Джес: инструкция по применению

Каждая активная таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:
Ядро таблетки:
Активные вещества:
Этинилэстрадиол (в виде бетадекс клатрата) 0,02 мг
Дроспиренон 3,00 мг
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния стеарат
Оболочка таблетки:
Гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), краситель железа оксид красный (Е 172).
Каждая таблетка плацебо покрытая пленочной оболочкой содержит:
Ядро таблетки:
Активные вещества: отсутствие
Вспомогательные вещества:
Целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат
Оболочка таблетки:
Гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171) .

Активные таблетки покрытые пленочной оболочкой: круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета. На одной стороне таблетки в правильном шестиграннике выгравировано «DS». Вид на изломе: ядро от белого до почти белого цвета, оболочка – светло-розовая.
Таблетки плацебо покрытые пленочной оболочкой: круглые двояковыпуклые таблетки покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На одной стороне таблетки в правильном шестиграннике выгравировано «DP». Вид на изломе: ядро от белого до почти белого цвета, оболочка – белая.

Контрацептивное средство комбинированное (эстроген + гестаген)
Код ATX: G03AA12

Фармакодинамика
Контрацептивный эффект Джес основан на взаимодействии различных факторов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и изменение свойств цервикального секрета, в результате чего он становится малопроницаемым для сперматозоидов.
Индекс Перля для оценки эффективности метода составляет 0,41 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал: 0,85).
Общий индекс Перля (эффективность метода + правильность использования метода): 0,80 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал: 1,30).
Контрацептивный эффект препарата Джес основан на взаимодействии разных факторов, наиболее важными из которых считаются подавление овуляции и изменения свойств эндометрия.
В исследовании подавления 3 циклов овуляции, в котором сравнивали дроспиренон 3 мг / этинилэстрадиол 0,020 мг в 24-дневном режиме и 21-дневном режиме, 24-дневный режим ассоциировался с большим подавлением развития фолликулов. После намеренно допущенных ошибок в дозировании во время третьего цикла лечения у большей части женщин с 21-дневным режимом наблюдалась активность яичников, включая прорывные овуляции, по сравнению с женщинами с 24-дневным режимом. Активность яичников возвращалась к уровням до лечения в течение цикла после лечения у 91,8 % женщин с 24-дневным режимом.
Джес является комбинированным оральным контрацептивом, содержащим этинилэстрадиол и прогестоген дроспиренон. В терапевтических дозах дроспиренон обладает антиандрогенными и слабыми антиминералкортикоидными свойствами. Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью.
Указанные свойства обеспечивают дроспиренону фармакологический профиль схожий с естественным прогестероном.
На основании данных клинических исследований имеются доказательства, что слабые антиминералкортикоидные свойства препарата Джес приводят к слабому антиминералкортикоидному воздействию.
Проведены два многоцентровых, двойных слепых, рандомизированых, плацебо-контролируемых исследования для оценки эффективности и безопасности Джес у женщин с умеренным акне.
Для оценки эффективности и безопасности препарата Джес у женщин с умеренными обыкновенными угрями (acne vulgaris) провели два многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследования. Через 6 месяцев лечения препарат Джес, по сравнению с плацебо, продемонстрировал статистически значимый эффект снижения на 15,6 % (49,3 % против 33,7 %) количества воспалительных поражений, 18,5 % (40,6 % против 22,1 %) количества невоспалительных поражений и 16,5 % (44,6 % против 28,1 %) общего количества поражений. Помимо этого, больший процент испытуемых, 11,8 % (18,6 % против 6,8 %), был с «чистой» или «почти чистой» кожей по шкале ISGA (Investigator's Stated Global Assessment).
Фармакокинетика
• Дроспиренон
Абсорбция
При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приёма внутрь максимальная концентрация дроспиренона в сыворотке, равная около 35 нг/мл, достигается примерно через 1-2 часа. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. По сравнению с приемом вещества на пустой желудок, прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.
Распределение
После перорального приема наблюдается двухфазное снижение уровня препарата в сыворотке, с периодами полувыведения, соответственно, 1,6±0,7 часа и 27,0±7,5 часа. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Только 3-5% от общей концентрации вещества в сыворотке присутствует в качестве свободного стероида. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПС не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7±1,2 л/кг.
Метаболизм
После перорального приема дроспиренон экстенсивно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона, образованными посредством открытия лактонового кольца 4,5-дигидро-дроспиренона-3-сульфата, образовавшегося путем восстановления и последующего сульфатирования.
Исследования in vitro демонстрируют способность дроспиренона ингибировать в слабой или умеренной степени ферменты цитохрома Р450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
Выведение из организма
Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона экскретируются с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4. Период полувыведения при экскреции метаболитов с мочой и фекалиями составляет примерно 40 часов.
Равновесная концентрация
Во время циклового лечения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке достигается между 7 и 14 днем лечения и составляет приблизительно 60 нг/мл. Отмечалось повышение концентрации дроспиренона в сыворотке примерно в 2-3 раза (за счет кумуляции), что обуславливалось соотношением периода полувыведения в терминальной фазе и интервала дозирования. Дальнейшее увеличение сывороточной концентрации дроспиренона отмечается между 1 и 6 циклами приёма, после чего увеличения концентрации не наблюдается.
Особые популяции пациенток
Влияние почечной недостаточности
Равновесные концентрации дроспиренона в сыворотке у женщин с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (Кл. кр.) = 50-80 мл/мин) были сравнимы с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек (Кл. кр. > 80 мл/мин). У женщин с умеренной почечной недостаточностью (Кл. кр. = 30-50 мл/мин) сывороточный уровень дроспиренона был в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось во всех группах. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке. Фармакокинетика при тяжелой почечной недостаточности не изучалась.
Влияние печеночной недостаточности
У женщин с умеренными нарушениями функции печени (Чайлд-Пью В) средние профили концентрации дроспиренона в сыворотке относительно времени были сравнимы с профилями у женщин с нормальной функцией печени на фазах всасывания/распределения, с похожими значениями С_max. Средний терминальный период полувыведения дроспиренона для добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью был в 1,8 раза выше, чем у добровольцев с нормальной функцией печени.
В исследовании разовой дозы пероральный клиренс (CL/f) снижался приблизительно на 50% у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Наблюдаемое снижение дроспиренона у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью не приводило к доступным для распознавания изменениям сывороточной концентрации калия. Даже в случаях диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном (два предрасполагающих фактора для гиперкалиемии) не наблюдалось увеличения сывороточной концентрации калия выше верхнего предела нормы. Соответственно, можно вывести заключение, что дроспиренон хорошо переносится пациентами с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной (Чайлд-Пью В).
Этническая принадлежность
Влияние этнических факторов на фармакокинетику дроспиренона и этинилэстрадиола изучалось после разового и многократного перорального приема молодыми, здоровыми женщинами из Японии и женщинами европеоидной расы. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике дроспиренона и этинилэстрадиола у женщин из Японии и женщин европеоидной расы.
• Этинилэстрадиол
Абсорбция
После перорального приема этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Пик сывороточной концентрации после однократного приема внутрь достигается через 1-2 часа и составляет около 88-100 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемного конъюгирования и метаболизма первого пассажа составляет приблизительно 60%. Сопутствующий прием пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных, тогда как у других субъектов подобных изменений не отмечалось.
Распределение
Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке снижается двухфазно, терминальная фаза характеризуется периодом полувыведения, составляющим приблизительно 24 часа. Этинилэстрадиол весьма в значительной степени, но не специфически, связан с сывороточным альбумином (примерно 98,5%) и вызывает возрастание концентраций ГСПС в сыворотке. Кажущийся объем распределения составляет около 5 л/кг.
Метаболизм
Этинилэстрадиол подвергается значительному пресистемному метаболизму в кишечнике и в печени. Этинилэстрадиол первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, при этом образуются разнообразные гидроксилированные и метилированные метаболиты, представленные как в виде свободных метаболитов, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. Этинилэстрадиол полностью метаболизируется. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.
Исследования in vitro демонстрируют, что этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором, CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.
Выведение из организма
Этинилэстрадиол практически не экскретируется в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола экскретируются с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения для экскреции метаболитов составляет примерно 1 сутки.
Равновесная концентрация
Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла лечения, причем сывороточный уровень этинилэстрадиола увеличивается примерно в 1,4-2,1 раза.
Доклинические данные по безопасности
Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее, следует помнить, что половые стероиды могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

• Контрацепция
• Лечение умеренной формы акне у женщин в возрасте не моложе 14 лет, если пациентка намерена применять оральные контрацептивы для предупреждения беременности
• Лечение симптомов предменструального дисфорического расстройства (ПМДР), если пациентка намерена применять оральные контрацептивы для предупреждения беременности
Решение о назначении препарата Джес должно приниматься с учетом текущих индивидуальных факторов риска женщины, в том числе тех, которые связаны с риском развития ВТЭ. Также следует учитывать, насколько риск развития ВТЭ при приеме Джес сопоставим с риском развития ВТЭ при приеме других КОК.