Состав
Одна таблетка содержит
Активное вещество: клопидогрель 75,000 мг (в виде клопидогреля гидросульфата 97,875 мг).
Вспомогательные вещества:
Ядро таблетки: натрия крахмалгликолят (тип А), микрокристаллическая целлюлоза, касторовое масло гидрогенизированное, гидроксипропилцелюлоза низкозамещенная, стеариновая кислота растительная.
Оболочка: Опадри розовый (гипромеллоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль, железа оксид красный).
Фармакологическое действие
Клопидогрель является пролекарством, и должен подвергнуться метаболизму с помощью энзимов CYP2C19, чтобы образовался активный метаболит. Активный метаболит клопидогреля селективно блокирует P2Yi2 рецепторы тромбоцитов, подавляя связывание аде- нозиндифосфата (АДФ) с этими рецепторами и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/Ша, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Необратимости блокады P2Y ^-рецепторов, сохраняется на весь оставшийся срок жизни тромбоцитов (приблизительно, 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, тоже подавлена вследствие блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP2C19, некоторые из которых полиморфны или подвергаются подавлению со стороны других лекарственных соединений, не у всех больных подавление тромбоцитов бывает достаточным.
Регулярный последующий прием препарата в суточной дозе 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно и равновесное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения под действием дневной дозы в 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Безопасность и эффективность применения клопидогреля были оценены методом двойного слепого исследования в пяти клинических программах, охвативших в общей сложности свыше 88000 больных: CAPRIE, сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК), а также в CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A где проводилось сравнение клопидогреля с плацебо (в группах сравнения применялась комбинацией с АСК и другая стандартная терапия).
Недавно перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), недавно перенесенный инсульт или диагностированное облитерирующее заболевание периферических артерий
В исследование CAPRIE были включены 19185 больных с атеротромбозом, проявлявшемся как недавний инфаркт миокарда (менее 35 дней), недавний ишемический инсульт (7 дней - 6 месяцев), диагностированное облитерирующее заболевание периферических артерий (ОЗПА). Больные были рандомизированы по группам, получавшим 75 мг клопидогреля или 325 мг АСК в день, и оставались под наблюдением в течение от 1 года до 3 лет. В подгруппе пациентов, перенесших ИМ, большинство больных получали АСК с первых дней после инфаркта миокарда.
Клопидогрель приводил к статистически достоверному снижению частоты новых ишемических нарушений (инфаркта миокарда, ишемического инсульта и внезапной смерти) по сравнению с АСК: количество ишемических нарушений среди больных, получивших по крайней мере одну дозу препарата, составило 939 в группе, получавшей клопидогрель и 1020 в группе АСК. Процентное снижение относительного риска (RRR) было 8,7 % в группе АСК [95% CI: 0,2 - 16,4]; (р=0,045), что соответствует 10 [CI: 0-20] дополнительным больным с успехом профилактики новых ишемических явлений на каждую 1000 пациентов, получавших лечение в течение 2 лет. Анализ общей смертности не продемонстрировал достоверной разницы между клопид огрел ем (5,8 %) и АСК (6,0 %).
При анализе подгрупп с применением качественной оценки состояния (инфаркт миокарда, инсульт и ОЗПА) наибольший благоприятный эффект (достигнутая статистическая достоверность при р=0,003) был у больных ОЗПА (особенно у тех, у кого был инфаркт миокарда в анамнезе) (RRR= 23,7 %; CI: 8,9 - 36,2) и более слабым (незначительное различие с АСК) у больных, перенесших инсульт (RRR= 7,3 %; CI: - 5,7 -18,7). У больных, включенных в исследование только на основе недавнего инфаркта миокарда, результат в группе клопидогреля был численно лучше, но статистически не отличался от АСК (RRR= -4,0 %; CI: -22,5 - 11,7). Кроме того, анализ подгрупп по возрасту позволяет предположить, что успех клопидогреля у больных старше 75 лет, был меньше, чем у больных моложе 75 лет. Поскольку исследование CAPRIE не предназначалось для оценки эффективности отдельных подгрупп, то неясно, действительно ли существует разница в снижении относительного риска при квалифицирующих состояниях, или же она случайная.
Острый коронарный синдром
В исследование CURE были включены 12562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в течение суток с момента последнего приступа боли в грудной клетке или симптомов, указывающих на ишемию. Для включения в исследование требовалось, чтобы у больных были или изменения ЭКГ, указывающие на новые ишемические явления, или повышенные по крайней мере в два раза по сравнению с нормой уровни сердечных энзимов: тропонин I или Т. Больных распределили по группам клопидогреля (300 мг нагрузочная доза, с последующей дозой 75 мг/сутки, N= 6259) или плацебо (N= 6303), оба - в комбинации с АСК (75- 325 мг один раз в сутки) и прочими стандартными назначениями. Курс терапии проводили в течение до одного года. В этом исследовании 823 (6,6 %) больных одновременно получали лечение антагонистами рецепторов GPIIb/IIIa. Гепарины были назначены более, чем 90% больных, и на относительные проценты кровотечений между клопидогрелом и плацебо гепаринотерапия не оказала достоверного влияния.
Число больных с новыми сердечно-сосудистыми событиями (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составило в группе, леченной клопидогрелем, 582 (9,3 %), а в группе, получавшей плацебо - 719 (11,4 %), с 20 % снижения относительного риска (95 % CI 10% - 28 %; р=0,00009) в группе, получавшей клопидогрель (17 % относительного снижения риска у больных, получавших консервативное лечение, 29 % - у больных после ЧЛКА (чрезкожной люминальной коронарной ангиопластики) со стентированием или без него, и 10 % - после шунтирования коронарных артерий. Новые сердечно-сосудистые события удалось предупредить со следующим снижением относительного риска (RRR): 22 % (С1/ 8,6, 33,4), 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3) и 14 % (CI: -31,6,44,2) за интервалы 0 — 1,1-3,3-6,6-9и9-12 месяцев соответственно. Таким образом, через 3 месяца лечения, преимущество, наблюдавшееся в группе клопидогрель + ацетилсалициловая кислота более не увеличивалось, тогда как риск кровотечения сохранялся (см. Осбые указания).
Применение клопидогреля в исследовании CURE сопровождалось снижением потребности в тромболитической терапии (снижение относительного риска, RRR = 43,3 %; CI: 24,3%, 57,5 %) и в ингибиторах GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3.
Число больных с обобщенными сердечно-сосудистыми событиями (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия) составляло 1035 (16,5 %) в группе клопидогреля и 1187 (18,8 %) в группе плацебо, с снижением относительного риска в группе клопидогреля 14 % (95 % CI 6 - 21 %, р=0,0005). Это преимущество в основном объясняется статистически достоверным снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4,6 %) в группе клопидогреля и 363 (5,8%) в группе Плацебо]. Влияния на частоту повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии не отмечалось.
Результаты, полученные при лечении различных групп больных (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, низкий и высокий уровень риска, сахарный диабет, необходимость в реваскуляризации, возраст, пол и т.д.) согласуются с результатами первичных анализов. В частности, при post-hoc анализе 2172 больных (17 % общей леченной популяции исследования CURE), перенёсших установку стента (Stent-CURE), результаты показали, что клопидогрель по сравнению с плацебо ясно продемонстрировал существенное снижение относительного риска - 26,2 % - в пользу клопидогреля по первичной конечной точке (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт), а также существенное снижение относительного риска - 23,9 % - в отношении второй первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе больных не вызвал особых причин для опасения. Таким образом, результаты в этой подгруппе находится в соответствии с общими результатами исследования. Успехи при лечении клопидогрелем не зависели от других краткосрочных или длительных курсов сердечно-сосудистого лечения (таких, как низкомолекулярные гепарины или нефракционированный гепарин, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, средства, снижающие уровень липидов крови, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы ацетилсалициловой кислоты (75 - 325 мг один раз в сутки). Безопасность и эффективность клопидогреля у больных с острым ИМ с подъемом сегмента ST была изучена в двух рандомизированных, плацебо-контролированных, двойных слепых исследованиях, CLARITY и COMMIT.
Исследование CLARITY охватывало 3 491 больных, включенных в наблюдение в течение 12 часов после развития ИМ с подъемом сегмента ST, с предполагавшейся тромболитиче- ской терапией. Больные получали клопидогрель (нагрузочная доза 300 мг, впоследствии 75 мг/сутки, п=1752), или плацебо (п=1739), оба препарата - в комбинации с АСК (ISO- 325 мг в качестве нагрузочной дозы, впоследствии 75-162 мг в сутки), фибринолитиче- ский препарат и, при необходимости, гепарин. Больных наблюдали в течение 30 дней. Первичной конечной точкой являлось наличие окклюзии инфаркт-связанной артерии на ангиограмме перед выпиской, или смерть или повторный ИМ, произошедшие до выполнения ангиографии коронарных сосудов (30 день исследования). Для больных, не проходивших ангиографии, первичной конечной точкой явилась смерть или повторный ИМ до 8-х суток или до выписки из стационара. Среди больных было 19,7 % женщин и 29,2 % больных в возрасте старше 65 лет. В общей сложности 99,7 % больных получали фибри- нолитики (фибрин-специфические: 68,7%; не фибрин-специфические: 31,1 %), 89,5 % - гепарин, 78,7 % - бета-блокаторы, 54,7% - ингибиторы АПФ и 63 % - статины.
15,0% больных из группы клопидогреля и 21,7 % из группы плацебо достигли первичной конечной точки, что представляет абсолютное снижение на 6,7 %, и разницу снижения в 36 % в пользу клопидогреля (95 % CI, 24,47 %; р<0,001), в основном связанную с уменьшением процента окклюзии инфаркт-связанной артерии. Это преимущество оставалось постоянным во всех, предварительно определенных по возрасту и полу, локализации инфаркта и типу использованного фибринолитика или гепарина подгруппах больных.
План факторного исследования COMMIT включал 45852 больных в течение 24 часов после появления симптомов, указывающих на ИМ, в том числе аномалиями ЭКГ (подъем сегмента ST, снижение сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Больные получали клопидогрель (75 мг/сутки, п=22961) или плацебо (п=22891), в комбинации с АСК (162 мг/сутки), в течение 28 дней или до выписки. Первичными конечными точками являлись смерть по любой причине, первый повторный инфаркт, инсульт или смерть. В состав больных входило 27,8 % женщин, 58,4 % больных в возрасте > 60 лет (26 % > 70 лет) и 54,5 % больных, получавших фибринолитики.
Клопидогрель достоверно снижал относительный риск смерти по любой причине на 7% (р=0,029), а относительный риск комбинации повторный инфаркт, инсульт или смерть - на 9 % (р=0,002), что представляет собой абсолютное снижение на 0,5 % и 0,9% соответственно. Это преимущество оставалось постоянным во всех группах возраста и пола больных, и не зависело от применения фибринолитиков, и наблюдалось уже через 24 часа после начала применения препарата.
Показания к применению
Клопидогрель показан для профилактики атеротромботических нарушений у;
Больных, перенесших инфаркт миокарда (от нескольких дней до менее, чем 35 дней), ишемический инсульт (от 7 дней до менее, чем 6 месяцев) или с диагностированным заболеванием периферических артерий.
Больных, страдающих острым коронарным синдромом:
• Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе больные, подлежащие чрезкожному коронарному вмешательству, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК).
• Острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у больных, получающих медикаментозное лечение, у которых может идти речь о применении тромболитической терапии.
Противопоказания
Повышенная индивидуальная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов лекарственного препарата.
Тяжелое нарушение функции печени.
Острое патологическое кровотечение, как, например, при язве желудка или двенадцатиперстной кишки или внутричерепном кровоизлиянии.
Беременность и период лактации
Беременность
Ввиду отсутствия клинических данных в отношении воздействия препарата на беременность, клопидогрель не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда по мнению врача, терапия является необходимой.
Исследования по репродукции, проведенные на животных, не показали отрицательного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, родовую деятельность и постнаталь- ное развитие.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли лекарственное средство в грудное молоко человека. Исследования на животных доказали, что клопидогрель проникает в грудное молоко. Так как большинство лекарственных препаратов выделяются с грудным молоком, а также по причине возможности развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания следует принимать, учитывая необходимость терапии клопидогрелем кормящей матери.
Фертильность
В исследовании на животных не было выявлено влияние клопидогреля на фертильность.
Способ применения и дозы
Взрослые и пожилые пациенты:
Клопидогрель принимают один раз в сутки в дозировке 75 мг.
У пациентов с острым коронарным синдромом:
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелем должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75 - 325 мг в сутки). Так как более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты сопряжены с повышенным риском кровотечения, не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинических исследований подтверждают применение схемы в течение до 12 месяцев, а максимальная польза наблюдается после 3 месяцев (см.раздел Фармакодинамика).
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрель может применяться в форме однократной суточной дозы 75 мг, с началом лечения нагрузочной дозой 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой с другими тромболитиками или без них. У больных старше 75 лет лечение клопидогрелем следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно скорее после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. Польза от комбинации клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой по истечении четырех недель в данном контексте не изучалась (см. раздел Фармакодинамика).
В случае, если прием препарата был пропущен:
- если с момента, когда препарат должен быть принят, прошло менее 12 часов, немедленно принимают препарат и следующую дозу принимают в соответствии со схемой приема;
- если с момента, когда препарат должен быть принят, прошло более 12 часов, следующую дозу препарата принимают в соответствии со схемой приема, прием двойной дозы не требуется.
Дети и подростки:
Безопасность и эффективность применения клопидогреля у детей и подростков не установлены.
Пациенты с нарушениями функции почек
Опыт лечения пациентов с нарушениями функции почек невелик (см. Особые указания). Пациенты с нарушениями функции печени
Опыт лечения пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, невелик (см. Особые указания).
- Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Побочное действие
Безопасность клопидогреля была исследована более, чем на 44 ООО пациентах, включая свыше 12 ООО пациентов, принимавших препарат в течение года или более длительный срок. Переносимость клопидогреля в дозе 75 мг/сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сутки. Клинически важные побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A обсуждаются ниже. В дополнение к данным клинических исследований, поступали спонтанные сообщения о побочных реакциях.
Кровотечение является самой распространенной реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационный период, где главным образом, данный побочный эффект регистрировался в течение первого месяца лечения.
В исследовании CAPRIE: общая частота кровотечений у больных, получавших клопидогрель или ацетилсалициловую кислоту, была 9,3%. Частота появления тяжелых случаев при применении клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты была примерно одинаковой. В исследовании CURE: у больных, прекративших прием препарата более, чем за 5 дней до хирургического вмешательства, не отмечалось повышения частоты крупных кровотечений в течение 7 дней после операции по коронарному шунтированию.
У больных, продолжавших принимать препарат в течение пяти дней до коронарного шунтирования, частота составляла 9,6 % в случае клопидогреля + ацетилсалициловой кислоты и 6,3 % в случае плацебо + ацетилсалициловой кислоты.
В исследовании CLARITY не наблюдали общего повышения частоты кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК. Частота крупных кровотечений была в обеих группах аналогичной. Эта величина была устойчивой во всех подгруппах больных, определенных по исходным характеристикам и типу фибринолити- ческой или гепариновой терапии.
В исследовании COMMIT общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и аналогичной в обеих группах.
В исследовании ACTIVE-A наблюдали повышение частоты кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (6,7% и 4,3% соответственно). Тяжелые кровотечения экстракраниального происхождения были зафиксированы в обеих группах (5,3% в группе клопидогрель + АСК; 3,5% в группе плацебо + АСК), в основном были зафиксированы кровотечения в ЖКТ (3,5% и 1,8%). Внутричерепное кровотечение отмечено в группе клопидогрель + АСК и в группе плацебо + АСК (1,4% и 0,8%, соответственно). |
Побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях или в пострегистрационный период, представлены ниже. Их частота представлена следующим образом: очень частые (>10 %); частые (>1 % и <10 %); нечастные (>0,1 % и < 1 %); редкие (>0,01 % и < 0,1 %); очень редкие (< 0,01 %); частота неизвестна (не может быть определена из доступных данных). В каждом классе систем органов нежелательные реакции на лекарственное средство представлены в порядке уменьшения их степени тяжести.
Кровь и лимфатическая система:
• нечастые: тромбоцитопения, лейкопения, ацидоцитоз;
• редкие: нейтропения, в т.ч. тяжёлая нейтропения;
• очень редкие: тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. Особые указания), агранулоци- тоз, гранулоцитопения, апластическая анемия, панцитопения, анемия, тяжелая тромбоцитопения.
Иммунная система:
• очень редкие: анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.
Психиатрические нарушения:
• очень редкие: спутанность сознания, галлюцинации.
Нервная система:
• нечастые: внутричерепное кровотечение (сообщалось о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение;
• очень редкие: вкусовые нарушения.
Нарушения со стороны органов зрения:
• нечастые: кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное). Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:
• редкие: головокружение.
Сосудистая система:
• частые: гематома;
• очень редкие: тяжёлое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия.
Респираторная система, торакальные и медиастинальные нарушения:
• частые: носовое кровотечение;
• очень редкие: кровохаркание, лёгочное кровотечение, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Желудочно-кишечная система:
• частые: желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальные боли, диспепсия;
• нечастые: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм;
• редкие: ретроперитонеальное кровотечение;
• очень редкие: желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит. Гепато-билиарная система:
• очень редкие: острая печеночная недостаточность, гепатит, патологические показатели функционального теста печени.
Кожа и подкожные ткани:
• частые: кровоподтёки;
• нечастые: сыпь, зуд, пурпура.
• очень редкие: анпюневротический отек, буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь, крапивница, экзема и плоский лишай.
Опорно-двигательная система, соединительная ткань и кости:
• очень редкие: скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артралгия, артрит, миалгия. Почки и мочевыводящая система:
• нечастые: гематурия;
• очень редкие: гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.
Общее состояние и состояние места введения:
• частые: кровотечения в месте введения;
• очень редкие: повышенная температура.
Лабораторные исследования:
нечастые: удлинение времени кровотечения и снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов.
Передозировка
Передозировка клопидогреля может вести к пролонгации времени кровотечения и последующим осложнениям. При обнаружении кровотечения должно быть применено соответствующее лечение.
Антидот фармакологического действия клопидогреля не был обнаружен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, действие клопидогреля может быть приостановлено переливанием тромбоцитов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Оральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогреля с варфарином не рекомендовано, так как это может усилить кровотечение (см. Особые указания). Ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa: клопидогрель следует применять с осторожностью у больных, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, получающих ингибиторы гликопротеина ПЬ/Ша (см. Особые указания).
Ацетилсалициловая кислота: ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель потенциирует действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако, одновременное применение 500 мг ацетилсалициловой кислоты два раза в сутки не вызывало достоверного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой возможно, и оно ведет к повышению опасности кровотечения. Поэтому совместное применение этих двух препаратов следует рассматривать с осторожностью (см. Особые указания). Однако, имеются данные о безопасном применении клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты в течение до одного года (см. раздел Фармакокинетика).
Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного на здоровых пациентах, клопидогрель не требует коррекции дозы гепарина и не изменяет действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов.
Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином возможно, и оно ведет к повышению опасности кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. Особые указания).
Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогреля, специфических фибринных или нефибринных тромболитиков и гепарина была исследована у больных с недавним инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитиков и гепарина с АСК (см. Побочное действие).
Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП): в клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, совместное применение клопидогреля и на- проксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако, из-за отсутствия исследований по взаимодействию препарата с другими противовоспалительными нестероидными препаратами, в настоящее время неясно, существует ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при применении всех таких препаратов. Таким образом, назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем требует осторожности (см. Особые указания). Другие формы комбинированной терапии:
Поскольку клопидогрель метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого энзима, приведёт к снижению лекарственных концентраций активного метаболита. Клиническая значимость этого взаимодействия точно не установлена. Следует отказаться от одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (например, омепразола) (см. разделы Особые указания и Фармакокинетика). Если одновременно с клопидогрелем требуется использование ингибиторов протонной помпы, рекомендуется использование препаратов с наименьшей ингибирующей активностью в отношении CYP2C19.
Ингибиторы протонной помпы (ИЛИ): при приеме 80 мг омепразола один раз в день совместно с приемом клопидогреля или интервалом между ними в 12 часов экспозиция активным метаболитом клопидогреля была снижена на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). При совместном использовании клопидогреля и омепразола среднее подавление агрегации тромбоцитов было снижено на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что эзомепразол показывает схожие результаты при взаимодействии с клопидогрелем.
Менее выраженное уменьшение концентрации активного метаболита клопидогреля проявляется при совместном применении с пансопразолом или лансопразолом.
При совместном приеме клопидогреля и пантопразола количество активного метаболита клопидогреля было снижено на 20 % (нагрузочная доза) и 14 % (поддерживающая доза) при одновременном приеме с 80 мг пантопразола.
Средний уровень ингибирования агрегации тромбоцитов был снижен на 15% и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность совместного использования клопидогреля и пантопразола.
Другие препараты: ряд клинических исследований был проведен с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамиче- ского взаимодействия при применении клопидогреля совместно с атенололом и нифеди- пином, или с обоими препаратами. Кроме того, фармакодинамическое действие клопидогреля осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом или эстрогенами.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при совместном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не изменяли показатели абсорбции клопидогреля.
За исключением специфической информации о лекарственной несовместимости, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогреля и некоторых лекарственных средств, обычно применяемых у больных атеротромбозом, не проводились. Однако, больные, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, получали одновременно с ним различные препараты, включая диуретики, блокаторы бета-рецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальциевых каналов, препараты, снижающие уровень холестерина в крови, коронарные вазодиляторы, антидиабетические препараты (включая инсулин), антиэпилептические средства, гормонозаместительную терапию и антагонисты GPIIb/IHa, без признаков клинических значимых побочных взаимодействий.
Особенности применения
Кровотечения и гематологические побочные эффекты
В случае появления в ходе лечения клинических симптомов, указывающих на риск кровотечения и гематологических побочных эффектов необходимо немедленно провести анализ крови (см. Побочные эффекты). Ввиду повышенного риска кровотечения, следует соблюдать осторожность при совместном приеме варфарина с клопидогрелем. Как и другие антитромбоцитарные препараты, клопидогрель следует применять с осторожностью у больных, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также в случае комбинирования клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами в том числе ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, или ингибиторами гликопротеина Ilb/IIIa. Необходимо тщательно контролировать больных на присутствие признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных сердечных процедур или хирургического вмешательства. Совместное применение клопидогреля с оральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечений.
В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Больные также должны информировать лечащего врача и стоматолога о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство. Клопидогрель удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). У пациентов, принимающих клопидогрель, следует с осторожностью использовать лекарственные средства, способные вызывать заболевания желудочно-кишечного тракта (такие как ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные средства).
Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения клопидогреля (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (с точки зрения места и/или продолжительности) кровотечения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТЛ)
Очень редко, после применения клопидогреля, иногда непродолжительного, отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Они характеризуются тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопряженными с неврологическими нарушениями, дисфункцией почек или гипертермией. ТТП является состоянием, требующим немедленного вмешательства, включая плазмаферез (обменное переливание плазмы).
Ишемический инсульт
У пациентов с перенесенным ишемическим приступом или инсультом, которым грозит повышенный риск повторных ишемических событий, было показано, что комбинация АСК и клопидогреля увеличивает риск кровотечений. Поэтому, такие комбинации следует принимать с отсорожностью, за исключением клинических случаев, в которых доказана польза данной комбинации.
Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19)
Фармакогенетика: У пациентов со сниженной метаболической активностью CYP2C19 клопидогрель в рекомендуемых дозах образует меньше активного метаболита клопидогреля и обладает меньшим антиагрегантным эффектом. Пациенты с пониженной метаболической активностью с острым коронарным синдромом или подвергшиеся чрескожному коронарному вмешательству, которые проходят терапию клопидогрелем в рекомендуемых дозах, могут быть подвержены более высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функциональной активностью CYP2C19. Поскольку клопидогрель метаболизируется до активного метаболита отчасти с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого энзима, приведёт к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогреля и уменьшению клинической эффективности. Клиническая значимость этого взаимодействия неопределена. Следует отказаться от одновременного применения лекарственных средств, которые подавляют CYP2C19.
Нарушения функции почек
Ограничен терапевтический опыт по применению клопидогреля у больных с нарушенной функцией почек. Поэтому таким больным препарат следует назначать с осторожностью (см. Способ применения и дозы).
Нарушения функции печени
Клопидогрель следует назначать с осторожностью больным с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов ограничен (см. Способ применения и дозы).Вспомогательные вещества:
Данный препарат содержит гидрогенезированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ ВОЖДЕНИЯ АВТОТРАНСПОРТА И РАБОТЫ СО СПЕЦИАЛЬНЫМ ОБОРУДОВАНИЕМ
Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспорта и работе со специальным оборудованием.
Форма выпуска
15 таблеток, покрытых оболочкой, в блистере.
Один блистер с листком-вкладышем в картонной коробке.
