Гизаар: инструкция по применению

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

Активные вещества-. 50 мг лозартана калия и 12,5 мг гидрохлортиазида Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), алюминиевый лак хинолиновый желтый (Е 104), воск карнаубский.

Таблетки овальной формы, покрытые оболочкой, желтого цвета. На одной стороне таблетки маркировка «717», на другой - риска.

Лозартан. Лозартан - это синтетический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа ATI) для перорального применения. Ангиотензин II, мощный вазоконстриктор, является основным активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы и основным определяющим фактором в патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с ATI-рецепторами, находящимися во многих тканях (например, гладкие мышцы сосудов, надпочечные железы, почки и сердце), и оказывает несколько важных биологических действий, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток.

Лозартан селективно блокирует рецепторы ATI. В исследованиях in vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит - карбоксильная кислота (Е-3174)

- блокируют все физиологически существенные эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза.

Лозартан не оказывает агонистического действия и не блокирует другие рецепторы гормонов или ионные каналы, которые принимают участие в регуляции сердечно­сосудистой системы. Более того, лозартан не подавляет АПФ (кининазу II) - фермент, который способствует распаду брадикинина. Вследствие этого не наблюдается потенциации для возникновения побочных эффектов, опосредованных брадикинином.

Во время применения лозартана устранение негативной обратной реакции ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина в плазме крови (АРП). Повышение АРП приводит к повышению уровня ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на такое повышение, антигипертензивная активность и уменьшение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что свидетельствует об эффективной блокаде рецепторов ангиотензина II. После прекращения применения лозартана активность ренина в плазме крови и уровни ангиотензина II в течение 3 дней возвращаются к исходным показателям.

Как лозартан, так и его основной метаболит, обладают более высоким сродством к ATI-рецепторам, чем к АТ2. Активный метаболит в 10-40 раз активнее, чем лозартан (при пересчете на массу).

В исследовании, разработанном специально для оценки частоты возникновения кашля у пациентов, принимавших лозартан, по сравнению с принимавшими ингибиторы АПФ, частота кашля у получавших лозартан или гидрохлортиазид была подобной и значительно ниже, чем у пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ. Кроме того, в общем анализе 16 двойных-слепых клинических исследований с участием 4131 пациента, частота спонтанных сообщений о кашле у пациентов, принимавших лозартан, была подобной (3,1%) частоте у пациентов, принимавших плацебо (2,6%) или гидрохлортиазид (4,1%), а частота кашля при применении ингибиторов АПФ составила 8,8%.

У пациентов с артериальной гипертензией и протеинурией, не страдающих сахарным диабетом, лозартан калия достоверно снижал выраженность протеинурии, фракционную экскрецию альбумина и IgG. Лозартан сохранял скорость клубочковой фильтрации и уменьшал фильтрационную фракцию. В целом, применение лозартана сопровождалось снижением уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (обычно <0,4 мг/дл), сохранявшееся в ходе длительной терапии.

Лозартан не оказывает влияния на автономные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норэпинефрина в плазме крови.

У пациентов с левожелудочковой недостаточностью лозартан в дозах 25 мг и 50 мг оказывал положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, включающие увеличение сердечного индекса и уменьшение давления заклинивания в легочных капиллярах, уменьшение системного сосудистого сопротивления, среднего системного артериального давления и частоты сердечных сокращений и снижение уровней альдостерона и норадреналина в циркулирующей крови, соответственно. Частота возникновения артериальной гипотензии у пациентов с сердечной недостаточностью была дозозависимой.  

Гидрохлортиазид - это тиазидный диуретик. Механизм антигипертензивного эффекта тиазидов точно неизвестен. Тиазиды влияют на почечно-каналыщевые механизмы реабсорбции электролитов, непосредственно повышая выведение натрия и хлора в приблизительно одинаковых количествах. Диуретическое действие гидрохлортиазида приводит к снижению объема плазмы крови, повышению активности ренина в плазме крови и усилению секреции альдостерона с последующим повышением выведения калия и бикарбоната с мочой и снижением уровня калия в сыворотке крови. Связь ренин- альдостерон опосредована ангиотензином II и поэтому одновременное применение антагонистов ангиотензина II ослабляет потери калия, связанные с применением тиазидного диуретика.

После перорального применения диуретическое действие наступает в течение 2 часов, с пиком приблизительно через 4 часа, и длится около 6-12 часов; антигипертензивный эффект сохраняется на протяжении 24 часов.

Всасывание

Лозартан. После перорального применения лозартан хорошо абсорбируется и подвергается пресистемному метаболизму с образованием активного метаболита карбоновой кислоты, а также других неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в виде таблеток составляет приблизительно 33%. Средние максимальные концентрации лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 час и через 3-4 часа соответственно. При применении лозартана одновременно со стандартизированной пищей не наблюдалось клинически значимого влияния на профиль концентрации препарата в плазме крови.

Распределение

Лозартан. Как лозартан, так и его активный метаболит, на > 99% связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами. Объем распределения лозартана составляет 34 литра. Исследования на крысах показали, что лозартан плохо проникает или не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Гидрохлортиазид. Гидрохлортиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через гематоэнцефалический барьер и выделяется в грудное молоко.

Метаболизм

Лозартан. Около 14% дозы лозартана, при внутривенном или пероральном применении, превращается в его активный метаболит. После внутривенного или перорального применения ^|4С-меченого лозартана калия, радиоактивность циркулирующей плазмы крови представлена, главным образом, лозартаном и его активным метаболитом. Минимальное превращение лозартана в его активный метаболит наблюдалось приблизительно у 1% участников исследований.

Кроме активного метаболита, образуются неактивные метаболиты, включая 2 основных метаболита, которые формируются путем гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и неосновной метаболит - N-2 тетразол глюкуронид.

Выведение

Лозартан. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При пероральном применении лозартана около 4% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и около 6% дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита является линейной при пероральном применении лозартана калия в дозах до 200 мг.

После перорального применения концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови снижаются полиэкспоненциально, с конечным периодом полувыведения около 2 часов и 6-9 часов соответственно. При применении дозы 100 мг 1 раз в сутки лозартан и его активный метаболит не накапливаются в значительной степени в плазме крови.

Лозартан и его активный метаболит выводятся с желчью и мочой. У людей после перорального применения ¹⁴С-меченого лозартана приблизительно 35% радиоактивности выводится с мочой и 58% с калом.

Гидрохлортиазид. Гидрохлортиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. При 24-часовом определении уровней в плазме крови, период полувыведения из плазмы крови варьировал между 5,6 и 14,8 часами. Как минимум 61% дозы, принятой перорально, выводится в неизмененном виде на протяжении 24 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Лозартан-гидрохлортиазид.

Концентрации в плазме крови лозартана и его активного метаболита, а также абсорбция гидрохлортиазида у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией не отличаются значительно от таковых у пациентов молодого возраста с гипертензией.

Лозартан.

После перорального применения у пациентов с алкогольным циррозом печени легкой и средней степени тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови были, соответственно, в 5 и 1,7 раза больше, чем у молодых мужчин-добровольцев. Лозартан и его активный метаболит не выводятся при проведении гемодиализа.

Доклинические данные по безопасности.

Доклинические данные указывают на отсутствие специфического риска для человека, исходя из результатов общепринятых исследований общей фармакологии, генотоксичности и канцерогенного потенциала. Токсический потенциал комбинации лозартан/гидрохлортиазид оценивали в 6-месячных исследованиях токсичности многократных пероральных доз на крысах и собаках; наблюдавшиеся изменения при применении комбинации были вызваны, главным образом, лозартаном. Применение комбинации лозартан/гидрохлортиазид индуцировало: снижение уровней эритроцитов, гемоглобина, гематокрита; повышение азота мочевины в сыворотке крови; снижение массы сердца (без гистологического сопоставления); изменения со стороны ЖКТ (повреждения слизистой оболочки, язвы, эрозии, кровотечения).

Не было признаков тератогенности при введении комбинации лозартан/гидрохлортиазид крысам и кроликам. При введении препарата самкам крыс до и на протяжении периода гестации, наблюдалась фетальная токсичность, что проявлялось небольшим повышением частоты развития дополнительных ребер у потомства Fi. В исследованиях применения только лозартана наблюдались фетальные и неонатальные реакции, включая почечную токсичность и смерть плода, при введении комбинации лозартан/гидрохлортиазид беременным крысам на протяжении окончания периода беременности.

Артериальная гипертензия. ГИЗААР® показан для лечения эссенциальной гипертензии у пациентов, артериальное давление у которых недостаточно контролируется при применении только лозартана или гидрохлортиазида.