Ксантблок: инструкция по применению

Таблетки 80 мг: Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-жел­того до желтого цвета, с гравировкой «80» с одной стороны и гладкие с другой. Размер таблетки 16,5 мм х 7,0 мм.
Таблетки 120 мг: Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно- желтого до желтого цвета, с гравировкой «120» с одной стороны и гладкие с другой. Размер таблетки 18,5 мм х 9,0 мм.

Ядро таблетки
Действующее вещество: фебуксостат 80 мг (в виде фебуксостата полугидрата 82,28 мг), фебуксостат 120 мг (в виде фебуксостата полугидрата 123,42 мг).
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Е460), гидроксипропилцеллюлоза (Е463), кроскармеллоза натрия, диоксид кремния коллоидный безводный (Е551), стеарат магния (Е470Ь).
Пленочная оболочка таблетки
Состав пленочной оболочки:
Поливиниловый спирт (Е1203), тальк (Е553Ь), диоксид титана (Е171), макрогол 3350 (Е1521), сополимер этилакрилата с метакриловой кислотой (1:1) (тип 1), оксид железа желтый (Е 172), гидрокарбонат натрия (E500(ii)).

Противоподагрические средства. Средства, тормозящие образование мочевой кислоты.
Код ATX: М04АА03.

Фармакодинамика
Механизм действия
Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образу­ется в результате следующей реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Оба этапа данной трансформации катализируются ксантиноксидазой (КО). Фебуксостат явля­ется производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого основано на умень­шении концентрации мочевой кислоты в сыворотке путем селективного ингибирования КО. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор КО (NP-SIXO) с Ki (константа ингибирования) in vitro менее 1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы КО. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидин- монофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Фармакокинетика
У здоровых добровольцев максимальные концентрация в плазме ( C_max) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) для однократного и многократного введения препарата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах фебуксостата от 120 мг до 300 мг отмечалось большее, чем пропорциональное дозе, увеличение AUC. При введении в дозах от 10 мг до 240 мг каждые 24 ч накопления препарата не отмечено. Кажущийся средний терминальный период полувыведения (t_1/2) фебуксостата составляет около 5-8 часов.
Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших лечение фебуксостатом в дозах 40- 240 мг один раз в сутки. В целом, полученные значения фармакокинетических параметров фебуксостата сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики/фармакодинамики с участием здоровых добро­вольцев репрезентативными в отношении пациентов с подагрой.
Всасывание
Фебуксостат при попадании в организм достаточно быстро (t_max 1,0-1,5 ч) и хорошо (не ме­нее 84%) всасывается. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг С_mах составляет 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл, соответственно. Абсо­лютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.
При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг в со­четании с жирной пищей С_mах уменьшалось соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%. Однако это не сопровождалось клинически значимым изменением степени умень­шения концентрации мочевой кислоты в сыворотке (при многократном приеме в дозе 80 мг). Таким образом, фебуксостат может приниматься независимо от приема пищи.
Распределение
Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии для фебуксостата (V_ss/F) варь­ирует от 29 л до 75 л после приема внутрь в дозах 10 - 300 мг. Степень связывания фебук­состата с белками плазмы (главным образом, с альбумином) составляет 99,2%, и не изме­няется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связы­вания с белками плазмы колеблется от 82% до 91%.
Биотрансформация
Фебуксостат подвергается активному метаболизму путем конъюгации с участием фермент­ной системы уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГГ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP). Всего описано четыре фармакологически ак­тивных гидроксильных метаболита фебуксостата, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется, главным образом, под действием УГТ 1 Al, 1А8 и 1А9.
Выведение
Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема внутрь фебуксо­стата, меченого радиоизотопом ¹⁴С в дозе 80 мг, приблизительно 49% дозы выделялось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида активного вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45% выделялось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида активного вещества (1%), их известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метабо­литов (7%).
Нарушение функции почек
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 8 0 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести не было отмечено изменений С_mах по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза - с 7,5 мкг-ч/мл у пациен­тов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг-ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недо­статочностью. С_mах и AUC активных метаболитов возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени кор­рекции дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени
При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных из­менений С_mах и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлда-Пью) степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследова­ний препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.
Возраст
При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено существенных измене­ний AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол
При многократном приеме фебуксостата внутрь С_mах и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако значения С_mах и AUC, скоррек­тированные по массе тела, были схожими для пациентов обеих групп. Коррекции дозы пре­парата в зависимости от пола пациента не требуется.
Доклинические данные по безопасности
Описанные эффекты наблюдались в доклинических исследованиях, как правило, при экс­позиции, во много раз превышающей максимальную экспозицию у человека.
На основе данных, полученных при исследовании методом фармакокинетического модели­рования и симуляции на крысах, при совместном назначении с фебуксостатом терапевти­ческую дозу меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20% от применяемой дозы во избежание возможных гематологических эффектов.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Статистически достоверное повышение частоты опухолей мочевого пузыря (переходнокле­точная папиллома и карцинома) отмечалось только у самцов крыс в группе максимальной дозы, приблизительно в 11 раз превышавшей экспозицию у человека, и было связано с от­ложением ксантиновых кристаллов. Достоверного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не выявлено. Отмеченные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели.
В стандартных исследованиях генотоксичности не было отмечено биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостата. Фебуксостат в дозах до 48 мг/кг/сут. внутрь не оказывал влияния на фертильность и репро­дуктивную функцию у самцов и самок крыс.
Данных о нарушении фертильности, тератогенных эффектах или вредном влиянии фебук­состата на плод не получено. При экспозиции, в 4,3 раза превышавшей рекомендованную для человека, у крыс наблюдалось усиление токсичности для матери с последующим умень­шением показателя отлучения от груди и замедлением развития потомства. В исследова­ниях тератологии на беременных крысах при экспозиции, примерно в 4,3 раза превышав­шей рекомендованную для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, примерно в 13 раз превышавшей рекомендованную для человека, тератогенных эффектов отмечено не было.

КСАНТБЛОК показан к применению для лечения хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в анамнезе).
КСАНТБЛОК в дозе 120 мг показан к применению для профилактики и лечения гиперурикемии у взрослых пациентов, проходящих курс химиотерапии гематологических злокачественных опухолей при среднем или высоком риске синдрома лизиса опухоли (TLS). КСАНТБЛОК предназначен для взрослых пациентов.

Способ применения и дозы

Способ применения
КСАНТБЛОК принимать внутрь, вне зависимости от приема пищи.
Дозы
Рекомендованная начальная доза КСАНТБЛОКА составляет 80 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. В случае, если концентрация мочевой кислоты в сыворотке превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2-4 недели лечения, доза КСАНТБЛОКА может быть увели­чена до 120 мг 1 раз в сутки.
Эффект препарата КСАНТБЛОК наступает достаточно быстро, в связи с чем контроль кон­центрации мочевой кислоты можно проводить через 2 недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыво­ротке крови на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Профилактика развития острых приступов подагры составляет не менее 6 месяцев (см. раз­дел «Меры предосторожности»).
Синдром лизиса опухоли
Рекомендованная доза препарата КСАНТБЛОК составляет 120 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
Прием препарата КСАНТБЛОК следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать в течение не менее 7 дней. Продолжительность лечения может быть увеличена до 9 дней в зависимости от длительности курса химиотерапии по решению врача.
Применение в особых группах пациентов
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»). 
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин, см. раздел «Фармакокинетика») эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени кор­рекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследований эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелым нару­шением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.
При нарушении функции печени легкой степени рекомендованная доза препарата состав­ляет 80 мг. Опыт применения препарата при нарушении функции печени средней степени ограничен.
Синдром лизиса опухоли
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью были исключены из участия в ключевой фазе III исследования (FLORENCE). У вовлеченных пациентов коррекция дозы на основании функции печени не потребовалась.
Пациенты детского и подросткового возраста
Безопасность и эффективность препарата КСАНТБЛОК у детей в возрасте младше 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Обзор профиля безопасности
Наиболее частыми нежелательными эффектами при проведении клинических испытаний (4072 пациентов, которые получали дозу от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетинго­вого наблюдения были острые приступы подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Большинство нежелательных явлений были легкой или средней степени тяжести. Редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебук­состат, некоторые из которых были связаны с системными симптомами, а также редкие случаи внезапной сердечной смерти были зарегистрированы в пострегистрационный пе­риод.
Перечень нежелательных реакций
Для классификации частоты развития побочных реакций использовалась следующая тер­минология: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1 000 - <1/100), редко (≥1/10 000 - <1/ 1000), очень редко (<1/10 000), частота не установлена (не может быть оце­нена на основе имеющихся данных).
Частота нежелательных эффектов при приеме препарата КСАНТБЛОК в дозе 120 мг осно­вана на данных, полученных в клинических исследованиях и в пострегистрационный пе­риод применения у пациентов с подагрой.
В каждой группе по частоте развития побочных реакций представлены в порядке убывания степени тяжести.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в пострегистрационный период
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Редко: панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Редко: анафилактическая реакция*, гиперчувствительность*.
Эндокринные нарушения:
Нечасто: повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Часто***: приступы подагры.
Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы
тела.
Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.
Психические нарушения:
Нечасто: снижение либидо, бессонница.
Редко: нервозность.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль.                                                                       
Нечасто: головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового
восприятия, гипостезия, гипосмия.                                            
Нарушения со стороны органа зрения:
Редко: нечеткое зрение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:
Редко: тиннитус.
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто: фибрилляция предсердий, учащенное сердцебиение, изменения на ЭКГ;
только для таблеток 120 мг: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия (см. раздел "Синдром лизиса опухоли").
Редко: внезапная сердечная смерть*.
Нарушения со стороны сосудов:
Нечасто: повышение артериального давления, приливы, ощущение жара; только для
таблеток 120 мг: геморрагии (см. раздел "Синдром лизиса опухоли").
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто: диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: диарея**, тошнота.
Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в животе.
Редко: панкреатит, язвенный стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто: нарушение функции печени **.
Нечасто: холелитиаз.
Редко: гепатит, желтуха*, поражение печени*.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто: сыпь (включая различные виды сыпи, упоминаемые с низкой частотой, см.
ниже).
Нечасто: дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные пораже­ния, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь.
Редко: токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симпто­мами*, генерализованная сыпь (тяжелые формы)*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолли­кулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:
Нечасто: артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные судороги, мышечное напряжение, бурсит.
Редко: рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность в скелетных мышцах.
Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей:
Нечасто: почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеину­рия.
Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспуска­ние.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
Нечасто: эректильная дисфункция.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
Часто: отек.
Нечасто: повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки.
Редко: жажда.
Лабораторные и инструментальные данные:
Нечасто: повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов, лимфопения, повышение содержания креатинаи креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевнпы в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холесте­рина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови.
Редко: повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активирован­ного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повы­шение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение концентрации креа­тинфосфокиназы в плазме крови*.
* Нежелательные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период.
** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных испытаний, чаще наблюдались при сопутствующей те­рапии колхицином.
*** См. раздел «Фармакодинамика» в отношении частоты приступов подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследованиях.
Описание отдельных нежелательных реакций
При применении в пострегистрационный период были зафиксированы редкие сообщения о возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характери­зуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным пораже­нием слизистой и раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат мо­гут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся ин­фильтративными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованная или эксфолиатив­ная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит) (см. раз­дел «Меры предосторожности»).
Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов подагры снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры (см. разделы «Способ при­менения и дозы» и «Меры предосторожности»).
Синдром лизиса опухоли (для таблеток 120 мг)
В фазе 3 рандомизированного двойного слепого опорного исследования FLORENCE, срав­нивавшем эффекты фебуксостата и аллопуринола (346 пациентов, получавших химиотера­пию для лечения гематологических новообразований и имеющих средний или высокий риск развития синдрома лизиса опухоли), нежелательные эффекты были отмечены только у 11 пациентов (6,4%) в каждой из групп. В большинстве случаев нежелательные явления характеризовались слабой или средней степенью тяжести.
В целом, за исключением трех нежелательных реакций (указанных выше), по результатам исследования FLORENCE каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре отмечено не было.
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов:
Нечасто: кровотечение.                                           
Сообщение о нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через националь­ные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных пре­паратов.