Розувастатин АмантисМед: инструкция по применению

- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов лекарственного средства;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. лекарственное средство содержит лактозу);
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточ­ной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сы­воротке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
- миопатия;
- одновременный прием циклоспорина;
- детский возраст до 6 лет;
- беременность, период лактации, а также женщины репродуктивного возраста, не использующие надежные средства контрацепции.
Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасполагающими факторами к раз­витию миопатии/рабдомиолиза. Такими факторами являются:
- умеренная степень почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);
- гипотиреоз;
- наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
- миотоксичность при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата в анамнезе;
- злоупотребление алкоголем;
- состояния, которые могут привести к увеличению плазменных концентраций розувастатина;
- принадлежность к монголоидной расе;
- одновременный прием фибратов.

В случае передозировки специфического лечения не существует. При передози­ровке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Следует контролировать функцию печени и уровень КФК. Гемодиализ малоэф­фективен.

Влияние на почки
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась протеинурия (в основном канальцевая), которая в большинстве слу­чаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свиде­тельствовала об остром заболевании почек или прогрессирующей почечной недо­статочности. Частота серьезных нарушений функции почек повышается при при­еме 40 мг розувастатина. Рекомендуется контролировать показатели функции по­чек во время лечения розувастатином.
Влияние на скелетную мускулатуру
При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности при приеме доз розувастатина, превышающих 20 мг, выявлялись: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Редкие случаи рабдомиолиза наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие этих лекар­ственных средств и следует с осторожностью относиться к их совместному при­менению. Частота случаев рабдомиолиза при приеме 40 мг розувастатина увели­чивается.
Определение активности креатинфосфокиназы
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физиче­ских нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результа­тов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает ис­ходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней грани­цей нормы).
До начала терапии
При назначении розувастатина также, как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. Такими факторами являются:
- почечная недостаточность;
- гипотиреоз;
- собственный или семейный анамнез мышечных расстройств;
- наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы или фибратов;
- злоупотребление алкоголем;
- возраст старше 70 лет;
- ситуации, при которых возможно увеличение плазменных концентраций розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»);
- одновременный прием с фибратами.
У таких пациентов следует оценить соотношение риска и возможной пользы те­рапии и проводить клиническое наблюдение на протяжении всего курса терапии. Если исходный уровень КФК превышает 5-кратный нормальный уровень КФК от верхней границы нормы не следует начинать лечение.
Во время терапии
Следует немедленно сообщать лечащему врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует осуществ­лять контроль активности КФК. Лечение следует прекратить, если активность КФК более чем в 5 раз превысила верхнюю границу или мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт в течение всего дня (даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).
Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рас­смотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациен­том. Регулярный контроль активности КФК у пациентов при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей мио­патии, клинически проявляющейся стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением активности КФК в сыворотке крови, во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серо­логических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.
В клинических исследованиях не было отмечено признаков увеличения воздей­ствия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей те­рапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, нико­тиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникнове­ния миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ- КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение лекарственного средства розувастатин и гемфиброзила.
Должно быть тщательно оценено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина и фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Противопоказан прием лекарственного средства розувастатин в дозе 40 мг совместно с фибратами.
Фузидиевая кислота
Таблетки розувастатина нельзя применять совместно с фузидиевой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидиевой кислотой, сле­дует отменить прием розувастатина на всем протяжении периода лечения. У па­циентов, совместно получающих розувастатин и фузидиевую кислоту, сообща­лось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обра­титься к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах. Через 7 дней после введения последней дозы фузидиевой кислоты мож­но вновь начать лечение розувастатином. В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидиевой кислотой, например при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидиевой кис­лоты и розувастатина должно приниматься индивидуально после тщательной оценки соотношения риска и возможной пользы, при тщательном контроле со­стояния пациента.
Розувастатин не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми заболевани­ями, позволяющими предположить миопатию, или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например сепсис, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, тяжелый метабо­лический синдром, неконтролируемые судороги, эндокринные нарушения, элек­тролитные нарушения).
Печень
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин с осторожностью назначается пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим в анамнезе заболевание печени.
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до и через 3 месяца после начала лечения. Следует прекратить прием или уменьшить прини­маемую дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Частота выраженных нару­шений функции печени (связанных, в основном, с повышением активности «пе­ченочных» трансаминаз) повышается при приеме 40 мг препарата.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.
Особые популяции
Этнические группы
В ходе фармакокинетических исследований среди пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с представителями европеоидной расы.
Ингибиторы протеазы
При одновременном приеме розувастатина и ингибиторов протеаз с ритонавиром наблюдается увеличение системной экспозиции розувастатина. Следует тщатель­но оценивать, как пользу от снижения концентрации липидов крови на фоне при­ема розувастатина, так и учитывать возможное повышение концентрации розува­статина в плазме крови в начале лечения и в период повышения дозы препарата у пациентов с ВИЧ, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ. Не рекомендуется одновременный прием с ингибиторами протеаз без коррекции дозы розувастати­на.
Лактоза
Лекарственное средство не следует применять у пациентов с лактазной недоста­точностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбци­ей.
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Прояв­лениями заболевания могут являться затруднение дыхания, непродуктивный ка­шель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекра­тить терапию статинами.
Сахарный диабет 2-го типа
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины способны повышать уро­вень глюкозы в крови, и в случае пациентов с предрасположенностью к сахарно­му диабету, могут приводить к уровню гипергликемии, при котором целесооб­разно назначать лечение сахарного диабета. Однако, польза лечения статинами превышает данный риск, и, следовательно, прекращение терапии статинами не требуется.
Пациенты с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м² , по­вышенным уровнем триглицеридов, гипертонией должны находиться под тща­тельным клиническим наблюдением и контролировать биохимические показате­ли в соответствии с национальными рекомендациями.
Применение в педиатрии
Оценка роста, веса, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик поло­вого созревания по шкале Таннера у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимаю­щих розувастатин, ограничивается периодом в 2 года. После лечения в течение 2 лет не наблюдали влияния на рост, вес, ИМТ и половое созревание.

Беременность
Применение розувастатина противопоказано при беременности. Женщины ре­продуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции во время приема лекарственного средства. В случае возникновения беременности в процессе терапии, прием розувастатина должен быть прекращен немедленно.
Период кормления грудью
В период грудного вскармливания прием лекарственного средства необходимо прекратить.

Не проводилось исследований по изучению влияния розувастатина на способ­ность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, требую­щей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение).

Влияние применения других лекарственных средств на розувастатин Ингибиторы транспортных белков: розувастатин является субстратом для неко­торых транспортных белков, включая транспортер печеночного захвата ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может со­провождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 1).
Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина увеличивается в 7 раз в сравнении со значениями, получен­ными у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин. Одновременный прием препаратов не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному повышению экспозиции розувастатина (см. таблицу 1). В фармакокинетическом исследовании при одновременном приеме 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) здоровыми добровольцами выявлено повышение в 3 раза AUC в равновесном состоянии и в 7 раз С_mах розувастатина соответствен­но. Сопутствующее применение розувастатина и некоторых комбинаций ингиби­торов протеаз возможно после тщательного подбора дозы розувастатина, осно­ванного на ожидаемом увеличении его экспозиции (см. раздел «Меры предосто­рожности» и таблицу 1).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: одновременный прием розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза С_mах и AUC розувастатина (см. раздел «Меры предосторожности»). Основываясь на данных по спе­цифическому взаимодействию, не ожидается значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты в липидснижающих дозах (1 г и бо­лее в сутки) и никотиновая кислота при одновременном применении с ингибито­рами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при монотерапии. Одновремен­ный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказан. Начальная до­за розувастатина у пациентов данной группы не должна превышать 5 мг.
Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина в 1,2 раза у пациен­тов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 1). Нельзя исключить увеличение риска возникновения нежелательных эффектов из-за фармакодинамического взаимо­действия между розувастатином и эзетимибом.
Антациды: одновременный прием розувастатина и антацидов в виде суспензии, содержащей алюминия или магния гидроксид, может привести к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50 %. Это действие выражено слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена.
Эритромицин: одновременный прием розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC_(0-t) розувастатина на 20 % и С_mах розувастатина на 30 %. По­добное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишеч­ника, обусловленной приемом эритромицина.
Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro пока­зали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому какого-либо взаимодействия лекарственных средств, свя­занных с метаболизмом цитохрома Р450 не ожидается. Не было выявлено клини­чески значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см, таблицу 1)
Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розува­статина. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) в 2 раза и более, началь­ная доза розувастатина должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу лекарственного средства розува­статин так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточ­ная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом состав­ляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с атазанавиром/ритонавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Таблица 1. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC, данные при­ведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований

Режим сопутствующей терапии	Режим приема розувастатина	Изменение AUC розувастатина*
Циклоспорин 75-200 мг 2 раза в сут., 6 мес.	10 мг 1 раз в сут., 10 дней	Увеличение в 7,1 раза
Регорафениб 160 мг 1 раз в сут., 14 дней	5 мг однократно	Увеличение в 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сут., 8 дней	10 мг однократно	Увеличение в 3,1 раза
Велпатасвир 100 мг 1 раз в сут.	10 мг однократно	Увеличение в 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сут./дасабувир 400 мг 2 раза в сут., 14 дней	5 мг однократно	Увеличение в 2,6 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг 1 раз в сут., 11 дней	10 мг однократно	Увеличение в 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/ пибрентасвир 120 мг, 1 раз в сут., 7 дней	5 мг однократно 7 дней	Увеличение в 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 17 дней	20 мг 1 раз в сут., 7 дней	Увеличение в 2,1 раза
Клопидогрел 300 мг (нагрузоч­ная доза), затем 75 мг через 24 ч	20 мг однократно	Увеличение в 2 раза
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сут., 7 дней	80 мг однократно	Увеличение в 1,9 раза
Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сут., 5 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 7 дней	10 мг 1 раз в сут., 7 дней	Увеличение в 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сут., 11 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,4 раза
Дронедарон 400 мг 2 раза в сут.	Нет данных	Увеличение в 1,4 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сут., 5 дней	10 мг однократно	Увеличение в 1,4 раза* [*]
Эзетимиб 10 мг 1 раз в сут., 14 дней	10 мг 1 раз в сут., 14 дней	Увеличение в 1,2 раза**
Фосампренавир 700 мг/ ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 8 дней	10 мг однократно	Без изменений
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней	40 мг, 7 дней	Без изменений
Силимарин 140 мг 3 раза в сут., 5 дней	10 мг однократно	Без изменений
Фенофибрат 67 мг 3 раза в сут., 7 дней	10 мг, 7 дней	Без изменений
Рифампин 450 мг 1 раз в сут., 7 дней	20 мг однократно	Без изменений
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сут., 7 дней	80 мг однократно	Без изменений
Флуконазол 200 мг 1 раз в сут., 11 дней	80 мг однократно	Без изменений
Эритромицин 500 мг 4 раза в сут., 7 дней	80 мг однократно	Снижение на 20 %
Байкалин 50 мг 3 раза в сут., 14 дней	20 мг однократно	Снижение на 47 %

[*] Данные представлены как кратное изменение, показывают соотношение показателя AUC при совместном приеме к таковому при монотерапии розувастатином. Данные, представленные как % изменения, отражают разницу в % по отношению к монотерапии розувастатином.
[*]* Было выполнено несколько исследований лекарственных взаимодействий с различными до­зами розувастатина; в таблице представлены самые значимые отклонения.
Влияние применения розувастатина на другие лекарственные средства
Антагонисты витамина К: как и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы лекарственного средства у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, вар- фарин или другие кумариновые антикоагулянты), может приводить к увеличению МНО (международного нормализованного отношения). Отмена или снижение до­зы розувастатина может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях следует проводить мониторинг МНО.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместителъная терапия: одновременный прием розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинил- эстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое увеличение плаз­менной концентрации следует учитывать при подборе дозы пероральных контра­цептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розува­статина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, поэтому нельзя исклю­чить аналогичного действия при использовании данного сочетания. Однако по­добная комбинация препаратов достаточно широко применялась женщинами в ходе проведения клинических исследований и хорошо переносилась.
Другие лекарственные средства
Дигоксин: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.
Фузидиевая кислота: при системном применении фузидиевой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакоки­нетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидиевой кислотой необходимо, то во время лечения фузидиевой кис­лотой следует отменить статины.
Дети
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только на взрослых пациентах. Степень взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами при применении у детей неизвестна.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из двухслойной непрозрачной плен­ки (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. По три контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

По рецепту.

Производитель:
ООО «АмантисМед»
Республика Беларусь, 223141 г. Логойск, ул. Минская 2и, тел/факс: (+375 1774) 25 286 e-mail: office@amantismed.by