Фосфомицин-ТФ: инструкция по применению

Белый или почти белый очень гигроскопичный порошок.

Восстановленный раствор: прозрачный бесцветный или светло-желтого цвета раствор.

Разведенный раствор: прозрачный бесцветный или светло-желтого цвета раствор.

на 1 флакон

Активное вещество:

Фосфомицин (в виде фосфомицина натрия) - 2,0 г.

Вспомогательное вещество: янтарная кислота - для доведения pH до 7,4 - 7,8.

Антибактериальные средства для системного приме­нения. Прочие антибактериальные средства.

Код ATX J01XX01.

Фармакодинамика

Механизм действия

Фосфомицин оказывает бактерицидное действие на пролиферирующие патогенные мик­роорганизмы, предотвращая ферментативный синтез клеточной стенки бактерий. Фосфо­мицин ингибирует первую стадию синтеза клеточной стенки бактерии, блокируя синтез пептидогликана.

Фосфомицин активно транспортируется в бактериальную клетку через две различные транспортные системы: sn-глицерол-З-фосфат и гексоза-6.

Взаимосвязь фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) параметров

Ограниченные данные указывают на вероятную зависимость воздействия фосфомицина от времени.

Механизм резистентности

Основным механизмом резистентности является хромосомная мутация, вызывающая из­менение бактериальных систем транспорта фосфомицина. Другие механизмы резистент­ности, передающиеся посредством плазмид или транспозонов, вызывают ферментативную инактивацию фосфомицина путем связывания его молекулы с глутатионом или путем расщепления углерод-фосфорной связи в молекуле фосфомицина соответственно.

Перекрестная резистентность

Перекрестная резистентность между фосфомицином и антибиотиками других классов не установлена.

Антимикробный спектр фосфомицина (in vitro)

Данные исследований in vitro позволяют спрогнозировать только вероятную чувствитель­ность микроорганизмов к фосфомицину.

Пограничные значения минимальных ингибирующих концентраций (МИК)

Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST, версия 10 от 01.01.2020 г.) для определения чувствительных и резистентных патогенов установлены следующие пограничные МИК фосфомицина (для внутривенного введения):

Микроорганизмы	Чувствительность, мг/л	Резистентность, мг/л
Enterobacteriaceae	≤32	> 32
Staphylococcus spp.	≤32	> 32

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьироваться в разных географических регионах и с течением времени, поэтому рекомендуется иметь ло­кальную информацию по резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Приведенная ниже информация дает лишь приблизительные указания относительно вос­приимчивости микроорганизмов к фосфомицину.

Фосфомицин активен в отношении следующих микроорганизмов:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Salmonella enterica.

Анаэробные микроорганизмы: Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Микроорганизмы, которые могут приобретать резистентность:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter cloacae, Klebsiella aero genes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium spp.

Виды с природной резистентностью:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Legionella pneumophila, Morganella morganii, Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides spp.

Другие микроорганизмы: Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного внутривенного введения 4 г и 8 г фосфомицина молодым здоровым мужчинам максимальные концентрации в сыворотке (С_max) составили около 200 и 400 мкг/мл соответственно. Период полувыведения из сыворотки составил около 2 часов. У пожилых и/или тяжелобольных мужчин и женщин индивидуальные внутривенные дозы 8 г фосфомицина приводили к среднему значению Стах и периода полувыведения из плаз­мы около 350-380 мкг/мл и 3,6-3,8 часа соответственно.

Распределение

Кажущийся объем распределения фосфомицина составляет около 0,30 л/кг массы тела. Фосфомицин хорошо проникает в ткани организма. Высокие концентрации фосфомицина достигаются в тканях глаза, костях, раневом секрете, мускулатуре, коже, подкожной клет­чатке, тканях легких и желчи. У пациентов с воспалением мозговых оболочек концентра­ция фосфомицина в спинномозговой жидкости достигает около 20-50% от соответствую­щих сывороточных концентраций. Фосфомицин проникает через плацентарный барьер. Небольшие количества были обнаружены в грудном молоке (около 8% от сывороточной концентрации). Связывание с белками плазмы незначительное.

Метаболизм

Фосфомицин не метаболизируется печенью и не подвергается энтерогепатической цирку­ляции, поэтому аккумуляция фосфомицина у пациентов с печеночной недостаточностью не предполагается.

Выведение

80-90% фосфомицина, вводимого здоровым взрослым добровольцам, выводится почками в течение 12 часов после однократного внутривенного введения. Небольшое количество антибиотика выводится с фекалиями (0,075%). Фосфомицин не метаболизируется, а зна­чит, выводится в виде биологически активного соединения. У пациентов с нормальной функцией почек, как и у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недоста­точности (клиренс креатинина ≥40 мл/мин) около 50-60% общей дозы фосфомицина вы­водится в течение первых 3-4 часов.

Линейность

Фармакокинетика фосфомицина линейна после внутривенного введения в терапевтиче­ских дозах.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Данные относительно применения в особых группах пациентов очень ограничены.

У пожилых пациентов при нормальной функции почек коррекция дозы не требуется. Тем не менее, необходимо оценить почечную функцию и уменьшить дозу, если есть признаки почечной недостаточности (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с нарушениями функции почек период полувыведения увеличивается пропор­ционально степени почечной недостаточности. Пациентам со значениями клиренса креати­нина 40 мл/мин или менее требуется коррекция дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Имеются данные исследования с участием 12 пациентов, находящихся на непрерывной вено-венозной гемофильтрации (НВВГФ) с гемофильтрами из полиэтиленсульфона с площадью мембран 1,2 м² и средней скоростью ультрафильтрации 25 мл/мин. В описан­ных клинических условиях средние значения клиренса и периода полувыведения в плазме составляли 100 мл/мин и 12 часов соответственно.

У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика фосфомицина не изме­няется, поэтому коррекция дозы не требуется.

Дети

Фармакокинетика фосфомицина у детей и подростков в возрасте от 3 до 15 лет, а также у доношенных новорожденных с нормальной функцией почек в целом сходна с таковой у здоровых взрослых. Однако у новорожденных и детей до 12 месяцев с нормальной функ­цией почек скорость клубочковой фильтрации физиологически более низкая по сравне­нию с детьми старше 12 месяцев и взрослыми. Это обусловливает удлинение периода по­лувыведения фосфомицина в зависимости от стадии почечного созревания.

Доклинические данные по безопасности

Согласно доклиническим данным, основанным на стандартных исследованиях фармако­логической безопасности, токсичности при повторных дозах, генотоксичности или репро­дуктивной токсичности, особой опасности для человека не установлено.

Данные о канцерогенности при применении фосфомицина отсутствуют.

Фосфомицин-ТФ показан для применения у пациентов всех возрастных групп в случаях, когда антибактериальные средства, обычно рекомендуемые для первоначальной терапии перечисленных ниже инфекций, демонстрируют неэффективность или их применение счи­тается нецелесообразным:

- осложненные инфекции мочевыводящих путей;

- инфекционный эндокардит;

- инфекции костей и суставов;

- внутрибольничная пневмония, включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию;

- осложненные инфекции кожи и мягких тканей;

- бактериальный менингит;

- осложненные инфекции брюшной полости;

- бактериемия, возможно связанная с любой из вышеперечисленных инфекций.

Следует принимать во внимание официальные рекомендации по надлежащему примене­нию антибактериальных средств.