Левипил: инструкция по применению

В каждой таблетке Левипил 250 мг содержится: активное вещество: леветирацетам – 250 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, повидон (Plasdone К-29/32), кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк очищенный, магния стеарат;

оболочка: опадрай голубой 03В50622 (гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е171), макрогол 400, бриллиантовый голубой (Е133)).

В каждой таблетке Левипил 500 мг содержится: активное вещество: леветирацетам – 500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, повидон (Plasdone К-29/32), кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк очищенный, магния стеарат;

оболочка: опадрай желтый 03F52321 (Гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е171), макрогол 400, тальк, железа оксид желтый (Е172)).

В каждой таблетке Левипил 750 мг содержится: активное вещество: леветирацетам – 750 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, повидон (Plasdone К-29/32), кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк очищенный, магния стеарат;

оболочка: опадрай оранжевый 03В53743 (гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е171), макрогол 400, апельсиновый желтый (Е110), железа оксид красный (Е172), индигокармин (Е132)).

В каждой таблетке Левипил 1000 мг содержится: активное вещество: леветирацетам – 1000 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, повидон (Plasdone К-29/32), кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк очищенный, магния стеарат;

оболочка: опадрай белый YS-1-7003 (титана диоксид (Е171), гипромеллоза 2910 (ЗсР), гипромеллоза 2910 (6сР), макрогол 400, полисорбат 80)).

Левипил 250 мг: Капсуловидные таблетки, покрытые плёночной оболочкой голубого цвета, с линией разлома с одной стороны.

Левипил 500 мг: Овальные таблетки, покрытые плёночной оболочкой желтого цвета, с линией разлома с одной стороны.

Левитт 750 мг: Капсуловидные таблетки, покрытые плёночной оболочкой оранжево-розового цвета, с линией разлома с одной стороны.

Левитт 1000 мг: Овальные таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета, с линией разлома с одной стороны. Допускается шероховатость.

Противоэпилептические средства.

Код ATX: N03АХ14.

Фармакодинамика

Активное вещество, леветирацетам, является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама еще предстоит выяснить полностью. Эксперименты in vitro и in vivo показывают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что леветирацетам воздействует на концентрацию ионов Са²⁺ в нейронах, частично препятствуя току ионов Са²⁺ через каналы N-типа и подавляя высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает ток через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, подавляемый действием цинка и р-карболинов.

Более того, исследования in vitro показали, что леветирацетам связывается с конкретным участком в ткани мозга грызунов. Этот участок связывания – белок синаптических везикул 2А, который, как считается, участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные ему аналоги показывают ранговый порядок сходства в отношении связывания с белком синаптических везикул 2А, который коррелирует с активностью их противосудорожной защиты в мышиной модели аудиогенной эпилепсии. Эти данные позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А, видимо, способствует противоэпилептическому механизму действия этого лекарственного средства.

Фармакодинамические эффекты

В экспериментах на животных с различными моделями парциальных и первично-генерализованных приступов леветирацетам препятствовал развитию судорог, не оказывая проконвульсивного эффекта. Основной метаболит неактивен. У человека активность как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических припадках (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца, страдающих эпилепсией

У взрослых эффективность леветирацетама была продемонстрирована в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях при назначении леветирацетама в дозах 1 000 мг, 2000 мг или 3000 мг в сутки, назначаемых в 2 приема, с продолжительностью лечения до 18 недель. В результате анализа полученных данных процент пациентов, достигших 50%-ного или более снижения от исходной частоты парциальных припадков в неделю при стабильной дозе (12/14 недель), составил 27.7%, 31.6 % и 41,3% соответственно и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.

Детская популяция

У детей в возрасте от 4 до 16 лет эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое включало 198 пациентов и продолжительностью лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в виде фиксированной дозы 60 мг / кг / сутки, разделенной на два приема.

У 44,6 % пациентов, получавших леветирацетам, и у 19,6% пациентов, получавших плацебо, частота парциальных приступов в неделю снизилась на 50% или более от исходного уровня. При постоянном долгосрочном лечении у 11,4% пациентов приступы отсутствовали в течение по крайней мере 6 месяцев и у 7.2% – как минимум в течение 1 года.

У детей и младенцев в возрасте от 1 месяца до 4 лет эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое включало 116 пациентов п продолжительность лечения составляла 5 суток. В этом исследовании пациентам назначали суточную дозу перорального раствора 20 мг / кг, 25 мг / кг, 40 мг / кг или 50 мг / кг в зависимости от возраста. Дозу от 20 мг / кг в сутки с титрованием до 40 мг / кг в сутки назначали детям в возрасте от одного до шести месяцев и дозу от 25 мг / кг в сутки с титрованием до 50 мг / кг в сутки назначали младенцам и детям в возрасте от 6 месяцев до 4 лет. Суточная доза вводилась в два приема. Основным показателем эффективности была частота респондеров (процент пациентов с более чем 50% снижением от исходной средней частоты парциальных припадков в сутки), оцененная с использованием 48-часовой видео ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, у которых была хотя бы 24 часовая видео ЭЭГ как в исходном, так и в оценочном периодах. 43,6% пациентов, получавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, получавших плацебо, были признаны респондерами. Результаты одинаковы для всех возрастных групп. При продолжительном непрерывном лечении 8,6% пациентов не имели приступов в течение по меньшей мере 6 месяцев и 7,8% – не имели приступов в течение по меньшей мере 1 года.

35 детей в возрасте до 1 года с парциальными приступами были выявлены в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, из которых только 13 были младше 6 месяцев.

Мототерапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

Эффективность леветирацетама как монотерапии была установлена в двойном слепом исследовании в параллельных группах по доказательству отсутствия превосходства препарата сравнения карбамазепина с контролируемым высвобождением (CR). В исследовании приняли участие 576 пациентов в возрасте 16 лет и старше с впервые или недавно диагностированной эпилепсией. В исследование были включены только пациенты с неспровоцированными парциальными припадками или с генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были разделены на две группы: получающие карбамазепин CR в дозе 400-1200 мг в сутки и получающие леветирацетам в дозе 1000-3000 мг в сутки, продолжительность лечения – до 121 недели в зависимости от ответа. Отсутствие припадков в течение 6 месяцев было отмечено у 73,0% пациентов, получавших леветирацетам, и у 72,8% пациентов, получавших карбамазепин

CR; скорректированная абсолютная разница составила 0.2% (95% ДИ: -7,8 8,2). Более чем у половины пациентов отсутствовали припадки в течение 12 месяцев (у 56,6% – в группе леветирацетама и у 58,5 % – в группе карбамазепина CR).

В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия при лечении миоклонических припадков у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих генерализованной идиопатической эпилепсией с миоклоническими припадками при различных синдромах. Большинство пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией.

В этом исследовании доза леветирацетама оставляла 3000 мг в сутки, вводилась в 2 приема.

У 58,3 % пациентов, получавших леветирацетам, и у 23,3% пациентов, принимавших плацебо, было как минимум 50% снижение количества дней в неделю, когда наблюдались миоклонические припадки. При продолжительном длительном лечении у 28,6% пациентов отсутствовали миоклонические припадки в течение по крайней мере 6 месяцев, а у 21,0% – в течение по крайней мере 1 года.

Дополнительная терапия при лечении первичных генерализованных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в 24-недельном двойном слепом плацебо - контролируемом исследовании, в которое были включены взрослые, подростки и ограниченное число детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с первичными генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) припадками при различных синдромах (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсансная эпилепсия, абсансная эпилепсия у детей или эпилепсия с большими припадками Grand Mal при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг в сутки для взрослых и подростков и 60 мг / кг в сутки для детей и принималась в 2 приема.

У 72,2 % пациентов, получавших леветирацетам, и у 45,2% пациентов, получавших плацебо, частота ПГТК припадков в неделю снижалась на 50% или более. При продолжительном длительном лечении у 47,4 % пациентов отсутствовали тонико-клонические припадки в течение не менее 6 месяцев, а у 31,5% – в течение не менее 1 года.

Фармакокинетические свойства

Леветирацетам является хорошо растворимым и проникающим соединением. Фармакокинетический профиль является линейным с низкой вариабельностью внутри и между субъектами. После повторного применения клиренс не изменяется. Нет никаких доказательств какой-либо зависимости от пола, расы или циркадной изменчивости. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Из-за его полного и линейного поглощения уровни в плазме крови можно прогнозировать по пероральной дозе леветирацетама, выраженной в мг / кг массы тела. Следовательно, нет необходимости в мониторинге уровня леветирацетама в плазме крови.

Значительная корреляция между концентрациями в слюне и в плазме крови была продемонстрирована у взрослых и детей (соотношение концентраций в слюне / плазме находилось в диапазоне от 1 до 1,7 после перорального приема таблеток и спустя 4 часа после введения раствора для перорального приема).

Взрослые и подростки

Всасывание

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь близка к 100%. Максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается через 1,3 часа после приема. Устойчивое состояние достигается через 2 дня при графике приема два раза в сутки.

Максимальная концентрация (Сmax) обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после приема однократной дозы 1000 мг и после многократного ежедневного приема дозы 1000 мг в сутки в два приема, соответственно.

Степень всасывания не зависит от дозы и приема пищи.

Распределение

Данные о распределении леветирацетама в тканях человека отсутствуют.

Ни леветирацетам, ни его основной метаболит в значительной степени не связываются с белками плазмы (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет приблизительно от 0,5 до 0,7 л / кг. что близко к общему объему воды в организме.

Метаболизм

Леветирацетам у человека не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) – ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование основного метаболита, ucb L057, не поддерживается изоформами цитохрома Р450. Гидролиз ацетамидной группы был измерим во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Установлены также два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй – путем размыкания пирролидонового кольца (0,9% дозы). Прочие неидентифицированные компоненты составляли всего лишь около 0,6% дозы.

Не выявлено энантиомерного взаимопревращения in vivo как для леветирацетама, так и для его основного метаболита.

In vitro было обнаружено, что леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют активность изоформ основного цитохрома человеческой печени Р450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 AND UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не оказывал влияния in vitro на глюкуронидацию вальпроевой кислоты.

В культуре человеческих гепатоцитов леветирацетам не оказывал или оказывал небольшое воздействие на СУР1А2, SULT1E1 и UGT1А1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3А4. In vitro и in vivo данные о взаимодействии с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что не следует ожидать существенной ферментной индукции in vivo. Следовательно, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Выведение

Период полувыведення из плазмы у взрослых составляет 7 ± 1 час и не меняется в зависимости от дозы, пути введения или повторного введения. Средний общий клиренс составляет 0,96 мл / мин / кг.

Основной путь выведения – с мочой (в среднем 95% дозы); приблизительно 93% дозы выводится в течение 48 часов. Выведение с калом составляет всего 0,3% от дозы.

Суммарное выведение леветирацетама и его основного метаболита с мочой составляет 66% и 24% дозы соответственно в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и основного метаболита ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл / мин / кг соответственно, что указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и что основной метаболит также выделяется посредством активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые

У пожилых людей период полураспада увеличивается примерно на 40% (от 10 до 11 часов). Это связано со снижением функции почек в этой популяции (см. раздел “Способ применения и режим дозирования”).

Почечная недостаточность

Клиренс леветирацетама и клиренс его основного метаболита коррелируют с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама с учетом клиренса креатинина у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел “Способ применения и режим дозирования”).

У взрослых пациентов с анурической терминальной стадией заболевания период полувыведенния составляет приблизительно 25 и 3,1 часа в течение междиализного и интрадиализного периодов соответственно.

Частичное выведение леветирацетама составило 51% во время типичного 4-часового сеанса диализа.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности не отмечается изменения клиренса леветирацетама. У большинства пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел "Способ применения и режим дозирования").

Детская популяция

Дети (от 4 до 12 лет)

После однократного перорального приема (20 мг / кг) у детей с эпилепсией (от 6 до 12 лет) период полувыведения леветирацетама составил 6,0 часов. Клиренс с поправкой на массу тела был примерно на 30% выше, чем у взрослых с эпилепсией.

После повторного перорального приема дозы (от 20 до 60 мг / кг в сутки) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 0,5-1,0 часа после приема препарата. Наблюдалось линейное и пропорциональное увеличение пиковых концентраций в плазме и площади под кривой. Период полувыведения составлял примерно 5 часов. Клиренс составлял 1.1 мл / мин / кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

После однократного приема (20 мг / кг) перорального раствора 100 мг / мл у детей с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро всасывался, пиковые концентрации в плазме наблюдались приблизительно через 1 час после приема препарата. Фармакокинетические результаты показали, что период полураспада был короче (5,3 часа), чем у взрослых (7,2 часа), а клиренс был быстрее (1.5 мл / мин / кг), чем у взрослых (0,96 мл / мин / кг).

В популяционном фармакокинетическом анализе, проводимом у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела значительно коррелировала с клиренсом (клиренс повышался с увеличением массы тела) и видимым объемом распределения. Возраст также оказывал влияние на оба параметра. Этот эффект был выражен для детей младшего возраста и уменьшался с возрастом, становясь незначительным к 4 годам.

В обоих популяционных фармакокинетических анализах наблюдалось увеличение клиренса леветирацетама примерно на 20%, когда его вводили совместно с индуцирующим энзимы противоэпилептическим лекарственным средством.

В качестве монотерапии (препарат первого выбора) при лечении

●     парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В составе дополнительной терапии при лечении

●     парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 6 лет, страдающих эпилепсией;

●     миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;

●     первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.