Клозапин-максфарма: инструкция по применению

25мг: От бледно-жёлтого до жёлтого цвета, круглые таблетки без оболочки, с гравировкой “FC”, разделительной риской и гравировкой “1” с одной стороны и ровные с другой стороны.

100мг: От бледно-жёлтого до жёлтого цвета, круглые таблетки без оболочки, с гравировкой “FC”, разделительной риской и гравировкой “3” с одной стороны и ровные с другой стороны.

действующее вещество: клозапин.

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, Повидон КЗО, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат.

Антипсихотические средства. Диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины. Код ATX: N05AH02.

Фармакологические свойства

Атипичный нейролептик, оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие. Фармакодинамика

Клозапин - производное вещество трициклического дибензодиазепина, антипсихотический препарат, отличающийся от стандартных нейролептиков как своими фармакологическими свойствами, так и клиническим действием. В фармакологических экспериментах клозапин не индуцирует каталепсию, не ингибирует апоморфин или амфетамин-индуцированное стереотипное поведение. Клозапин в незначительной степени блокирует допаминовые D1-, D2-, D3- и D5-рецепторы и в большей степени D4-рецепторы, в дополнение к сильному анти-альфа-адренергическому, антихолинергическому, антигистаминному действиям и подавлению реакции активации ЦНС. Кроме того, было показано, что препарат обладает антисеротонинергическими свойствами. Клозапин имеет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов, резистентных к лечению другими лекарственными препаратами. Не проводились исследования острого эффекта краткосрочного лечения суицидального поведения пациентов с другими психическими расстройствами, поэтому применение клозапина по этим показаниям не рекомендуется. Клозапин нельзя назначать пациентам с депрессией с психотическими симптомами.

Клозапин практически не вызывает серьезных экстрапирамидных реакций типа острой дистонии. Паркинсоноподобные побочные эффекты и акатизия встречаются редко. В отличие от «классических» нейролептиков клозапин не повышает или повышает незначительно уровень пролактина, что позволяет избежать таких побочных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Фармакокинетика

Абсорбция

Всасывание клозапина после перорального применения составляет 90-95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении клозапин претерпевает умеренный метаболизм; абсолютная биодоступность составляет 50-60%. В стационарном состоянии на фоне двукратного приема препарата Сmах в крови достигается в среднем через 2,1 ч (от 0,4 до 4,2 ч).

Было установлено, что в период стационарного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (2 раза в сутки) отмечается линейное дозозависимое увеличение AUC и максимальных и минимальных уровней в плазме крови.

Распределение/метаболизм

Объем распределения составляет 1,6 л/кг массы тела. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95 %. Перед выведением клозапин почти полностью биотрансформируется. Фармакологической активностью обладает лишь один из его основных метаболитов - десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительное.

Выведение

Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом полувыведения 12 ч (6- 26 ч). После однократных доз 75 мг средний Т1/2 составлял 7,9 ч. Это значение увеличивается до 14,2 ч при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата было выявлено в моче и кале. Около 50 % принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30 % - с калом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Хотя фармакокинетические исследования не проводились, данные о биотрансформации и выведении клозапина указывают на необходимость особой осторожности при лечении пациентов с заболеваниями печени, желчевыводящих путей или почек. Клозапин противопоказан при тяжелых случаях таких заболеваний из-за риска кумуляции.

Устойчивая к терапии шизофрения

КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые резистентны к терапии или толерантны к стандартным нейролептикам со следующими определениями. Критерий «резистентность к стандартным нейролептикам» применяется, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода времени не привели к адекватному клиническому улучшению. «Непереносимость стандартных нейролептиков» применяется, когда возникают тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия) и делают невозможной эффективную нейролептическую терапию с применением стандартных нейролептиков.

КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА также показан к применению при психотических расстройствах на фоне болезни Паркинсона в случаях, когда традиционная терапия не приносит положительных результатов.

Дозу следует подбирать индивидуально. Каждому пациенту необходимо применять минимальную эффективную дозу. Общую суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшую из них следует принять перед сном. Рекомендуется следующее дозирование:

Устойчивая к терапии шизофрения

Начальная доза: в 1-й день назначают 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) 1 или 2 раза, после чего 1 или 2 таблетки 25 мг на 2-й день. При хорошей переносимости доза может быть повышена постепенно на 25-50 мг/сут с целью достижения уровня дозы 300 мг/сут в течение 2- 3 недель. После этого, при необходимости суточная доза может быть повышена до 50-100 мг с интервалами 2 раза в неделю или желательно еженедельно.

Терапевтическая доза: у большинства пациентов наступления антипсихотической эффективности можно ожидать при применении дозы 300-450 мг/сут в 2-4 приема. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться низкие суточные дозы, в то время как другим могут потребоваться дозы до 600 мг/сут.

Максимальная доза: для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы; в таких случаях максимально допустимой дозой является 900 мг/сут, с максимальным индивидуальным приростом 100 мг. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности пароксізмов) возможно в дозах, превышающих 450 мг/сут.

Поддерживающая доза: после достижения максимального терапевтического эффекта многие пациенты могут перейти на применение лекарственного средства в поддерживающих дозах. Для этого рекомендуется постепенно снижать дозу препарата. Лечение следует проводить не менее 6 месяцев. Если суточная доза не превышает 200 мг, может быть целесообразным однократный вечерний прием препарата.

Отмена терапии: в случае запланированного прекращения лечения препаратом рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости резкой отмены препарата (например, из-за лейкопении) следует пристально наблюдать за состоянием пациента из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом (например, усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).

Возобновление терапии: если после последнего приема препарата прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) 1 или 2 раза в 1-й день. Если эта доза препарата переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует осуществлять крайне осторожно.

Переход с предыдущего лечения нейролептиками на терапию препаратом КЛОЗАПИН- МАКСФАРМА: как правило, не следует назначать клозапин в комбинации с другими нейролептиками. Если же лечение препаратом КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА необходимо начать у пациента, который уже получает лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности, сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение 1 недели. Лечение препаратом КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 ч после полного прекращения приема другого нейролептика.

Регулирование дозы требуется для пациентов, получающих препараты, взаимодействующие с клозапином, такие как бензодиазепины, карбамазепин или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение при психотических расстройствах на фоне болезни Паркинсона в случаях, когда стандартная терапия не принесла положительных результатов

Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/ сут в вечернее время. Последующее увеличение дозы должно происходить с шагом 12,5 мг не более двух раз в неделю до максимума, составляющего 50 мг, который не может быть превышен до конца второй недели. Общая суточная доза должна желательно приниматься как разовая доза в вечернее время.

Средняя эффективная доза, как правило, составляет 25 и 37,5 мг/ сут. В случае если лечение в течение, по крайней мере, одной недели при применении дозы в 50 мг не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, доза может быть увеличена с шагом 12,5 мг в неделю.

Доза в 50 мг/сут может быть превышена только в исключительных случаях, а максимальную дозу в 100 мг/ сут превышать запрещено.

Увеличение дозы должно быть ограничено или прекращено, если у пациента наблюдаются ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Мониторинг АД должен проводиться в течение первых недель лечения.

При полной ремиссии психотических симптомов, по крайней мере, в течение 2 недель, возможно увеличение дозы противопаркинсонических препаратов, показанных к применению на основании состояния моторной функции. Если при этом наблюдается повторное возникновение психотических симптомов, доза клозапина может быть увеличена с шагом 12,5мг в неделю до максимума в 100 мг/ сут, и применяться в виде одной или двух разделенных доз (см. выше).

Окончание терапии: рекомендуется постепенное уменьшение дозы препарата с шагом 12,5 мг в течение, по крайней мере, одной недели (желательно двух).

Лечение должно быть немедленно прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза (см. раздел «Меры предосторожности»), В этой ситуации необходим тщательный мониторинг психиатрического состояния пациента, так как возможно повторное возникновение симптомов.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥ 60 лет) рекомендуется начинать лечение с низкой дозы (12,5 мг однократно в первый день) с последующим увеличением дозы не более чем на 25 мг в сутки.

Дети и подростки

Исследования по безопасности и эффективности приема клозапина у данной категории пациентов отсутствуют.

Назначение лекарственного средства КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА пациентам с сердечнососудистыми нарушениями, почечной недостаточностью следует начинать с низкой дозы (по 12,5 мг в первые сутки) с последующим медленным и небольшим повышением. Назначение противопоказано у пациентов с тяжелой степенью сердечно-сосудистых нарушений (см. «Противопоказания»).

Пациентам с печеночной недостаточностью КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА следует назначать с осторожностью и под постоянным мониторингом функционального состояния печени.

При оценке частоты появления разных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто - лейкопения, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; нечасто - агранулоцитоз; редко - лимфопения; очень редко - тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия. Гранулоцитопения и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии клозапином. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться смертельным. Большинство случаев агранулоцитоза (около 70 %) развиваются в течение первых 18 недель терапии. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием препарата. Поэтому следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Могут развиваться лейкоцитоз и/или эозинофилия неизвестной этиологии, особенно в течение нескольких первых недель терапии.

Нарушения обмена веществ: часто/очень часто - увеличение массы тела (4-31%), которое может быть существенным; редко - нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе; очень редко - тяжелая гипергликемия, которая очень редко приводит к кетоацидозу или гиперосмолярной коме даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: часто - речевые расстройства; нечасто - заикание; редко - беспокойство, возбуждение; очень редко - обсессивно-компульсивное расстройство.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость и седативный эффект (39-46 %), головокружение (19-27 %); часто - нечеткость зрения, головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания; редко - спутанность сознания, делирий. Клозапин может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы спайков и волн. Препарат снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может вызвать миоклонические судороги или генерализованные припадки. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром повышении дозы и у пациентов с эпилепсией в анамнезе. В таких случаях необходимо снизить дозу и при необходимости назначить противосудорожную терапию. Следует избегать назначения карбамазепина из-за его потенциала угнетать функцию костного мозга. При назначении других противосудорожных препаратов следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. Были сообщения о судорогах с летальным исходом. Экстрапирамидные симптомы легче и менее частые, чем развивающиеся при приеме стандартных нейролептиков. Острая дистония не была подтверждена как нежелательный эффект терапии клозапином.

Очень редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение клозапином вместе с другими нейролептиками, следовательно, причинную связь нельзя установить. При приеме клозапина уменьшалась выраженность симптомов поздней дискинезии, которые развивались на фоне приема других нейролептиков. Редкими были сообщения о злокачественном нейролептическом синдроме у пациентов, получавших монотерапию клозапином или вместе с препаратами лития, или с другими препаратами центрального действия. В таких случаях препарат следует немедленно отменить и начать интенсивную терапию. Основными симптомами злокачественного нейролептического синдрома являются ригидность, гипертермия, изменения сознания и вегетативная лабильность.

Со стороны сердца: очень часто - тахикардия (25 %, особенно в первые несколько недель лечения); очень редко - остановка сердца. Могут часто развиваться изменения показателей ЭКГ (депрессия сегмента ST, сглаживание и инверсия Т-волны, нарушение проводимости). Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардите (с перикардиальным выпотом или без него), кардиомиопатии и миокардите (с эозинофилией или без нее), некоторые из них оказались смертельными. Клинические симптомы могут напоминать таковые инфаркта миокарда или гриппа. Следует рассмотреть возможность диагноза миокардита у пациентов, применяющих клозапин, у которых развивается тахикардия в состоянии покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности, а при подтверждении этого диагноза лечение следует отменить. Очень редкими были сообщения о кардиомиопатии. При диагностировании кардиомиопатии препарат следует отменить. В очень редких случаях были зарегистрированы явления желудочковой тахикардии и удлинение интервала QT, которые могут быть связаны с желудочковой тахикардией типа «пируэт», хотя убедительная причинно-следственная связь с применением клозапина не выявлена.

Со стороны сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, синкопе; редко - тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи, возникающие в комбинации с некрозом органов (например кишечника); сосудистый коллапс в результате тяжелой гипотензии, особенно в связи с резким повышением дозы, с потенциально серьезным последствием остановки сердца или дыхания. Частота и степень тяжести гипотензии зависят от скорости и количества повышенной дозы.

Со стороны дыхательной системы: редко - аспирация пищи (попадание в дыхательные пути); очень редко - угнетение/остановка дыхания. Были сообщения о пневмонии, которая развивалась на протяжении применения препарата (связь непонятна).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - запор (14-25 %), гиперсаливация (31-48 %); часто - тошнота, рвота, сухость во рту; редко - дисфагия; очень редко - увеличение слюнных желез, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка кала.

Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы: часто - повышение печеночных ферментов; редко - гепатит, желтуха, острый панкреатит; очень редко - фульминантный некроз печени. Если у пациента развивается желтуха, препарат следует немедленно отменить.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко - кожные реакции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - недержание мочи, задержка мочи; очень редко - интерстициальный нефрит, нарушения функции почек, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - приапизм, импотенция, изменения в эякуляции, дисменорея.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Прочие нарушения: часто - утомляемость, повышение температуры тела, доброкачественная гипертермия, нарушения регуляции потоотделения и температуры тела.

Лабораторные показатели: редко - повышение уровня КФК; очень редко - гипонатриемия. Смертельные случаи на протяжении лечения

Известно, что у пациентов с психическими заболеваниями, применяющих стандартные нейролептики, может случиться внезапная смерть неустановленной этиологии, но также она может наступить у пациентов, не получающих лечения. Подобные эпизоды отмечали при применении клозапина даже у пациентов младшего возраста. Возможно, причина заключается в нежелательных влияниях клозапина на сердечно-сосудистую систему (изменения ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия, миокардит).

Список побочных реакций из спонтанных постмаркетинговых сообщений (частота не известна)

Со стороны иммунной системы: отек Квинке, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны нервной системы: холинергический синдром, изменения ЭЭГ, синдром Pisa.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда (с возможным летальным исходом), стенокардия.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, дискомфорт в животе, изжога, диспепсия, колит.

Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы: стеатоз печени, некроз печени, гепатотоксичность, фиброз печени, цирроз печени, нарушения функции печени с развитием печеночной недостаточности, приводящей к необходимости трансплантации печени или летальному исходу.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нарушение пигментации.

Со стороны мышечной системы: мышечная слабость, мышечные спазмы, боли в мышцах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, ночной энурез.

Со стороны репродуктивной системы: ретроградная эякуляция.

Прочие: псевдофеохромоцитома (тяжелая пароксизмальная гипертензия), системная красная волчанка.