Состав
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: розувастатин кальция 5,2 мг (эквивалентно 5 мг розувастатина);
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: розувастатин кальция 10,4 мг (эквивалентно 10 мг розувастатина);
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг: розувастатин кальция 20,8 мг (эквивалентно 20 мг розувастатина).
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 12, магния гидроксид, кросповидон тип А, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки:
Опадрай II белый (поливиниловый спирт, титана диоксид Е171, макрогол 3350, тальк).
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг:
Белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около . На одной стороне таблетки имеется гравировка «C33».
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10мг:
Белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около . На одной стороне таблетки имеется гравировка «С34».
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг:
Белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около . На одной стороне таблетки имеется гравировка «С35».
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Розувастатин представляет собой селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего З-гидрокси-З-метилглютарилкоэнзим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП.
Он также тормозит синтез холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в клетках печени, тем самым снижая общее содержание ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакодинамические эффекты
Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина - ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП (содержание общего холестерина за вычетом содержания холестерина ЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I) (см. таблицу 1). Розувастатин снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.
Таблица 1. Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).
| Доза | Количество пациентов | ХС-ЛПНП | Общий ХС | ХС-ЛПВП | ТГ | ХС-неЛПВП | Апо В | Апо А-I |
| Плацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
| 5 мг | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
| 10 мг | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
| 20 мг | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
| 40 мг | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
Терапевтический эффект может быть достигнут в течение одной недели после начала лечения, через 2 недели достигается 90% от максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 недели и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен при лечении взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, а также при лечении особой категории пациентов - больных сахарным диабетом или наследственной формой семейной гиперхолестеринемии.
Розувастатин эффективен для лечения пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb по Фредериксону (средний исходный уровень ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л). У 80% пациентов, получавших 10 мг розувастатина, были достигнуты целевые значения уровня ХС-ЛПНП, установленные Европейским обществом по исследованию атеросклероза (менее 3 ммоль/л).
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме форсированного титрования доз, все принимаемые дозы оказали существенное влияние на изменение параметров, характеризующих содержание липидов, и на достижение цели терапии. В результате титрования доз до 40 мг в сутки (12 недель терапии) содержание ХС-ЛПНП снизилось на 53%. У 33% пациентов были достигнуты значения ХС-ЛПНП (ниже 3 ммоль/л), соответствующие целевым нормам руководства Европейского общества по исследованию атеросклероза.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение содержания ХС-ЛПНП составило 22%.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении снижения содержания ТГ и с никотиновой кислотой (более в сутки) в отношении повышения содержания ХС-ЛПВП.
У пациентов с низким уровнем риска заболевания ишемической болезнью сердца (определенным, как риск по Фрамингему менее 10% за период более 10 лет), со средним значением содержания ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) розувастатин в дозе 40 мг/сутки значительно замедлял увеличение максимальной величины, характеризующей утолщение стенки сонной артерии в 12-ти сегментах, по сравнению с плацебо со скоростью -0,0145 мм/год (95% доверительный интервал (CI): от -0,0196 до -0,0093, при р<0,0001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высокой степенью риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
У пациентов с высоким уровнем риска заболевания ишемической болезнью сердца (риск по Фрамингему более 20%) при лечении розувастатином отмечалось значительное снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и инфаркта миокарда. Показатель общей смертности не изменился в этой группе риска.
Дети и подростки
В двойном слепом рандомизированном многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (N=176, 97 мальчиков и 79 девочек в возрасте 10-17 лет, по шкале Таннера, девочки не ранее через год после менархе) ХС-ЛПНП снижалась на 38,3%, 44,6% и 50,0% при однократном ежедневном приеме розувастатина в дозе 5, 10 или 20 мг соответственно по сравнению с 0,7% в группе плацебо.
В конце 40 недели последующего титрования дозы до максимальной - 20 мг один раз в день, - в 40,5% достигнут уровень ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль /л.
Влияния розувастатина на рост, массу тела, ИМТ (индекс массы тела) или половое созревание после 52 недель лечения выявлено не было. Опыт применения розувастатина у детей и подростков ограничен, долгосрочные эффекты розувастатина (более 1 года) на половое созревание неизвестны.
Фармакокинетика
Абсорбция: максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь соответствующей дозы. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Распределение: розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно . 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм: подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является достаточно непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основной метаболит - N-десметил, который на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение: примерно 90% от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизменном виде из организма через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизменном виде почками. Период полувыведения (T1/2) составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны - транспортный протеин С органических анионов. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.
Линейность: системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Возраст и пол: пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с семейной гиперхолестеринемией не отличалась от таковой у здоровых взрослых добровольцев.
Расовая принадлежность: сравнительные исследования фармакокинетики показали двукратное увеличение среднего значения AUC (площадь под кривой «концентрация - время») и Cmax (максимальная концентрация розувастатина в плазме крови) у пациентов азиатского происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индийцев было отмечено превышение примерно в 1,3 раза среднего значения AUC и Cmax. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой популяции не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди представителей европеоидной, негроидной рас, латиноамериканцев.
Почечная недостаточность: у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности плазменная концентрация розувастатина или N-десметил метаболита существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил метаболита в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность: у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличение экспозиции розувастатина. Однако у 2-х пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью было отмечено увеличение системной экспозиции, примерно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм: в фармакокинетику ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатина, вовлекаются и транспортные белки ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (ОАТР1В1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения экспозиции розувастатина. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 c.521СС и ABCG2 c.421АА связан с соответствующим увеличением экспозиции розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521ТТ или ABCG2 с.421СС. В клинической практике данный тип генотипирования не установлен, но для пациентов, у которых, как известно, имеются подобные типы полиморфизма, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.
Дети и подростки: фармакокинетические параметры розувастатина у детей с семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет полностью не описаны. Результаты небольшого фармакокинетического исследования розувастатина (с участием 18 детей) показывают, что экспозиция розувастатина у детей не отличается от таковой у взрослых пациентов, также не ожидается больших отклонений фармакокинетических параметров в зависимости от дозы.
Показания к применению
Лечение гиперхолестеринемии
Первичная гиперхолестеринемия у взрослых, детей и подростков 10 лет и старше (тип IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) как дополнение к диетотерапии, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными. Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диетотерапии и другим методам липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна.Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
для снижения риска возникновения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (>2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).
Противопоказания
Применение розувастатина в дозе 40 мг противопоказано пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии/рабдомиолиза.
Такие факторы включают:
- умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин); - гипотиреоз; - наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; - миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А-редуктазы) или фибратов в анамнезе; - злоупотребление алкоголем; - состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови; - принадлежность к монголоидной расе; - одновременный приём фибратов.Меры предосторожности
Розувастатин во всех дозах, особенно в дозе 40 мг, следует принимать с осторожностью в следующих случаях: наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; возраст старше 70 лет; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременный прием фибратов.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Мертенил противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщинам детородного возраста следует применять надежные и адекватные средства контрацепции.
Беременность
Поскольку холестерин и продукты биосинтеза холестерина имеют большое значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от его использования при беременности.
В случае возникновения беременности прием препарата следует немедленно прекратить.
Период грудного вскармливания
Данные о выделении розувастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.
Фертильность
Имеются ограниченные данные репродуктивной токсичности (результаты исследований на животных).
Способ применения и дозы
Перед началом лечения пациенту следует соблюдать стандартную диету с использованием продуктов с низким содержанием холестерина, которая должна быть продолжена и во время всего периода лечения.
Дозы
Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью проводимого лечения и терапевтическим ответом пациента на проводимую терапию, учитывая современные общепринятые рекомендации по целевым уровням липидов.
Способ применения
Внутрь, в любое время суток, независимо от приема пищи, не разжевывать и не измельчать, проглатывать целиком, запивая водой.
Лечение гиперхолестеринемии
Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки как для пациентов ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведенных на прием данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Выбирая начальную дозу препарата, следует учитывать уровень холестерина у каждого конкретного пациента, а также возможный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и потенциальный риск возникновения побочных эффектов. При необходимости через 4 недели дозу можно увеличить.
Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при применении меньших доз, титровать дозу до максимальной 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности, у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при приеме дозы 20 мг и которые будут находиться под наблюдением специалиста. В начале применения дозы 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
В исследовании снижения риска сердечно-сосудистых событий розувастатин применялся в дозе 20 мг в сутки.
Дети и подростки
Применение розувастатина у детей должно проводиться только специалистом.
Дети и подростки от 10 до 17 лет (мальчики - с вторичными половыми признаками по шкале Таннера II стадии и выше, девочки - не ранее чем через год после первой менструации).
Обычно начальная доза для детей и подростков с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. Обычный диапазон дозы 5 - 20 мг внутрь 1 раз в сутки.
Титрация дозы должна проводиться индивидуально в соответствии терапевтическим ответом пациента на проводимую терапию и учетом переносимости, согласно рекомендациям лечения у детей и подростков. Перед началом лечения пациенту следует соблюдать стандартную диету с использованием продуктов с низким содержанием холестерина, которая должна быть продолжена и во время всего периода лечения.
Безопасность и эффективность доз, превышающих 20 мг, у детей не изучались.
Дети до 10 лет
Опыт применения розувастатина у детей до 10 лет ограничен. Поэтому Мертенил не рекомендуется применять у детей до 10 лет.
Пожилые пациенты
Для пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин). Назначение препарата Мертенил в любых дозах противопоказано пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести применение препарата в дозе 40 мг противопоказано.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Повышения системной концентрации розувастатина у пациентов с баллом по шкале Чайлд-Пью, равным 7 и ниже, не выявлено. Однако повышение системной концентрации препарата наблюдалось у пациентов с баллами по шкале Чайлд-Пью 8 и 9. У таких пациентов следует контролировать функцию печени на фоне терапии. Данные о приеме препарата пациентами с баллом по шкале Чайлд-Пью выше 9 отсутствуют. Пациентам с заболеваниями печени в активной фазе Мертенил противопоказан.
Расовая принадлежность
У пациентов монголоидной расы возможно повышение системной концентрации розувастатина. При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано.
Генетический полиморфизм
Известно, что определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»), Для пациентов, у которых, как известно, имеются подобные типы полиморфизма, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Для пациентов, предрасположенных к миопатии, начальная доза препарата составляет 5 мг (см. раздел «Меры предосторожности»).
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Мертенил с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Мертенил. Если же применение указанных выше препаратов и розувастатина необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и рассмотреть возможность снижения дозы препарата Мертенил (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Побочное действие
Побочные эффекты, связанные с приемом препарата Мертенил, обычно легкие и кратковременные. В ходе проведения контролируемых клинических исследований менее 4% пациентов, принимавших розувастатин, прекратили лечение из-за развития побочных эффектов.
На основании данных клинических исследований и обширного опыта постмаркетингового применения, в нижеприведенной Таблице 2 представлен профиль нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на розувастатин.
НЛР классифицированы по частоте их возникновения и по классам систем органов. Частота НЛР представлена следующим образом: часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции
| Класс системы органов | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения | |||||
| Нарушения со стороны иммунной системы | Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек | |||||
| Нарушения со стороны эндокринной системы | Сахарный диабет 2-го типа1 | |||||
| Нарушения психики | Депрессия | |||||
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль Головокружение |
Полинейропатия Потеря памяти |
Периферическая нейропатия Нарушения сна (включая бессонницу и «кошмарные» сновидения) |
|||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Кашель Одышка |
|||||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Запор Тошнота Боли в животе |
Панкреатит | Диарея | |||
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности «печеночных» трансаминаз | Желтуха Гепатит |
||||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Кожный зуд Сыпь Крапивница |
Синдром Стивенса-Джонсона | ||||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | Миалгия | Миопатия (включая миозит) Рабдомиолиз | Артралгия | Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия Заболевания сухожилий в ряде случаев осложнены разрывом |
||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Гематурия | |||||
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Гинекомастия | |||||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Астенический синдром | Периферические отёки | ||||
| 1 Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). | ||||||
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: при приеме розувастатина наблюдалась протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия или наличия следовых количеств до уровня ++ и выше) были обнаружены у менее чем 1% пациентов, принимавших 10 и 20 мг розувастатина, и примерно у 3% пациентов, принимавших препарат в дозе 40 мг.
Минимальное изменение количества белка в моче, выраженное в изменении от нулевого уровня или наличия следов до уровня +, наблюдалось при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась и самостоятельно проходила в процессе лечения. При анализе данных клинических исследований и опыта постмаркетингового применения не выявлена причинная связь между протеинурией и острыми или прогрессирующими заболеваниями почек.
У ряда пациентов, проходивших курс лечения розувастатином, наблюдалась гематурия, но данные клинических исследований показали, что частота возникновения таких случаев низкая.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: действие на скелетные мышцы, вызывающее миалгию, миопатию (включая миозит) и в редких случаях - рабдомиолиз с развитием или без развития острой почечной недостаточности, наблюдалось у пациентов, принимавших любую дозу розувастатина, в особенности дозу выше 20 мг. Повышение содержания креатинфосфокиназы (КФК) в зависимости от принимаемой дозы выявлено у пациентов, принимавших розувастатин, но в большинстве случаев эти проявления были незначительными, бессимптомными и временными. Если содержание КФК в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, то лечение следует прекратить (см. раздел «Меры предосторожности»).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, повышение активности «печеночных» трансаминаз в зависимости от принимаемой дозы было выявлено у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. При этом в большинстве случаев это повышение было незначительным бессимптомным и преходящим.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих НЛР:
- сексуальная дисфункция; - в исключительно редких случаях интерстициальное заболевание легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Меры предосторожности»).Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности «печеночных» трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.
Дети и подростки
У детей и подростков после упражнений или значительных физических нагрузок чаще чем у взрослых отмечали повышение КФК >10 × ВГН и мышечные симптомы (см. раздел «Меры предосторожности»), хотя профиль безопасности применения розувастатина у детей, подростков и взрослых одинаковый.
Передозировка
Специфическое лечение при передозировке не существует.
В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающие мероприятия. Следует контролировать функцию печени и степень активности КФК. Гемодиализ в данном случае, вероятно, малоэффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние применения других препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков: розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, включая транспортер печеночного захвата ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное применение розувастатина и препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», Таблица 3).
Циклоспорин: при одновременном приеме розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина увеличилась в 7 раз по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев (см. Таблицу 3). Розувастатин противопоказан пациентам, получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»), Одновременный прием препаратов не влияет на концентрации циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеаз: хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеаз может привести к значительному повышению экспозиции розувастатина (см. Таблицу 3). В фармакокинетическом исследовании при одновременном приеме 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) здоровыми добровольцами выявлено повышение в 3 раза AUC в равновесном состоянии и в 7 раз Cmax розувастатина, соответственно. Сопутствующее применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно после тщательного подбора дозы розувастатина, основанного на ожидаемом увеличении экспозиции розувастатина (см. разделы «способ применения и дозы», «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», Таблицу 3).
Гемфиброзил и другие средства, снижающие уровень липидов: одновременный прием розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Cmax и AUC розувастатина (см. раздел «Меры предосторожности»).
На основании данных исследований специфических взаимодействий не ожидается соответствующего фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (1 г или более в сутки) при одновременном приеме с ингибиторами ГМГ-Ко А-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при приеме в виде монотерапии. Одновременный прием 40 мг розувастатина и фибратов противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Начальная доза препарата Мертенил у пациентов данной группы не должна превышать 5 мг.
Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией (см. Таблицу 3). Нельзя исключить увеличение риска развития побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом (см. раздел «Меры предосторожности»).
Антациды: одновременный прием розувастатина и антацидов в суспензии, содержащих алюминия или магния гидроксид, может привести к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Это действие выражено слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена.
Эритромицин: одновременный прием розувастатина и эритромицина может привести к уменьшению AUC(0-t) розувастатина на 20% и Cmax розувастатина - на 30%. Эта взаимосвязь может быть вызвана усилением моторики кишечника, обусловленной приемом эритромицина.
Изоферменты цитохрома Р450: результаты проведенных исследований in vitro и in vivo показывали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является достаточно слабым субстратом для этих ферментов. Поэтому какое-либо взаимодействие лекарственных средств, связанное с метаболизмом цитохрома Р450, не ожидается. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4), либо кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение итраконазола (ингибитора изофермента CYP3A4) и розувастатина увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо).
Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. Таблицу 3)
Дозу препарата Мертенил следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) в 2 раза и более, начальная доза препарата Мертенил должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Мертенил так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Мертенил® при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с атазанавиром/ритонавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
Таблица 3. Влияние сопутствующей терапии на экспозицию к розувастатину (AUC, данные приведены в порядке убывания) - результаты опубликованных клинических исследований.
| Режим сопутствующей терапии | Режим приема розувастатина | Изменение АИС розувастатина* | |
| Циклоспорин 75-200 мг 2 раза в сут., 6 мес. | 10 мг 1 раз в сут., 10 дней | Увеличение в 7,1 раза | |
| Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сут., 8 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 3,1 раза | |
| Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 17 дней | 20 мг 1 раз в сут., 7 дней | Увеличение в 2,1 раза | |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сут., 7 дней | 80 мг однократно | Увеличение в 1,9 раза | |
| Элтромбопаг 75 мг1 раз в сут., 10 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 1,6 раза | |
| Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 7 дней | 10 мг 1 раз в сут., 7 дней | Увеличение в 1,5 раза | |
| Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сут., 11 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 1,4 раза | |
| Дронедарон 400 мг 2 раза в сут. | Нет данных | Увеличение в 1,4 раза | |
| Итраконазол 200 мг 1 раз в сут., 5 дней | 10 мг однократно | Увеличение в 1,4 раза** | |
| Эзетимиб 10 мг 1 раз в сут.,14 дней | 10 мг 1 раз в сут.,14 дней | Увеличение в 1,2 раза** | |
| Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сут., 8 дней | 10 мг однократно | Без изменений | |
| Алеглитазар 0,3 мг 7 дней | 40 мг, 7 дней | Без изменений | |
| Силимарин 140 мг 3 раза в сут.,5 дней | 10 мг однократно | Без изменений | |
| Фенофибрат 67 мг 3 раза в сут.,7 дней | 10 мг, 7 дней | Без изменений | |
| Рифампин 450 мг 1 раз в сут.,7 дней | 20 мг однократно | Без изменений | |
| Кетоконазол 200 мг 2 раза в сут.,7 дней | 80 мг однократно | Без изменений | |
| Флуконазол 200 мг 1 раз в сут.,11 дней | 80 мг однократно | Без изменений | |
| Эритромицин 500 мг 4 раза в сут., 7 дней | 80 мг однократно | Снижение на 28% | |
| Байкалин 50 мг 3 раза в сут.,14 дней | 20 мг однократно | Снижение на 47% | |
* Данные, представленные как кратное изменение, показывают соотношение показателя AUC при совместном приеме к таковому при монотерапии розувастатином. Данные, представленные как % изменение, отражают разницу (%) по отношению к монотерапии розувастатином.
** Несколько исследований лекарственных взаимодействий были выполнены с различными дозами розувастатина; в таблице представлены самые значимые отклонения.
Влияние применения розувастатина на другие препараты
Антагонисты витамина К: как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Отмена или снижение дозы розувастатина может вызвать уменьшение МНО. В таких случаях следует проводить мониторинг МНО.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместителъная терапия: одновременный прием розувастатина и пероральных контрацептивов может привести к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменных концентраций следует учитывать при выборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и препаратов гормонозаместительной терапии отсутствуют, поэтому нельзя исключить аналогичное действие при использовании данного сочетания. Однако такая комбинация препаратов достаточно широко использовалась женщинами в ходе проведения клинических исследований и хорошо переносилась.
Другие лекарственные средства: на основании данных исследований специфических взаимодействий не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме розувастатина и дигоксина.
Дети
Исследования взаимодействий были выполнены только у взрослых. Интенсивность взаимодействий у детей неизвестна.
Меры предосторожности
Почечные эффекты
Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов при приеме высоких доз препарата Мертенил, в особенности 40 мг, но в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Показано, что такая протеинурия не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек (см. раздел «Побочное действие»). Частота серьезных нарушений функции почек повышается при приеме 40 мг розувастатина. Рекомендуется контролировать показатели функции почек во время терапии препаратом Мертенил.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
При применении препарата Мертенил во всех дозировках, и в особенности при приеме препарата в дозе, превышающей 20 мг, выявлялась миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз. Очень редко возникал рабдомиолиз при одновременном приеме эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие препаратов, поэтому совместно Мертенил и эзетимиб следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Частота случаев рабдомиолиза при приеме 40 мг розувастатина увеличивается.
Определение креатинфосфокиназы
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или в случае другой альтернативной причины, вызывающей увеличение КФК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. При повышении активности КФК до начала терапии более чем в 5 раз выше верхней границы нормы через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Если повторное измерение подтверждает исходный показатель КФК (в 5 раз выше по сравнению с верхней границей нормы) терапию препаратом Мертенил начинать не следует.
До начала терапии
Мертенил, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с особой осторожностью назначать пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
- почечная недостаточность; - гипотиреоз; - собственный или семейный анамнез мышечных заболеваний; - наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; - злоупотребление алкоголем; - возраст старше 70 лет; - состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетика»); - одновременный прием фибратов.У таких пациентов следует оценить соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса терапии. Не следует начинать лечение в случае значительного повышения исходного показателя КФК (в 5 раз выше по сравнению с верхней границей нормы).
Во время терапии
Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой!
У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Лечение следует прекратить, если активность КФК более чем в 5 раз превысила верхнюю границу нормы или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт в течение всего дня (даже если активность КФК в 5 раз меньше верхней границы нормы). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Мертенил или назначении альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Регулярный контроль активности КФК у пациентов при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющейся стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением активности креатинкиназы в сыворотке крови, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.
Однако увеличение числа случаев миозита и миопатии было выявлено у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах, противогрибковые препараты группы азолов, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому одновременный прием розувастатина и гемфиброзила не рекомендован. Должно быть тщательно оценено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г). Противопоказан одновременный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие»).
Мертенил не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми заболеваниями, позволяющими предположить миопатию, или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например: сепсис, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, тяжелый метаболический синдром, неконтролируемые судороги, эндокринные нарушения, электролитные нарушения (см. раздел «С осторожностью»).
Влияние на печень
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Мертенил следует с особой осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до и через 3 месяца после начала лечения. Если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, следует прекратить прием препарата Мертенил или уменьшить принимаемую дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота выраженных нарушений функции печени (связанных, в основном, с повышением активности «печеночных» трансаминаз), повышается при приеме 40 мг препарата.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основного заболевания должна проводиться до начала лечения препаратом Мертенил.
Расовая принадлежность
В ходе фармакокинетических исследований выявлено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов монголоидной расы по сравнению с данными, полученными среди пациентов - представителей европеоидной расы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Ингибиторы ВИЧ-протеаз
В ходе совместного приема розувастатина и комбинации различных ингибиторов ВИЧ- протеаз с ритонавиром наблюдается увеличение системной экспозиции розувастатина. Следует тщательно оценивать как пользу от снижения концентрации липидов в крови на фоне приема розувастатина, так и учитывать возможное повышение концентраций розувастатина в плазме крови в начале лечения и в период повышения дозы препарата у пациентов с ВИЧ, принимающих ингибиторы ВИЧ-протеаз. Одновременный прием с ингибиторами ВИЧ-протеаз не рекомендуется без коррекции дозы розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Лактоза
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких (см. раздел «Побочное действие»). Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.
Сахарный диабет 2-го типа
Имеются доказательства того, что статины, как класс лекарственных средств, вызывают повышение концентрации глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут спровоцировать такой уровень гипергликемии, при котором показано стандартное лечение сахарного диабета. Однако этот риск перевешивается снижением риска развития сосудистых осложнений, поэтому нет причин прекращать лечение статинами. У пациентов, находящихся в группе риска гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия), следует проводить мониторинг клинических и биохимических показателей в соответствии с национальными рекомендациями.
Дети и подростки от 10 до 17 лет
Известно, что влияние розувастатина на рост, массу тела, ИМТ и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет оценивалось лишь в течение одного года.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и на работу с механизмами
Исследования по изучению влияния препарата Мертенил на способность к управлению транспортными средствами и на работу с механизмами не проводились. Однако на основании фармакодинамических свойств препарата можно предположить, что Мертенил не должен оказывать такого воздействия. Вместе с тем при управлении транспортными средствами или другими механизмами необходимо учитывать, что во время лечения может возникать головокружение.
Форма выпуска и упаковка
10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из ПА/Ал/ПВХ-плёнки и фольги алюминиевой.
3 блистера в картонной коробке с инструкцией по применению.
