Ксантблок : инструкция по применению

Таблетки 80 мг: Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-жел­того до желтого цвета, с гравировкой «80» с одной стороны и гладкие с другой. Размер таблетки 16,5 мм х 7,0 мм.
Таблетки 120 мг: Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно- желтого до желтого цвета, с гравировкой «120» с одной стороны и гладкие с другой. Размер таблетки 18,5 мм х 9,0 мм.

Ядро таблетки
Действующее вещество: фебуксостат 80 мг (в виде фебуксостата полугидрата 82,28 мг), фебуксостат 120 мг (в виде фебуксостата полугидрата 123,42 мг).
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Е460), гидроксипропилцеллюлоза (Е463), кроскармеллоза натрия, диоксид кремния коллоидный безводный (Е551), стеарат магния (Е470Ь).
Пленочная оболочка таблетки
Состав пленочной оболочки:
Поливиниловый спирт (Е1203), тальк (Е553Ь), диоксид титана (Е171), макрогол 3350 (Е1521), сополимер этилакрилата с метакриловой кислотой (1:1) (тип 1), оксид железа желтый (Е 172), гидрокарбонат натрия (E500(ii)).

Противоподагрические средства. Средства, тормозящие образование мочевой кислоты.
Код ATX: М04АА03.

Фармакодинамика
Механизм действия
Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образу­ется в результате следующей реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Оба этапа данной трансформации катализируются ксантиноксидазой (КО). Фебуксостат явля­ется производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого основано на умень­шении концентрации мочевой кислоты в сыворотке путем селективного ингибирования КО. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор КО (NP-SIXO) с Ki (константа ингибирования) in vitro менее 1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы КО. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидин- монофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Фармакокинетика
У здоровых добровольцев максимальные концентрация в плазме ( C_max) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) для однократного и многократного введения препарата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах фебуксостата от 120 мг до 300 мг отмечалось большее, чем пропорциональное дозе, увеличение AUC. При введении в дозах от 10 мг до 240 мг каждые 24 ч накопления препарата не отмечено. Кажущийся средний терминальный период полувыведения (t_1/2) фебуксостата составляет около 5-8 часов.
Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших лечение фебуксостатом в дозах 40- 240 мг один раз в сутки. В целом, полученные значения фармакокинетических параметров фебуксостата сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики/фармакодинамики с участием здоровых добро­вольцев репрезентативными в отношении пациентов с подагрой.
Всасывание
Фебуксостат при попадании в организм достаточно быстро (t_max 1,0-1,5 ч) и хорошо (не ме­нее 84%) всасывается. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг С_mах составляет 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл, соответственно. Абсо­лютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.
При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг в со­четании с жирной пищей С_mах уменьшалось соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%. Однако это не сопровождалось клинически значимым изменением степени умень­шения концентрации мочевой кислоты в сыворотке (при многократном приеме в дозе 80 мг). Таким образом, фебуксостат может приниматься независимо от приема пищи.
Распределение
Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии для фебуксостата (V_ss/F) варь­ирует от 29 л до 75 л после приема внутрь в дозах 10 - 300 мг. Степень связывания фебук­состата с белками плазмы (главным образом, с альбумином) составляет 99,2%, и не изме­няется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связы­вания с белками плазмы колеблется от 82% до 91%.
Биотрансформация
Фебуксостат подвергается активному метаболизму путем конъюгации с участием фермент­ной системы уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГГ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP). Всего описано четыре фармакологически ак­тивных гидроксильных метаболита фебуксостата, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется, главным образом, под действием УГТ 1 Al, 1А8 и 1А9.
Выведение
Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема внутрь фебуксо­стата, меченого радиоизотопом ¹⁴С в дозе 80 мг, приблизительно 49% дозы выделялось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида активного вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45% выделялось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида активного вещества (1%), их известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метабо­литов (7%).
Нарушение функции почек
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 8 0 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести не было отмечено изменений С_mах по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза - с 7,5 мкг-ч/мл у пациен­тов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг-ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недо­статочностью. С_mах и AUC активных метаболитов возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени кор­рекции дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени
При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных из­менений С_mах и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлда-Пью) степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследова­ний препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.
Возраст
При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено существенных измене­ний AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол
При многократном приеме фебуксостата внутрь С_mах и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако значения С_mах и AUC, скоррек­тированные по массе тела, были схожими для пациентов обеих групп. Коррекции дозы пре­парата в зависимости от пола пациента не требуется.
Доклинические данные по безопасности
Описанные эффекты наблюдались в доклинических исследованиях, как правило, при экс­позиции, во много раз превышающей максимальную экспозицию у человека.
На основе данных, полученных при исследовании методом фармакокинетического модели­рования и симуляции на крысах, при совместном назначении с фебуксостатом терапевти­ческую дозу меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20% от применяемой дозы во избежание возможных гематологических эффектов.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Статистически достоверное повышение частоты опухолей мочевого пузыря (переходнокле­точная папиллома и карцинома) отмечалось только у самцов крыс в группе максимальной дозы, приблизительно в 11 раз превышавшей экспозицию у человека, и было связано с от­ложением ксантиновых кристаллов. Достоверного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не выявлено. Отмеченные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели.
В стандартных исследованиях генотоксичности не было отмечено биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостата. Фебуксостат в дозах до 48 мг/кг/сут. внутрь не оказывал влияния на фертильность и репро­дуктивную функцию у самцов и самок крыс.
Данных о нарушении фертильности, тератогенных эффектах или вредном влиянии фебук­состата на плод не получено. При экспозиции, в 4,3 раза превышавшей рекомендованную для человека, у крыс наблюдалось усиление токсичности для матери с последующим умень­шением показателя отлучения от груди и замедлением развития потомства. В исследова­ниях тератологии на беременных крысах при экспозиции, примерно в 4,3 раза превышав­шей рекомендованную для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, примерно в 13 раз превышавшей рекомендованную для человека, тератогенных эффектов отмечено не было.

КСАНТБЛОК показан к применению для лечения хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в анамнезе).
КСАНТБЛОК в дозе 120 мг показан к применению для профилактики и лечения гиперурикемии у взрослых пациентов, проходящих курс химиотерапии гематологических злокачественных опухолей при среднем или высоком риске синдрома лизиса опухоли (TLS). КСАНТБЛОК предназначен для взрослых пациентов.

Способ применения и дозы

Способ применения
КСАНТБЛОК принимать внутрь, вне зависимости от приема пищи.
Дозы
Рекомендованная начальная доза КСАНТБЛОКА составляет 80 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. В случае, если концентрация мочевой кислоты в сыворотке превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2-4 недели лечения, доза КСАНТБЛОКА может быть увели­чена до 120 мг 1 раз в сутки.
Эффект препарата КСАНТБЛОК наступает достаточно быстро, в связи с чем контроль кон­центрации мочевой кислоты можно проводить через 2 недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыво­ротке крови на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Профилактика развития острых приступов подагры составляет не менее 6 месяцев (см. раз­дел «Меры предосторожности»).
Синдром лизиса опухоли
Рекомендованная доза препарата КСАНТБЛОК составляет 120 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
Прием препарата КСАНТБЛОК следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать в течение не менее 7 дней. Продолжительность лечения может быть увеличена до 9 дней в зависимости от длительности курса химиотерапии по решению врача.
Применение в особых группах пациентов
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»). 
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин, см. раздел «Фармакокинетика») эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени кор­рекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследований эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелым нару­шением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.
При нарушении функции печени легкой степени рекомендованная доза препарата состав­ляет 80 мг. Опыт применения препарата при нарушении функции печени средней степени ограничен.
Синдром лизиса опухоли
Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью были исключены из участия в ключевой фазе III исследования (FLORENCE). У вовлеченных пациентов коррекция дозы на основании функции печени не потребовалась.
Пациенты детского и подросткового возраста
Безопасность и эффективность препарата КСАНТБЛОК у детей в возрасте младше 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Обзор профиля безопасности
Наиболее частыми нежелательными эффектами при проведении клинических испытаний (4072 пациентов, которые получали дозу от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетинго­вого наблюдения были острые приступы подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Большинство нежелательных явлений были легкой или средней степени тяжести. Редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебук­состат, некоторые из которых были связаны с системными симптомами, а также редкие случаи внезапной сердечной смерти были зарегистрированы в пострегистрационный пе­риод.
Перечень нежелательных реакций
Для классификации частоты развития побочных реакций использовалась следующая тер­минология: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1 000 - <1/100), редко (≥1/10 000 - <1/ 1000), очень редко (<1/10 000), частота не установлена (не может быть оце­нена на основе имеющихся данных).
Частота нежелательных эффектов при приеме препарата КСАНТБЛОК в дозе 120 мг осно­вана на данных, полученных в клинических исследованиях и в пострегистрационный пе­риод применения у пациентов с подагрой.
В каждой группе по частоте развития побочных реакций представлены в порядке убывания степени тяжести.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в пострегистрационный период
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Редко: панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Редко: анафилактическая реакция*, гиперчувствительность*.
Эндокринные нарушения:
Нечасто: повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Часто***: приступы подагры.
Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы
тела.
Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.
Психические нарушения:
Нечасто: снижение либидо, бессонница.
Редко: нервозность.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль.                                                                       
Нечасто: головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового
восприятия, гипостезия, гипосмия.                                            
Нарушения со стороны органа зрения:
Редко: нечеткое зрение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:
Редко: тиннитус.
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто: фибрилляция предсердий, учащенное сердцебиение, изменения на ЭКГ;
только для таблеток 120 мг: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия (см. раздел "Синдром лизиса опухоли").
Редко: внезапная сердечная смерть*.
Нарушения со стороны сосудов:
Нечасто: повышение артериального давления, приливы, ощущение жара; только для
таблеток 120 мг: геморрагии (см. раздел "Синдром лизиса опухоли").
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто: диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: диарея**, тошнота.
Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в животе.
Редко: панкреатит, язвенный стоматит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто: нарушение функции печени **.
Нечасто: холелитиаз.
Редко: гепатит, желтуха*, поражение печени*.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто: сыпь (включая различные виды сыпи, упоминаемые с низкой частотой, см.
ниже).
Нечасто: дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные пораже­ния, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь.
Редко: токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симпто­мами*, генерализованная сыпь (тяжелые формы)*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолли­кулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:
Нечасто: артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные судороги, мышечное напряжение, бурсит.
Редко: рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность в скелетных мышцах.
Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей:
Нечасто: почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеину­рия.
Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспуска­ние.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
Нечасто: эректильная дисфункция.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
Часто: отек.
Нечасто: повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки.
Редко: жажда.
Лабораторные и инструментальные данные:
Нечасто: повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов, лимфопения, повышение содержания креатинаи креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевнпы в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холесте­рина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови.
Редко: повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активирован­ного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повы­шение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение концентрации креа­тинфосфокиназы в плазме крови*.
* Нежелательные реакции, зарегистрированные в пострегистрационный период.
** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных испытаний, чаще наблюдались при сопутствующей те­рапии колхицином.
*** См. раздел «Фармакодинамика» в отношении частоты приступов подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследованиях.
Описание отдельных нежелательных реакций
При применении в пострегистрационный период были зафиксированы редкие сообщения о возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характери­зуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным пораже­нием слизистой и раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат мо­гут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся ин­фильтративными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованная или эксфолиатив­ная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит) (см. раз­дел «Меры предосторожности»).
Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов подагры снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры (см. разделы «Способ при­менения и дозы» и «Меры предосторожности»).
Синдром лизиса опухоли (для таблеток 120 мг)
В фазе 3 рандомизированного двойного слепого опорного исследования FLORENCE, срав­нивавшем эффекты фебуксостата и аллопуринола (346 пациентов, получавших химиотера­пию для лечения гематологических новообразований и имеющих средний или высокий риск развития синдрома лизиса опухоли), нежелательные эффекты были отмечены только у 11 пациентов (6,4%) в каждой из групп. В большинстве случаев нежелательные явления характеризовались слабой или средней степенью тяжести.
В целом, за исключением трех нежелательных реакций (указанных выше), по результатам исследования FLORENCE каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре отмечено не было.
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов:
Нечасто: кровотечение.                                           
Сообщение о нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через националь­ные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных пре­паратов.

Гиперчувствительности к действующему веществу либо любому вспомогательному веще­ству, входящему в состав препарата (см. раздел «Побочное действие»).

При передозировке препарата пациентам показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Сердечно-сосудистые заболевания
Лечение хронической гиперурикемии
Фебуксостат не рекомендуется применять у пациентов с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.
В исследованиях APEX и FACT, в общей группе фебуксостата по сравнению с группой ал­лопуринола сообщалось об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосу­дистой системы ГСААТ ((определение конечных точек в группе по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ), включая смерть от сердечно-сосудистого заболе­вания, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет (ПЛ)), в отличие от исследования CONFIRMS. Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы ГСААТ, о которой сообща­лось в комбинированных исследованиях фазы 3 (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) составляла 0,7 по сравнению с частотой 0,6 случаев на 100 пациенто-лет. В рамках долго­срочных широкомасштабных исследований частота сообщенных исследователями сер­дечно-сосудистых нарушений ГСААТ составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически досто­верны, и причинно-следственная связь между указанными нарушениями и фебуксостатом не была установлена. Выявленные факторы риска у таких пациентов включали наличие ате­росклероза и/или инфаркта миокарда, либо застойной сердечной недостаточности в анамнезе.
В пострегистрационном исследовании CARES частота тяжелых нежелательных сердечно­сосудистых явлений (МАСЕ) была сопоставимой при приеме фебуксостата по сравнению с приемом аллопуринола (ОР 1,03;95 % ДИ 1,03-1,23), однако наблюдалась более высокая частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (4,3% против 3,2% пациентов; ОР 1,34; 95% ДИ 1,03-1,73).
Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли (TLS) (дополнительно для таблеток 120 мг)
У пациентов при проведении химиотерапии гематологических новообразований с умерен­ным или высоким риском развития синдрома лизиса опухоли фебуксостат должен применяться при проведении соответствующего кардиального мониторинга.
Аллергия/гиперчувствителъностъ на лекарственны
При применении в пострегистрационный период были зафиксированы редкие сообщения о тяжелых аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, исключая представляющий угрозу для жизни синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острую анафилактическую реакцию/шок. В большинстве случаев данные реакции проис­ходят в течение первого месяца терапии фебуксостатом. Некоторые, но не все из этих па­циентов, сообщали о наличии нарушении функции почек и/или предшествующей гиперчув­ствительности к аллопуринолу. В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствитель­ности, в том числе, синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симп­томами (DRESS), сопровождались лихорадкой, изменениями показателей крови, наруше­нием функции печени или почек.
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и должны нахо­диться под тщательным наблюдением для выявления симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочное действие»). Лечение фебуксо­статом необходимо немедленно прекратить в случае возникновения тяжелых аллергиче­ских реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, что улучшает прогноз при ранней отмене препарата. В случае возникновения у пациента аллер­гических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок, он больше никогда не должен возобновлять прием фебуксостата.
Острый приступ подагры (обострение подагры)
Лечение фебуксостатом следует начинать только после купирования острого приступа по­дагры. Препарат может провоцировать развитие приступа подагры в начале лечения за счет изменения концентрации мочевой кислоты в сыворотке, которое сопровождается выходом уратов из тканевых депо (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»). В пер­вые 6 месяцев с начала лечения фебуксостатом рекомендуется назначать НПВС или колхи­цин для профилактики приступов подагры.
При развитии приступа на фоне приема фебуксостата лечение не должно приостанавли­ваться. Одновременно проводят подходящее для каждого отдельного пациента лечение обострения подагры. При продолжительном приеме фебуксостата частота и тяжесть при­ступов подагры уменьшаются.
Отложение ксантинов
У пациентов с ускоренным образованием уратов (напр., на фоне злокачественного новооб­разования и его лечения, при синдроме Леш-Нихана) в редких случаях возможно суще­ственное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевых путях. В связи с отсутствием достаточного опыта, применение фе­буксостата у пациентов с синдромом Леша-Нихана не рекомендуется.
Дополнительно для таблеток 120 мг: При применении фебуксостата в рамках опорного клинического исследования у пациентов с синдромом распада опухоли данного эффекта не наблюдалось.
Меркаптопурин/азатиоприн
Фебуксостат не рекомендуется назначать пациентам, получающим сопутствующее лечение меркаптопурином/азатиоприном, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызывать повышение концентрации иеркаптопурина/азатиоприна в плазме, что может привести к тяжелой интоксикации. Исследований взаимодействия на человеке не проводилось. В том случае, если невозможно избежать комбинированного приема, реко­мендуется снижение дозы меркаптопурина или азатиоприна. На основе данных, получен­ ных при исследовании методом моделирования и симуляции на крысах, при совместном назначении с фебуксостатом дозу меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20% от применяемой дозы с целью не допустить их возможного воздействия на систему крове­творения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Докли­нические данные по безопасности»).
Необходимо тщательное наблюдение за пациентом, а доза меркаптопурина/азатиоприна должна быть скорректирована на основании оценки терапевтического ответа и проявления токсических эффектов.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов
Ввиду отсутствия опыта применения у пациентов, перенесших трансплантацию органов, фебуксостат не рекомендован для применения у таких пациентов (см. раздел 5.1).
Теофиллин
При одновременном приеме разовой дозы фебуксостата 80 мг и разовой дозы теофиллина 400 мг у здоровых лиц не наблюдалось какого-либо фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Фебуксостат 80 мг можно назначать пациентам, одновременно принимающим теофиллин без риска повыше­ния концентрации теофиллина в плазме. Данные для фебуксостата 120 мг отсутствуют.
Заболевания печени
В третьей фазе комбинированных клинических исследований у пациентов, получавших фе­буксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). В связи с этим рекомендуется проверять функциональные показатели печени до назначения фебуксостата и затем, при наличии показаний, во время лечения (см. раздел «Фармакоди­намика»).
Заболевания щитовидной железы
В долгосрочных расширенных открытых исследованиях отмечалось повышение ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) у пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени (5,5%). Поэтому фебуксостат следует с осторожностью использовать у пациентов с нару­шением функции щитовидной железы (см. раздел «Фармакодинамика»).
Лактоза
Таблетки содержат в составе лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, врожденной недостаточно­стью лактазы и нарушение всасывания глюкозы/галактозы, фубуксостат противопоказан.

Меркаптопурин/азатиоприн
Учитывая механизм действия фебуксостата (ингибирование ксантиноксидазы (КО)) сов­местное назначение не рекомендуется. Ингибирование КО фебуксостатом может вызывать повышение концентрации данных активных веществ в плазме, что приводит к их токсиче­скому действию. Исследований взаимодействия фебуксостата с лекарственным средствами (за исключением теофиллина), которые метаболизируются КО, на людях не проводилось. Данные, полученные при доклиническом исследовании методом моделирования и симуля­ции на крысах, указывают на то, что при совместном назначении с фебуксостатом дозу мер­каптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20% от применяемой дозы (см. раздел «Меры предосторожности» и «Данные доклинической безопасности).
Исследований взаимодействия фебуксостата с цитоксическими химиопрепаратами не проводилось.
Дополнительно для таблеток 80 мг: Данные по безопасности применения фебуксостата во время терапии цитотоксическими химиопрепаратами отсутствуют.
Дополнительно для таблеток 120 мг: В опорном исследовании синдрома лизиса опухоли фебуксостат в дозе 120 мг применялся у пациентов, подвергавшихся различным видам хи­миотерапии, в том числе терапии моноклональными антителами. Тем не менее, в рамках данного исследования изучение взаимодействия лекарственный препарат - лекарственный препарат и лекарственный препарат - заболевание не проводилось. Таким образом, потен­циального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксиче­скими лекарственными средствами нельзя исключить.
Росиглитазон/субстраты CYP2C8
По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8. В исследовании, проведенном у здоровых лиц, при одновременном приеме 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и при приеме внутрь разовой дозы 4 мг росиглитазона воздействия на фармакокинетику росиглитазона и его метаболита N-дисметил- росиглитазона, что указало бы на ингибиру­ющее воздействие фебуксостата на CYP2C8 in vivo, не наблюдалось. Таким образом, при одновременном приеме фебуксостата и росиглитазона или других субстратов CYP2C8 не ожидается необходимости в корректировке дозы этих препаратов.
Теофиллин
Для оценки того, может ли ингибирование КО сопровождаться повышением концентрации теофиллина в крови, что сообщалось для других ингибиторов КО, было проведено иссле­дование взаимодействия фебуксостата у здоровых лиц. Результаты исследования показали, что при одновременном приеме фебуксостата 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофил­лина 400 мг не наблюдалось воздействия на фармакокинетику или безопасность теофил­лина. По этой причине особых мер предосторожности при одновременном приеме фебук­состата 80 мг и теофиллиона не требуется. Данные для фебуксостата 120 мг отсутствуют.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации
Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридинглюкуронозилтрансферазы (УГТ). Лекарственные средства, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробеницид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном приеме фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление воздействия фебуксостата (С_mах - 28%, AUC - 41% и t_1/2- 26%). В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым усилением нежелательных явлений.
Таким образом, фебуксостат можно назначать совместно с напроксеном без изменения дозы препаратов.
Индукторы глюкуронизации
Мощные индукторы УГТ могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебук­состата. Рекомендуется контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке через 1-2 не­дели с момента начала терапии мощным индуктором глюкуронизации. И наоборот, при от­мене индуктора глюкуронизации возможно повышение концентрации фебуксостата в плазме.
Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин
Фебуксостат можно назначать совместно с колхицином или индометацином изменения дозы препарата.
Также не требуется коррекция дозы фебуксостата при одновременном применении с гидрохлортиазидом.
Коррекции дозы варфарина при одновременном применении с фебуксостатом не требуется. Совместный прием фебуксостата (80 мг или 120 мг один раз в сутки) с варфарином у здо­ровых лиц не оказывал влияния на фармакокинетику варфарина. Совместный прием с фе­буксостатом также не влиял на МНО и активность Фактора VII.
Дезипрамин/субстраты CYP2D6
По данным исследования in vitro фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В исследовании, проводившемся с участием здоровых добровольцев, прием фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки приводил к увеличению AUC дезипрамина (субстрата CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата in vivo. Таким образом, при совместном назначении фебуксостата и субстратов CYP2D6 необходимость в изменении дозы препаратов отсутствует.
Антациды
При совместном приеме с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гид­роксид, отмечалось замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение С_mах на 32%, однако AUC существенно не изменялась. Таким образом, фебук­состат можно сочетать с приемом антацидов.

Беременность
Ограниченные данные по применению фебуксостата во время беременности свидетель­ствуют об отсутствии неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности или здоровье плода/новорожденного. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные нежелательные эффекты на течение беременности, развитие эмбриона/плода (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует принимать во время беременности.
Кормление грудью
Не установлено, проникает ли фебуксостат в грудное молоко у человека. В исследованиях на животных отмечено, что активное вещество проникает в грудное молоко и оказывает отрицательное влияние на развитие вскармливаемых новорожденных. Риск влияния на вскармливаемых новорожденных не может быть исключен. Фебуксостат противопоказан в период грудного вскармливания.
Фертильность
Исследования фертильности на животных с использованием препарата в дозе до 48 мг/кг/сутки не выявили зависимости нежелательных эффектов от дозы (см. раздел «Дан­ные доклинической безопасности»). Действие фебуксостата на фертильность у человека не известно.

Сообщалось о появлении сонливости, головокружения, парестезий и размытости зрения на фоне лечения фебуксостатом.
В связи с этим пациентам рекомендуется соблюдать осторожность в отношении управления транспортными средствами, обслуживания механизмов и участия в деятельности, связанной с иском, до тех пор, пока они не будут твердо убеждены в отсутствии нежелательного влияния фебуксостата на эту деятельность.

14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия ОРА/алюминия/ПВХ или алюминия-ПВХ/ПЭ/ПВДХ.
По 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Специальные условия хранения не требуются.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту врача.

Информация о производителе
Лек д.д., Веровшкова 57, Любляна, Словения.
Представитель держателя регистрационного удостоверения в Республике Беларусь: Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалз д. д.» (Республика Словения), 220141, г. Минск, ул. Академика Купревича, 3, помещение 49 тел. +375 (17) 396 22 35, drugsafety.cis@novartis.com.