Доренем: инструкция по применению

Порошок от белого до почти белого цвета.

На 1 флакон

Дорипенема (в виде дорипенема моногидрата) - 500 мг.

Антибактериальные средства для системного применения. Прочие бета-лактамные антибактериальные средства. Карбапенемы.

Код ATX J01DH04.

Фармакодинамика

Дорипенем - синтетический антибиотик группы карбапенемов широкого спектра действия. Дорипенем оказывает бактерицидное действие, инактивируя важные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) и таким образом нарушая биосинтез клеточной стенки бактерий.

В опытах in vitro установлено, что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков, также его действие не угнетается другими антибиотиками. Описаны аддитивная активность и слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики

Доклинические исследования соотношения фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД) показали, что, как и для других бета-лактамных антибиотиков, время, в течение которого концентрация дорипенема в плазме крови превышает его минимальную ингибирующую концентрацию (%Т>МИК) в отношении инфицирующего патогена, лучше всего коррелирует с его эффективностью. Моделирование по методу Монте-Карло с использованием данных по чувствительности микроорганизмов, полученных в завершенных исследованиях третьей фазы, и данных о популяционной фармакокинетике показало, что целевые 35%Т>МИК были достигнуты более чем у 90% пациентов с интраабдоминальными инфекциями независимо от функции почек.

Увеличение времени инфузии дорипенема до 4 ч обеспечивает максимальное %Т>МИК для введенной дозы и является основой для рекомендации проведения 4-часовых инфузий пациентам с внутрибольничной пневмонией, включая пневмонию, ассоциированную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ-ассоциированную). У пациентов с серьезными заболеваниями или иммунодефицитом предпочтительны 4-часовые инфузии, которые позволяют достигать целевых 50%Т>МИК минимум у 95% пациентов, если МИК дорипенема для выделенных или предполагаемых патогенов была установлена или предполагается >0,5 мг/л. Результаты моделирования по методу Монте-Карло подтвердили целесооб­разность применения 4-часовых инфузий по 500 мг дорипенема каждые 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек при инфекциях, вызванных патогенами, в отношении которых МИК дорипенема составляет ≤4 мг/л.

Механизм резистентности

Бактериальная резистентность к дорипенему может развиваться вследствие инактивации ферментами, гидролизующими карбапенемы, появления модифицированных или приобретенных ПСБ, снижения проницаемости наружной мембраны или повышения экскреции дорипенема из бактериальной клетки эффлюксной помпой. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями; исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем. Виды, резистентные к другим карбапенемам, обычно резистентны к дорипенему. Метицил-лин-резистентные стафилококки следует всегда считать резистентными к дорипенему. Как и для других антибактериальных средств, включая карбапенемы, при применении дорипенема отмечалась селекция резистентных бактериальных штаммов.

Пограничные концентрации

Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) установлены пограничные МИК дорипенема для определения чувствительных и резистентных патогенов.

Пограничные значения минимальных ингибирующих концентраций (МИК)

Чувствительность

Приобретенная резистентность может варьироваться в зависимости от географического положения и времени относительно отдельных видов бактерий, поэтому следует располагать данными относительно местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если эффективность лекарственного средства относительно, по крайней мере, некоторых типов инфекций сомнительна, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Дорипенем активен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis*^#, Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину)*, Staphylococcus spp. (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus spp.

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae*, Haemophilus influenzae*, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp.

Анаэробы: Bacteroides fragilis*, Bacteroides caccae*, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis*, Bacteroides thetaiotaomicron*, Bacteroides vulgatus*, Bilophila wadsworthia, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros*, Porphyromonas spp., Prevotella spp., Sutterella wadsworthensis.

Виды с приобретенной резистентностью:

Acinetobacter baumannii*, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia^#, Pseudomonas aeruginosa*.

Виды с природной резистентностью:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium.

Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophila, Legionella spp.

*Виды, в отношении которых дорипенем был активен в клинических исследованиях.
#Виды, обладающие природной промежуточной чувствительностью.

Данные клинических исследований

ИВЛ-ассоциированная пневмония

Исследование с участием 233 пациентов с поздним началом ИВЛ-ассоциированной пневмонии подтвердило меньшую эффективность исследуемого 7-дневного курса терапии дорипенемом (по 1 г в виде 4-часовой инфузии каждые 8 часов) по сравнению с 10-дневным курсом терапии имипенемом/циластатином (по 1 г в виде 1-часовой инфузии каждые 8 часов). Кроме того, в ходе исследования пациенты могли получать специальную дополнительную терапию. Исследование было прекращено досрочно на основании рекомендаций независимого комитета по мониторингу данных. Анализ промежуточных данных продемонстрировал численно меньшую частоту излечения у пациентов, получавших 7-дневный курс терапии дорипенемом по сравнению с пациентами, получавшими 10-дневный курс терапии имипенемом/циластатином (45,6% против 56,8%, 95% ДИ: -26,3%; 3,8%) и сходство с предварительной микробиологической оценкой (49,1% [28/57] против 66,1% [39/59]; 95% ДИ: -34,7%; 0,8%). Общая смертность в течение 28 дней была выше в группе дорипенема (21,5% против 14,8%, 95% ДИ: -5,0%; 18,5%).

Различие в частоте клинического излечения в группе дорипенема по сравнению с группой имипенема/циластатина было выше у пациентов с оценкой по шкале APACHE >15 (16/45 [36%] против 23/46 [50%]) и у пациентов, инфицированных Pseudomonas aeruginosa (7/17 [41%] против 6/10 [60%]).

Фармакокинетика

Средние значения С_max и AUC_0-∞ дорипенема в исследованиях у здоровых добровольцев после введения дозы 500 мг в течение 1 часа составляли около 23 мкг/мл и 36 мкг*ч/мл соответственно.

Средние значения С_mах и AUC_0-∞ дорипенема в исследованиях у здоровых добровольцев после введения дозы 500 мг и 1 г в течение 4 часов составляли около 8 мкг/мл и 17 мкг/мл, 34 мкг*ч/мл и 68 мкг*ч/мл соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек не было выявлено признаков кумуляции дорипенема после многократных внутривенных ин­фузий 500 мг или 1 г каждые 8 часов в течение 7-10 дней.

Фармакокинетические параметры дорипенема при однократном введении путем 4-часовой инфузии у взрослых с кистозным фиброзом соответствуют аналогичным параметрам для взрослых без кистозного фиброза. Не проводилось надлежащих хорошо контролируемых исследований безопасности и эффективности дорипенема у пациентов с кистозным фиброзом.

Распределение

В среднем степень связывания дорипенема с белками плазмы составляет 8,1% и не зависит от концентрации дорипенема в плазме крови. Объем распределения составляет приблизительно 16,8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека. Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, таких как ткани матки, ретроперитонеальная жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и моча, достигая там концентраций, превышающих МИК.

Метаболизм и выведение

Биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метаболит с открытым кольцом (дорипенем-М-1) происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-1. Дорипенем практически не подвергается метаболизму, опосредованному цитохромом Р450 (CYP450). В исследованиях in vitro было установлено, что дорипенем не подавляет и не индуцирует активность CYP изоформ 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4.

Дорипенем выводится в основном почками в неизменном виде. У здоровых молодых добровольцев средний конечный период полувыведения дорипенема из плазмы составлял около 1 ч, а клиренс из плазмы составлял примерно 15,9 л/ч. Средний почечный клиренс составлял 10,3 л/ч. Величина этого показателя наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробеницидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции и реабсорбции. У здоровых молодых добровольцев, получавших одну дозу(500 мг) дорипенема, 71% дозы был обнаружен в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% - в виде метаболита дорипенем-М-1. У здоровых молодых добровольцев, получивших одну дозу (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема, в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.

Фармакокинетика дорипенема линейна в диапазоне доз от 500 мг до 2 г при внутривенной инфузии в течение 1 часа и от 500 мг до 1 г при внутривенной инфузии в течение 4 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с нарушением функции почек

После введения одной дозы (500 мг) дорипенема пациентам с легкой (клиренс креатинина 51-79 мл/мин), умеренно выраженной (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) почечной недостаточностью AUC увеличивалась соответственно в 1,6 раза, 2,8 раза и 5,1 раза по сравнению с AUC у сопоставимых по возрасту здоровых людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). Дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек.

Коррекция дозы дорипенема необходима у пациентов, находящихся на непрерывной заместительной почечной терапии. У 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получивших одну дозу дорипенема (500 мг) в виде 1-часовой инфузии, концентрации дорипенема и дорипенема-М-1 были выше, чем у здоровых добровольцев. В течение одного сеанса 12-часовой непрерывной вено-венозной гемофильтрации (НВВГФ) выводилось около 28% дорипенема и 10% метаболита дорипенем-М-1; в течение 12-часовой непрерывной вено-венозной гемодиафильтрации (НВВГДФ) - около 21% и 8% соответственно.

Разработаны рекомендации по дозированию у пациентов, находящихся на непрерывной заместительной почечной терапии, для того чтобы обеспечить концентрацию дорипенема, сопоставимую с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, получающих 500 мг дорипенема в виде 1-часовой инфузии, и поддерживать концентрацию дорипенема выше МИК (1 мг/л) на протяжении не менее чем 35% времени, но при этом обеспечить более низкую концентрацию дорипенема и его метаболита дорипенем-М-1 по сравнению со здоровыми добровольцами, получающими 1 г дорипенема в виде 1-часовой инфузии каждые 8 ч. Эти рекомендации разработаны на основе данных о пациентах с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на непрерывной заместительной почечной терапии, и учитывают возможность более высокого внепочечного клиренса карбапенемов у пациентов с острой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с хронической почечной недостаточностью.

Дорипенем-М-1 выводился у данных пациентов медленно, период полувыведения и AUC не были определены с достаточной точностью. По этой причине нельзя исключать, что у пациентов, находящихся на непрерывной заместительной почечной терапии, концентрации будут выше предполагаемых и выше, чем у здоровых добровольцев, получавших 1 г дорипенема в виде 1-часовой инфузии каждые 8 ч. Последствия повышенной концентрации метаболита in vivo неизвестны из-за отсутствия данных о его фармакологической активности, за исключением антимикробной. При увеличении дозы дорипенема выше рекомендованной для пациентов, находящихся на непрерывной заместительной почечной терапии, происходит еще более выраженное увеличение концентрации метаболита дорипенем-М-1. Клинические последствия такого увеличения неизвестны.

Концентрация дорипенема и дорипенема-М-1 в крови значительно выше у пациентов, находящихся на гемодиализе, чем у здоровых добровольцев. При внутривенной инфузии однократной дозы 500 мг дорипенема 6 пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности было выведено около 46% дорипенема и 6% его метаболита в течение 4-часового сеанса гемодиализа. На данный момент недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции доз у пациентов, находящихся на других видах диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени

В настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, и поэтому предполагается, что нарушение функции этого органа не должно влиять на фармакокинетику дорипенема.

Пожилые пациенты

В исследованиях фармакокинетики дорипенема здоровых пожилых мужчин и женщин (в возрасте 66-84 года) AUC дорипенема увеличивалась на 49% по сравнению с молодыми взрослыми. Эти изменения объясняются главным образом возрастными изменениями клиренса креатинина. У пожилых пациентов дозу дорипенема снижать не нужно, за исключением пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью.

Гендерная принадлежность

С_max и AUC дорипенема у мужчин и женщин схожи. Корректировка дозы в зависимости от пола не требуется.

Расовая принадлежность

При применении данного лекарственного средства среди разных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэтому корректировать дозу не рекомендуется.

Доклинические данные по безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности и генотоксичности, особых рисков для человека не выявлено. Однако ввиду дизайна исследований токсичности при многократном введении и различий в фармакокинетике у человека и животных, в проведенных исследованиях не было обес­печено продолжительное воздействие у животных.

В исследованиях, проведенных на крысах и кроликах, репродуктивная токсичность не наблюдалась. Однако следует учитывать, что дорипенем вводился один раз в сутки, что приводило к более чем десятикратному уменьшению суточной концентрации у животных.

Доренем показан для лечения следующих инфекций у взрослых:

- внутрибольничная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);

- осложненные инфекции брюшной полости;

- осложненные инфекции мочевыводящих путей.

Следует принимать во внимание официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.