Мидиана таблетки : инструкция по применению

Каждая таблетка содержит:

Действующие вещества: дроспиренон — 3 мг, этинилэстрадиол — 0,03 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, прежелатинизированный крахмал (кукурузный), повидон К-25, магния стеарат.

Пленочная оболочка (Опадрай II, белый): поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол 3350, тальк, лецитин (соевый).

Белая или почти белая, круглая, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, диаметр: около 6 мм. Гравировка на одной стороне: «G63», другая сторона — без гравировки.

Фармакотерапевтическая группа

Прогестагены и эстрогены (фиксированные комбинации).

Код АТХ: G03AA12

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Индекс Перля для неэффективности метода контрацепции: 0,09 (верхняя двусторонняя 95% граница доверительного интервала: 0,32).

Общий индекс Перля (неэффективность метода контрацепции + ошибки применения): 0,57 (верхняя двусторонняя 95% граница доверительного интервала: 0,90).

Данные о контрацептивной эффективности препарата Мидиана основаны на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменения эндометрия.

Препарат Мидиана — это комбинированный пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и прогестаген дроспиренон. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенной и слабой антиминералокортикоидной активностью. Он лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, очень близкий к профилю естественного гормона прогестерона.

В клинических исследованиях получены данные, указывающие на то, что слабые антиминералокортикоидные свойства приводят к достижению слабого антиминералокортикоидного эффекта.

Фармакокинетика

Дроспиренон

Всасывание

При пероральном приеме дроспиренон быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация действующего вещества в сыворотке, равная 37 нг/мл, достигается через 1-2 часа после однократного приема. Во время одного цикла лечения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке (примерно 60 нг/мл) достигается через 7-14 часов. Биодоступность составляет от 76% до 85%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После перорального приема наблюдается двухфазное снижение уровня дроспиренона в сыворотке крови, конечный период полувыведения составляет 1,6 ± 0,7 часа и 27,0 ± 7,5 часа соответственно. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ).

Только 3-5% от общей сывороточной концентрации действующего вещества приходится на гормон в свободной форме. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с белками сыворотки крови. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7 ± 1,2 л/кг.

Биотрансформация

После перорального приема дроспиренон подвергается интенсивному метаболизму. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона, полученными при раскрытии лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, которые образуются без вовлечения системы цитохрома Р450. Дроспиренон подвергается незначительному метаболизму с участием изофермента системы цитохрома Р450 3А4. В условиях in vitro была отмечена способность лекарственного средства подавлять активность данного изофермента, а также изоферментов системы цитохрома Р450 1А1, 2С9 и 2С19.

Выведение

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке крови составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выделяется только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с калом и мочой в соотношении приблизительно 1,2-1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и калом составляет примерно 40 часов.

Состояние динамического равновесия

Во время одного цикла лечения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови (примерно 70 нг/мл) достигается приблизительно через 8 дней применения. Концентрация дроспиренона в сыворотке крови увеличивается приблизительно в три раза вследствие существующего соотношения конечного периода полувыведения и используемого интервала дозирования.

Этинилэстрадиол

Всасывание

При пероральном приеме этинилэстрадиол быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови после однократного приема 30 мкг лекарственного средства достигается через 1-2 часа и составляет около 100 пг/мл. Этинилэстрадиол подвергается выраженному пресистемному метаболизму с большой индивидуальной вариабельностью. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45%.

Распределение

Кажущийся объем распределения этинилэстрадиола составляет около 5 л/кг, степень связывания с белками плазмы крови — около 98%. Этинилэстрадиол индуцирует синтез SHBG и CBG в печени. При ежедневном приеме 30 мкг этинилэстрадиола концентрация SHBG в плазме крови повышается с 70 до примерно 350 нмоль/л.

Этинилэстрадиол в небольших количествах проникает в грудное молоко (примерно 0,02% дозы).

Биотрансформация

Этинилэстрадиол полностью метаболизируется (скорость метаболического клиренса составляет 5 мл/мин/кг).

Выведение

Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет приблизительно одни сутки. Элиминационный период полувыведения составляет 20 часов.

Состояние динамического равновесия

Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла лечения, при этом концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается приблизительно в 1,4-2,1 раза.

Фармакокинетика у отдельных групп пациенток

Влияние на функцию почек

Равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови у женщин с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) = 50-80 мл/мин) была сопоставима с таковой у женщин с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/мин). Концентрация дроспиренона в сыворотке крови в среднем была на 37% выше у женщин с умеренно выраженным нарушением функции почек (КК = 30-50 мл/мин) по сравнению с таковой у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами как с легким, так и умеренно выраженным нарушением функции почек.

Лечение дроспиреноном не оказало клинически значимого влияния на содержание калия в сыворотке крови.

Влияние на функцию печени

У женщин с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) кривая зависимости средней концентрации лекарственного средства в плазме крови от времени соответствовала таковой у женщин с нормальной функцией печени. Значения Сmax, наблюдаемые в фазе абсорбции и распределения, были одинаковыми. Во время окончания фазы распределения снижение концентрации дроспиренона было примерно в 1,8 раза выше у добровольцев с умеренным нарушением функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

В исследовании однократного применения общий клиренс (CL/f) у добровольцев с умеренным нарушением функции печени был снижен примерно на 50% по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренным нарушением функции печени не приводит к каким-либо значимым различиям в отношении содержания калия в сыворотке крови.

Даже при сахарном диабете и сопутствующем применении спиронолактона (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациентки) не отмечалось увеличения содержания калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы.

Можно сделать вывод о том, что комбинация дроспиренон/этинилэстрадиол хорошо переносится пациентками с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью).

Этнические группы

Фармакокинетика дроспиренона и этинилэстрадиола при одно- и многократном применении была изучена у молодых здоровых женщин европейского и японского происхождения.

Клинически значимых различий зарегистрировано не было.

Пероральная контрацепция.

Решение о назначении препарата Мидиана следует принимать с учетом имеющихся факторов риска у каждой женщины, в особенности при наличии венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также оценки риска развития ВТЭ на фоне применения препарата Мидиана по сравнению с применением других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне применения КГК, препарат должен быть немедленно отменен.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии следующих состояний:

Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность

Препарат Мидиана не показан во время беременности.

Если беременность наступила на фоне применения препарата Мидиана, его необходимо немедленно отменить. В ходе проведения расширенных эпидемиологических исследований не было выявлено ни увеличения риска врожденных дефектов у детей, чьи матери принимали КГК до беременности, ни тератогенного эффекта при непреднамеренном применении КГК во время беременности. Таких исследований с использованием препарата Мидиана не проводилось.

В исследованиях на животных были выявлены побочные эффекты во время беременности и лактации. Основываясь на этих данных, нельзя исключить побочных эффектов, связанных с гормональным влиянием действующих соединений. Однако, исходя из совокупного опыта случайного применения КГК во время беременности, данных о реальном побочном действии у человека получено не было.

Доступные данные по применению препарата Мидиана во время беременности слишком ограничены, чтобы можно было сделать заключение об отсутствии негативных эффектов препарата на беременность, здоровье плода или новорожденного. К настоящему времени не получено значимых данных эпидемиологических исследований.

При повторном назначении препарата Мидиана следует учитывать высокий риск развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).

Грудное вскармливание

КГК могут влиять на лактацию, поскольку они могут уменьшать количество грудного молока и изменять его состав. Таким образом, использование КГК обычно не рекомендуется до тех пор, пока кормящая женщина полностью не отлучит ребенка от груди. Небольшие количества контрацептивных гормонов или их метаболитов могут выделяться с грудным молоком во время применения КГК. Эти количества могут оказывать влияние на ребенка.

Способ применения

Для приема внутрь.

Как следует принимать препарат Мидиана

Таблетки необходимо принимать каждый день примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в последовательности, указанной на блистерной упаковке. Необходимо принимать по одной таблетке в день в течение 21 дня подряд. Каждую последующую упаковку следует начинать после 7-дневного перерыва в приеме таблеток, в течение которого обычно наступает менструальноподобное кровотечение. Оно обычно начинается через 2-3 дня после приема последней таблетки и может не закончиться к моменту начала следующей упаковки.

Когда следует начинать прием препарата Мидиана

Если ранее гормональные контрацептивы не использовались (в последний месяц)

Прием препарата Мидиана начинается в первый день естественного менструального цикла женщины (то есть в первый день менструального кровотечения).

В случае замены другого комбинированного гормонального контрацептива (КГК) (комбинированного перорального контрацептива (КОК), вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Для женщины предпочтительно начать прием препарата Мидиана на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего КГК; в таких случаях прием препарата Мидиана не должен начинаться позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток или приема неактивных таблеток ее предыдущего КГК. При замене вагинального кольца или трансдермального пластыря прием препарата Мидиана желательно начинать в день удаления предыдущего средства; в таких случаях прием препарата Мидиана должен начаться не позднее дня намеченной процедуры замены.

В случае замены метода с применением только прогестинов (мини-пили, инъекционные формы, имплантаты) или внутриматочной системы (ВМС) с высвобождением прогестинов

Женщина может перейти с мини-пили, содержащих только прогестины, в любой день (с имплантата или ВМС [в день ее удаления], с инъекционной формы [со дня, когда должна была быть сделана следующая инъекция]). Однако во всех этих случаях желательно использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После прерывания беременности в первом триместре

Женщина может начать прием немедленно. При соблюдении этого условия нет необходимости в дополнительных мерах контрацепции.

После родов или прерывания беременности во втором триместре

Женщине следует рекомендовать прием препарата Мидиана на 21-28 день после родов или прерывания беременности во втором триместре. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. В случае наличия полового контакта до начала применения КГК должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Для получения информации о применении у женщин в период грудного вскармливания см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщине необходимо принять таблетку как можно скорее, следующие таблетки принимаются в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. Коррекция пропущенных таблеток должна руководствоваться следующими двумя простыми правилами:

Соответственно в ежедневной практике можно давать следующие советы:

Неделя 1

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презервативы) в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

Неделя 2

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Если женщина в течение предшествующих 7 дней принимала таблетки правильно, нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции. Однако если имеет место другая ситуация или она пропустила более одной таблетки, необходимо использовать дополнительные меры предосторожности в последующие 7 дней.

Неделя 3

Вероятность снижения контрацептивного эффекта значительна из-за предстоящего 7-дневного перерыва в приеме таблеток. Однако, корректируя расписание приема таблеток, можно предотвратить снижение контрацептивной защиты.

Если следовать любому из двух следующих советов, дополнительных способов контрацепции не понадобится, если в течение предшествующих 7 дней перед пропуском таблетки женщина принимала все таблетки правильно. Если это не так, она должна следовать первому из двух способов и также использовать дополнительные меры предосторожности в течение следующих 7 дней.

В случае пропуска в приеме таблеток и отсутствия в первый свободный от приема препарата интервал кровотечения «отмены» необходимо исключить беременность.

Рекомендации в случае возникновения нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае тяжелых реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (таких как рвота или диарея), всасывание может быть неполным, и необходимо применять дополнительные меры контрацепции.

В случае рвоты в пределах 3-4 часов после приема таблетки необходимо как можно скорее принять новую, заменяющую таблетку. Новую таблетку при возможности необходимо принять в течение 12 часов после обычного времени приема. Если пропущено больше 12 часов, по возможности необходимо соблюдать правила приема препарата, указанные в разделе «Способ применения и дозы», подразделе «Прием пропущенных таблеток». Если пациентка не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она должна принять дополнительную таблетку (или несколько таблеток) из другой упаковки.

Как отсрочить кровотечение «отмены»

Для отсрочки дня начала менструации необходимо продолжить прием таблеток из новой упаковки без перерыва в приеме. Отсрочка возможна до окончания таблеток во второй упаковке.

Во время удлинения цикла могут отмечаться маточные прорывные кровотечения или мажущие кровянистые выделения из влагалища. Возобновить прием препарата Мидиана из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для переноса дня начала менструации на другой день недели обычного расписания следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько это необходимо. Чем короче интервал, тем выше риск того, что кровотечения «отмены» не будет, а во время приема таблеток из следующей упаковки будут отмечаться прорывные кровотечения и мажущие кровянистые выделения (так же как и в случае отсрочки начала менструации).

Отдельные категории пациенток

Дети и подростки

Прием препарата Мидиана показан после первого менструального цикла. Данных о необходимости изменения дозы не получено.

Пожилые пациентки

Неприменимо. Препарат Мидиана не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с нарушениями функции печени

Препарат Мидиана противопоказан у женщин с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациентки с нарушением функции почек

Препарат Мидиана противопоказан у женщин с тяжелой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Побочное действие

Для ознакомления с информацией о серьезных побочных эффектах КГК см. раздел «Меры предосторожности».

Во время применения препарата Мидиана были зарегистрированы следующие побочные реакции:

В следующей таблице представлены нежелательные реакции с учетом класса систем органов (КСО по MedDRA). Характеристики частоты возникновения основаны на данных клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций

Высокий риск развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии, был отмечен у женщин, применяющих КГК. Более подробная информация представлена в разделе «Меры предосторожности».

Для описания данного побочного эффекта, его синонимов и связанных заболеваний был зарегистрирован наиболее подходящий термин из MedDRA.

Ниже, в разделе «Меры предосторожности», рассматривались следующие серьезные нежелательные явления, зарегистрированные у женщин, применявших КГК:

Частота диагностики рака молочной железы среди женщин, применяющих КГК, повышена незначительно. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, повышение является небольшим по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. Причинно-следственная связь с применением КГК неизвестна. Для получения дополнительной информации см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности».

До настоящего времени не получено данных о сочетанной передозировке дроспиреноном и этинилэстрадиолом. Исходя из накопленного опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов, ожидаемыми симптомами передозировки могут быть тошнота, рвота, а у молодых девушек — небольшие вагинальные кровотечения. Специфического антидота не существует, следует проводить симптоматическое лечение.

Влияние других лекарственных препаратов на действие препарата Мидиана Взаимодействие между пероральными контрацептивами и другими лекарственными препаратами может приводить к возникновению прорывного кровотечения и/или снижению контрацептивной защиты. В литературе описаны следующие виды взаимодействий.

Метаболизм в печени

Некоторые лекарственные средства вследствие индукции микросомальных ферментов способны увеличивать клиренс половых гормонов (фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин; к группе подозреваемых лекарственных средств также относятся оксикарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин и препараты на основе зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]).

Сообщалось о возможном влиянии на метаболизм в печени ингибиторов ВИЧ-протеаз (например, ритонавира) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, невирапина) и их комбинаций.

Кишечно-печеночная рециркуляция

Клинические наблюдения показывают, что одновременное назначение с некоторыми антибиотиками, такими как пенициллины и тетрациклины, снижает кишечно-печеночную рециркуляцию эстрогенов, что может приводить к снижению концентрации этинилэстрадиола.

Женщины, получающие любые лекарственные препараты из вышеупомянутых классов или отдельные действующие вещества, должны использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к применению препарата Мидиана или перейти на любой другой надежный метод контрацепции. Женщины, получающие постоянное лечение препаратами, содержащими действующие вещества, индуцирующие активность ферментов печени, в течение 28 дней после их отмены дополнительно должны использовать негормональный метод контрацепции. Женщины, принимающие антибиотики (кроме рифампицина или гризеофульвина), должны временно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к приему КГК, как во время приема препарата, так и в течение 7 дней после его отмены.

Если сопутствующее применение лекарственного препарата начато в конце приема таблеток из упаковки препарата Мидиана, прием таблеток из следующей упаковки должен быть начат без обычного перерыва в приеме.

Основные метаболиты дроспиренона в плазме человека образуются без вовлечения ферментов системы цитохрома Р450. Таким образом, ингибиторы этой ферментной системы не влияют на метаболизм дроспиренона.

Влияние препарата Мидиана на действие других лекарственных препаратов Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм определенных действующих веществ. Кроме того, могут изменяться их концентрации в плазме и тканях — как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

Основываясь на результатах исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве индикаторов-субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других действующих веществ маловероятно.

Другие взаимодействия

У пациенток без почечной недостаточности одновременное назначение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не оказывает существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение исследуемого препарата с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучалось. В этом случае необходимо проводить измерение содержания калия в сыворотке крови в течение первого цикла приема препарата. См. также раздел «Меры предосторожности».

Примечание: для выявления возможных лекарственных взаимодействий следует проводить анализ информации, представленной в инструкциях по медицинскому применению сопутствующих препаратов.

Лабораторные исследования

Прием КГК может влиять на результаты отдельных лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровни транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и липидно/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за пределы нормальных значений лабораторных показателей.

Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.

При наличии любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска с женщиной следует обсудить целесообразность применения препарата Мидиана.

В случае ухудшения состояния или при впервые выявленном эпизоде возникновения любого из этих состояний или факторов риска женщину следует уведомить о необходимости обращения к своему лечащему врачу для решения вопроса о дальнейшем применении препарата Мидиана.

Нарушения со стороны системы кровообращения

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

На фоне применения любого комбинированного гормонального контрацептива (КГК) увеличивается риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) по сравнению с отсутствием лечения. Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связано с наименьшим риском возникновения ВТЭ. Для других препаратов, например, Мидиана, данный риск может быть в два раза выше. Решение о применении препарата, не относящегося к группе препаратов с наименьшим риском развития ВТЭ, должно быть принято только после обсуждения с женщиной в доступной для нее форме риска возникновения ВТЭ на фоне применения препарата Мидиана, влияния имеющихся у нее факторов риска на уровень данного риска и уведомления о том, что риск возникновения ВТЭ является самым высоким в первый год применения препарата. Имеются данные, указывающие на то, что риск увеличивается при повторном применении КГК после перерыва продолжительностью от 4 недель и более.

Среди женщин, не применяющих КГК и не являющихся беременными, частота возникновения ВТЭ составляет приблизительно 2 случая на 10 000 женщин в год. Однако у любой отдельно взятой женщины уровень риска может быть значительно выше, в зависимости от имеющихся у нее основных факторов риска (см. ниже).

Согласно оценкам, частота развития ВТЭ среди женщин, применяющих КГК, содержащие дроспиренон, составляет 9-12 случаев на 10 000 женщин в год, что сопоставимо с 6 случаями у женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел.

В обоих случаях зарегистрированное количество случаев ВТЭ в год меньше ожидаемого количества случаев во время беременности или в послеродовом периоде.

В 1-2% случаев ВТЭ заканчивается летальным исходом.

Количество зарегистрированных явлений ВТЭ на 10 000 женщин в год

По вертикали — число зарегистрированных случаев ВТЭ на 10 000 женщин в год.

По горизонтали — женщины, не использующие КГК, использующие левоноргестрел-содержащие КГК, использующие дроспиренон-содержащие КГК.

Среди женщин, применявших КГК, были описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных или ретинальных вен и артерий.

Факторы риска развития ВТЭ

На фоне применения КГК риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно увеличиваться у женщин с дополнительными факторами риска, в особенности при наличии множественных факторов риска (см. таблицу).

Препарат Мидиана противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, на основании которых ее можно отнести в группу высокого риска развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). При наличии у женщины нескольких факторов риска возможно, что увеличение риска больше, чем сумма отдельных факторов, и в этом случае следует учитывать общий риск развития ВТЭ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как отрицательное (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица: Факторы риска развития ВТЭ

He достигнуто единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в возникновении или прогрессировании венозного тромбоза.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии при беременности и в особенности в первые 6 недель послеродового периода (для получения информации о применении во время беременности и в период грудного вскармливания см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

При возникновении соответствующих симптомов женщине необходимо в срочном порядке обратиться за медицинской помощью, при этом следует уведомить медицинского работника о том, что она применяет КГК.

Симптомами тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут быть:

Симптомами тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) могут быть:

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и по этой причине могут быть неверно интерпретированы как более распространенные или менее тяжелые явления (например, Инфекции дыхательных путей).

Другими признаками окклюзии сосудов могут быть: внезапная боль, отечность и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов сетчатки возникающие симптомы могут варьировать от нечеткости зрения без болевых ощущений до прогрессирующей потери зрения. Иногда может отмечаться резкая потеря зрения.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

В эпидемиологических исследованиях было установлено, что применение КГК связано с высоким риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярного заболевания (например, транзиторной ишемической атаки, инсульта). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к смертельному исходу.

Факторы риска развития АТЭ

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения на фоне применения КГК увеличивается при наличии факторов риска (см. таблицу). Препарат Мидиана противопоказан женщинам с наличием одного серьезного или множественных факторов риска развития АТЭ, на основании которых ее можно отнести в группу высокого риска развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). При наличии у женщины нескольких факторов риска возможно, что увеличение риска больше, чем сумма отдельных факторов, и в этом случае следует учитывать величину общего риска. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как отрицательное (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица: Факторы риска развития АТЭ

Симптомы АТЭ

При возникновении соответствующих симптомов женщине необходимо в срочном порядке обратиться за медицинской помощью, при этом следует уведомить медицинского работника о том, что она применяет КГК.

Симптомами острого нарушения мозгового кровообращения могут быть:

Проходящие симптомы указывают на то, что данное явление является транзиторной ишемической атакой (ТИА).

Симптомами ИМ могут быть:

Наличие одного из серьезных факторов риска или множественных факторов риска заболевания артерий или вен соответственно может также быть противопоказанием. Следует рассмотреть возможность проведения антикоагулянтной терапии. Женщины, применяющие КГК, должны немедленно обращаться к врачу при возникновении симптомов возможного тромбоза. В случаях подозрения на тромбоз или подтвержденного тромбоза применение КГК необходимо прекратить. Необходимо подобрать адекватный метод контрацепции вследствие тератогенности антикоагулянтной терапии (кумарины).

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде (для получения дополнительной информации см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Другие заболевания, которые связаны с тяжелой сосудистой патологией, включают сахарный диабет, системную красную волчанку, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или неспецифический язвенный колит) и серповидно-клеточную анемию.

Увеличение частоты или тяжести мигрени во время использования КГК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема КГК.

Опухоли

Самым значительным фактором риска развития рака шейки матки является наличие инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ). В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении КГК (более 5 лет), однако сохраняются противоречивые мнения относительно того, в какой степени эти находки относятся к сопутствующим факторам, например, исследованию на наличие рака шейки матки или использованию барьерных методов контрацепции.

Мета-анализ данных 54 эпидемиологических исследований продемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный риск (RR=1,24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования использовали КГК. Избыточный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения применения КГК. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, увеличение в последние годы количества случаев выявления рака молочной железы среди женщин, применявших ранее или применяющих в настоящее время КГК, является небольшим по отношению к общему риску развития рака молочной железы. Эти исследования не подтверждают наличия причинно-следственной связи между применением КГК и развитием рака молочной железы. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КГК, биологическим эффектом КГК или сочетанием обоих вариантов.

Среди женщин, когда-либо применявших КГК, была отмечена тенденция к меньшей выраженности клинических проявлений диагностированных случаев рака молочной железы, чем у женщин, никогда не использовавших КГК.

В редких случаях на фоне применения КГК наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени, а в еще более редких — злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли вызывали опасное для жизни внутрибрюшное кровотечение. При дифференциальной диагностике опухоль печени нужно учитывать при появлении у женщины, применяющей КГК, сильной боли в верхних отделах живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения.

Злокачественные опухоли могут быть опасными для жизни или приводить к смертельному исходу.

Другие состояния

Прогестероновый компонент препарата Мидиана является антагонистом альдостерона, обладающим калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев не отмечается увеличения содержания калия в сыворотке крови. Тем не менее в клиническом исследовании у некоторых пациенток с легкими или умеренно выраженными нарушениями функции почек и сопутствующим применением калийсберегающих лекарственных препаратов при приеме дроспиренона происходило небольшое увеличение содержания калия в сыворотке крови. Таким образом, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови в первом цикле приема препарата у пациенток с почечной недостаточностью и у пациенток со значениями содержания калия до лечения на уровне верхней границы нормы, а также в случаях одновременного назначения лекарственных препаратов, задерживающих калий в организме. Также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом данного нарушения нельзя исключить повышение риска развития панкреатита во время применения КГК.

Хотя небольшое повышение артериального давления было описано у многих женщин, применяющих КГК, клинически значимые повышения отмечались редко. Только в этих редких случаях оправдано немедленное прекращение применения КГК. Если во время применения КГК в случаях предшествующей артериальной гипертензии значения артериального давления постоянно повышены или значительно повышенное артериальное давление адекватно не отвечает на гипотензивную терапию, КГК следует отменить. При необходимости применение КГК может быть продолжено, если на фоне проведения гипотензивной терапии достигаются нормальные значения артериального давления.

Было отмечено, что следующие состояния развиваются или течение их усугубляется как во время беременности, так и на фоне применения КГК, однако их связь с применением КГК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; конкременты желчного пузыря; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения использования КГК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме.

Рецидивирующая холестатическая желтуха и/или вызванный холестазом зуд, которые развиваются впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требуют прекращения применения КГК.

Хотя КГК могут оказывать влияние на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у пациенток с сахарным диабетом, использующих низкодозированные КГК (содержащие < 0,05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться врачом, особенно в начале применения КГК.

Также сообщалось об усугублении течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и неспецифического язвенного колита при использовании КГК.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин, имевших хлоазму беременных в анамнезе. Женщины со склонностью к развитию хлоазмы во время применения КГК должны избегать длительного пребывания на солнце или воздействия ультрафиолетового излучения.

В одной таблетке препарата Мидиана содержится 48,17 мг лактозы моногидрата. Препарат не следует принимать пациенткам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

В одной таблетке этого лекарственного препарата содержится 0,070 мг соевого лецитина. Данный препарат не следует принимать пациенткам с гиперчувствительностью к арахису или сое.

Медицинское обследование/консулътация

До начала применения или повторного назначения препарата Мидиана следует провести тщательный сбор анамнеза (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Следует измерить артериальное давление, провести объективное обследование, руководствуясь информацией о противопоказаниях (см. раздел «Противопоказания») и особых указаниях и мерах предосторожности (см. раздел «Меры предосторожности»). Важно обратить внимание женщин на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск применения препарата Мидиана по сравнению с другими КГК, на симптомы ВТЭ и АТЭ, а также на установленные факторы риска и предпринимаемые действия в случае подозрения на развитие тромбоза.

Необходимо, чтобы женщина внимательно прочла Инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и следовала представленным в ней рекомендациям. Частота и вид осмотров должны основываться на разработанных практических рекомендациях с их адаптацией для каждой конкретной женщины.

Следует предупредить женщину, что пероральные контрацептивы не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КГК может снижаться в случае пропуска таблеток, расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта или при сопутствующем применении других лекарственных препаратов.

Контроль уменьшенного цикла

На фоне приема КГК могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев использования. По этой причине оценка любых нерегулярных кровотечений является значимой только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует исключить негормональные причины с проведением соответствующих диагностических мероприятий для исключения злокачественных новообразований или беременности. Они могут включать диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин кровотечение «отмены» может не развиваться во время перерыва в приеме пероральных контрацептивов. Если КГК принимались согласно указаниям, описанным в разделе «Способ применения и дозы», то маловероятно, что у женщины наступит беременность. Тем не менее если до первого отсутствия кровотечения «отмены» КГК принимались не в соответствии с инструкцией или отсутствуют подряд два кровотечения «отмены», то до продолжения приема КГК должна быть исключена беременность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и на работу с механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.

21 таблетка в блистере (ПВХ/ПВДХ — алюминиевая фольга).

1 или 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке. В картонную коробку вложен картонный плоский футляр для хранения блистера.

Хранить при температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Информация о производителе

ОАО «Гедеон Рихтер»

1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия

Компания, представляющая интересы производителя и заявителя:

ОАО «Гедеон Рихтер»

1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия

Телефон горячей линии (звонок бесплатный): 7-800-555-00777

Электронный адрес: