Лопирел: инструкция по применению

Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит активное вещество – клопидогрел 75мг в виде клопидогрела бисульфата 97,87мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон (тип А), глицерола дибегенат, тальк и оболочка Опадрай II Розовый состава: поливиниловый спирт, тальк, титана оксид (Е171), макрогол 3350, лецитин (Е322), оксид железа красный (Е172).

Круглая двояковыпуклая таблетка, покрытая оболочкой розового цвета, с символом I с одной стороны.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Код АТХ: В01АС04.

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного и повторного перорального приема доз по 75 мг в день клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные плазменные концентрации неметаболизированного клопидогрела (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после одной 75 мг пероральной дозы) отмечались, примерно, через 45 минут после дозирования. На основании выделяемых с мочой метаболитов клопидогрела, абсорбция составляет, не менее 50 %.

Распределение

Клопидогрел и его основной (неактивный) циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками человеческой плазмы in vitro (98 и 94 %, соответственно). Данная связь остается ненасыщаемой in vitro в широких пределах концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу до неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой (15% метаболитов) опосредован многочисленными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма опосредован CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который был изолирован in vitro, быстро и необратимо вступает в связь с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

Элиминация

После приема пероральной дозы радиоактивного препарата (¹⁴С-меченого клопидогрела), около 50% препарата выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 часов после введения. После одной 75 мг пероральной дозы период полувыведения клопидогрела составляет 6 часов. Время полувыведения главного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 часов после разового и повторного приемов.

Фармакогенетика

CYP2C19 участвует в образовании активного метаболита и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как было измерено в тесте агрегации тромбоцитов ex vivo, изменяются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют сниженному метаболизму. На аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 приходится большинство аллелей со сниженной функцией у белокожих (85%) и азиатов (99%) с недостаточным метаболизмом. К другим аллелям со сниженной функцией относятся в числе прочих CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты со сниженной функцией метаболизма являются носителями двух нефункциональных аллелей. Согласно опубликованным данным, частота встречаемости генотипа с низкой метаболической активностью цитохрома CYP2C19 составляет примерно 2% у представителей европеоидной расы, 4 % – у представителей негроидной расы и 14% у представителей манголоидной расы.

Особые популяции

Фармакокинетика активного метаболита в ниже перечисленных особых популяциях не известна.

Нарушение функции почек

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день у субъектов с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, провоцируемой АДФ, было слабее (25%), чем наблюдавшееся у здоровых субъектов, однако, удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, которые наблюдалось у здоровых субъектов, получавших 75 мг клопидогрела в день. К тому же, клиническая переносимость была хорошей у всех больных. Нарушение функции печени

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день в течение 10 дней у больных с тяжёлым нарушением функции печени подавление агрегации тромбоцитов, спровоцированной АДФ, было аналогичным подавлению, наблюдавшемуся у здоровых субъектов. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах было аналогичным.

Раса

Преобладание аллелей CYP2C19, результатом которых является промежуточный и плохой метаболизм с участием CYP2C19 различается в зависимости от расы или этнической принадлежности (см. раздел Фармакогенетика). В литературе имеются ограниченные данные об азиатских популяциях, чтобы оценить клиническое влияние генотипа этой CYP на клинические исходы нежелательных реакций.

Фармакодинамика

Клопидогрел является пролекарством и должен подвергнуться метаболизму с помощью энзимов CYP450, чтобы образовался активный метаболит. Активный метаболит клопидогрела селективно блокирует P2Y12 рецепторы тромбоцитов, подавляя связывание аденозиндифосфата (АДФ) с этими рецепторами и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Необратимость блокады P2Y12- рецепторов, сохраняется на весь оставшийся срок жизни тромбоцитов (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, тоже подавляется вследствие блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подвергаются подавлению со стороны других лекарственных соединений, не у всех больных подавление тромбоцитов бывает достаточным.

Регулярный последующий прием препарата в суточной дозе 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно и равновесное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения под действием дневной дозы в 75 мг был от 40 до 60%.

Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клопидогрел показан для профилактики атеротромботических нарушений у:

- Взрослых пациентов, перенесших инфаркт миокарда (от нескольких дней до менее, чем 35 дней), ишемический инсульт (от 7 дней до менее, чем 6 месяцев) или с диагностированным заболеванием периферических артерий.

- Взрослых пациентов, страдающих острым коронарным синдромом:

• острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе больные, подлежащие чрезкожному коронарному вмешательству, в комбинации ацетилсалициловой кислотой (АСК).

• острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у больных, получающих медикаментозное лечение, у которых может идти речь о применении тромболитической терапии.

Клопидогрел показан к применению взрослым пациентам для предупреждения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии.

У пациентов с мерцательной аритмией (МА) с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых невозможно применение терапии антагонистами витамина К (АВК), и имеющих низкий риск возникновения кровотечений, клопидогрел показан к применению в сочетании с АСК для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт.

Взрослые и пожилые пациенты:

Обычная суточная доза клопидогрела – 75 мг один раз в сутки вне зависимости от приема пищи.

У пациентов, страдающих острым коронарным синдромом:

— Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелем должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75- 325 мг в сутки). Так как более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты сопряжены с повышенным риском кровотечения, не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинических исследований подтверждают применение схемы в течение до 12 месяцев, а максимальная польза наблюдается после 3 месяцев.

— Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел может применяться в форме однократной суточной дозы 75 мг, с началом лечения нагрузочной дозой 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой с другими тромболитиками или без них. У больных старше 75 лет лечение клопидогрелем следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно скорее после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. Польза от комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой по истечении четырех недель в данном контексте не изучалась.

Мерцательная аритмия:

Следует назначить клопидогрел в виде однократной суточной дозы 75 мг. Назначить АСК (75-100 мг/сут) и продолжить прием в сочетании с клопидогрелем.

В случае если пропущен прием дозы:

Менее чем 12 часов после обычного времени приема: пациенты должны принять дозу незамедлительно, следующую дозу следует принять в запланированное время.

Более 12 часов после обычного времени приема: пациенту следует принять следующую дозу в запланированное время, не удваивая ее.

Дети и подростки: Препарат не применяется у данной группы пациентов (см. Противопоказания), т. к. эффективность и безопасность применения клопидогрела у детей и подростков не изучалась. 

Нарушения функции почек: Ограничен терапевтический опыт по применению клопидогреля у больных с нарушенной функцией почек. Поэтому таким больным препарат следует назначать с осторожностью.

Нарушения функции печени: Клопидогрел следует назначать с осторожностью больным с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.