Ко-сентор 100мг/12,5мг: инструкция по применению

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Ко-Сентор® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг/12,5 мг
Действующие вещества: лозартан калия – 50 мг, гидрохлоротиазид – 12,5 мг.
Вспомогательные вещества:
Ядро: магния стеарат, крахмал прежелатинизированный, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая.
Пленочная оболочка: Опадрай II 85F23426 оранжевый (железа оксид черный Е 172, солнечный закат желтый Е 110, железа оксид желтый Е 172, тальк, макрогол 3350, титана диоксид Е 171, спирт поливиниловый).
Ко-Сентор® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг/12,5 мг
Действующее вещество: лозартан калия – 100 мг, гидрохлоротиазид – 12,5 мг.
Вспомогательные вещества:
Ядро: магния стеарат, крахмал прежелатинизированный, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая.
Пленочная оболочка: Опадрай II 85F27044 желтый (железа оксид черный Е 172, солнечный закат желтый Е 110, железа оксид желтый Е 172, тальк, макрогол 3350, титана диоксид Е 171, спирт поливиниловый).
Ко-Сентор® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг/25 мг
Действующие вещества: лозартан калия – 100 мг, гидрохлоротиазид – 25 мг
Вспомогательные вещества:
Ядро: магния стеарат, крахмал прежелатинизированный, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая.
Пленочная оболочка: Опадрай II 85F23426 оранжевый (железа оксид черный Е 172, солнечный закат желтый Е 110, железа оксид желтый Е 172, тальк, макрогол 3350, титана диоксид Е 171, спирт поливиниловый).

Ко-Сентор® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг/12,5 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета с гравировкой “С23” на одной стороне. Диаметр около 9 мм.
Ко-Сентор® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг/12,5 мг
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета с гравировкой “С25” на одной стороне. Другая сторона без гравировки.
Ко-Сентор® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг/25 мг
Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета с гравировкой “С24” на одной стороне. Наидлиннейший диаметр около 15,5 мм, кратчайший около 8 мм.

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II и диуретики.
Код АТХ: C09DA01

Фармакодинамика
Лозартан / гидрохлоротиазид
Было показано аддитивное действие компонентов лозартана и гидрохлоротиазида (ГХТ) на снижение артериального давления, наблюдаемое при одновременном назначении лекарственных веществ, которое более выражено при назначении каждого компонента по отдельности. Этот эффект может являться результатом взаимного дополнения обоих лекарственных препаратов. В связи с диуретическим действием гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме и увеличивает секрецию альдостерона, снижает сывороточную концентрацию калия и повышает активность ангиотензина II. Назначение лозартана блокирует все физиологически значимые механизмы действия ангиотензина II и посредством ослабления действия альдостерона может снизить выведение калия на фоне приема диуретиков.
У лозартана показан незначительный и нестойкий урикозурический эффект. Выявлено, что гидрохлоротиазид вызывает незначительное повышение концентрации мочевой кислоты; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида приводит к снижению выраженности гиперурикемии, развивающейся под действием диуретической терапии.
Гипотензивное действие лозартана и ГХТ сохраняется в течение 24-х часов. В клинических исследованиях, с минимальной продолжительностью приема препаратов в течение одного года, гипотензивное действие препарата сохранялось на протяжении всего срока лечения. Несмотря на выраженное снижение артериального давления, применение препарата Ко-Сентор® не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений. В клинических исследованиях, через 12 недель приема лозартана в дозе 50 мг/гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг, отмечалось снижение артериального давления в положении сидя в среднем на 13,2 мм Hg.
Лозартан и ГХТ показал эффективность для снижения артериального давления как у мужчин, так и у женщин, у чернокожих пациентов и представителей других рас, более молодых (<65 лет) и пожилых (≥65 лет) пациентов и при различной выраженности артериальной гипертензии.
Лозартан
Лозартан – синтетический антагонист рецепторов ангиотензина-II (типа AT₁) для приема внутрь. Ангиотензин II, мощный вазоконстриктор, основной действующий гормон ренин-ангиотензиновой системы и важный участник патогенеза артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с AT₁ рецепторами, которые обнаружены во многих тканях (например в гладких мышцах сосудистой стенки, надпочечниках, почках и сердце) и оказывает различные важные виды биологического действия, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладко-мышечных клеток.
Лозартан избирательно блокирует AT₁ рецепторы. In vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит карбоновая кислота Е-3174, блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, вне зависимости от источника или пути его синтеза.
Лозартан не обладает эффектом агониста и не блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, важные в сердечно-сосудистой регуляции. Более того, лозартан не ингибирует АПФ (киназу II), фермент, который разрушает брадикинин. Следовательно, не отмечается повышения частоты связанных с действием брадикинина нежелательных эффектов.
При назначении лозартана устранение отрицательного действия ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению плазменной активности ренина (PRA). Повышение PRA приводит к повышению активности ангиотензина II в плазме. Несмотря на это повышение, сохраняются гипотензивное действие и снижение плазменной концентрации альдостерона, что указывает на эффективность блокады рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана, показатели PRA и ангиотензина II возвращаются к исходным величинам через 3 дня.
Лозартан и его основные метаболиты обладают значительно большим сродством к AT₁ рецепторам, чем к АТ₂ рецепторам. Активность фармакологически активного метаболита в 10-40 раз выше активности того же весового количества лозартана.
В исследовании, направленном на оценку частоты развития кашля у пациентов, получающих лечение лозартаном по сравнению с пациентами, получающими лечение ингибиторами АПФ, было показано, что частота развития кашля у пациентов, получающих лозартан или гидрохлоротиазид была сходной и значительно более низкой, чем при приеме иАПФ. Кроме того, при проведении анализа 16 двойных-слепых клинических исследований с участием 4131 пациентов, частота сообщений о развитии кашля у пациентов, получающих лечение лозартаном была сходной (3,1%) с таковой в группе, получающей плацебо (2,6%) или гидрохлоротиазид (4,1%), в то время как на фоне приема иАПФ показатель составлял 8,8%.
У пациентов, страдающих гипертензией без сопутствующего сахарного диабета, назначение калиевой соли лозартана значительно уменьшало протеинурию, экскрецию альбумина и IgG. Лозартан поддерживает уровень клубочковой фильтрации и уменьшает фильтрационную фракцию плазмы крови. В большинстве случаев лозартан приводил к снижению сывороточной концентрации мочевой кислоты (чаще <0,4 мг/дл), что было стойким эффектом при длительной терапии.
Лозартан не оказывал действие на вегетативные рефлексы и обладал стойким эффектом на концентрацию норадреналина в плазме.
У пациентов с левожелудочковой сердечной недостаточностью дозы лозартана 25 мг и 50 мг оказывали положительные гемодинамические и нейрогормональные действия, которые проявлялись повышением сердечного индекса и снижением давлением заклинивания в капиллярах малого круга кровообращения, системной сосудистой резистентности, среднего артериального давления и снижением уровня циркулирующего альдостерона и норадреналина.
Развитие гипотензии у пациентов с сердечной недостаточностью носило дозозависимый характер.
Исследования при артериальной гипертензии
В контролируемых клинических исследованиях назначение лозартана один раз в день пациентам с легкой и умеренной эссенциальной гипертензией вызывало статистически значимое снижение систолического и диастолического артериального давления. Сравнительные оценки артериального давления через 24 часа и 5-6 часов после приема препарата показали, что снижение артериального давления сохраняется в течение более 24 часов; на фоне приема препарата сохраняется естественный суточный ритм. Снижение артериального давления к окончанию срока действия препарата составляет 70-80% от эффекта, который отмечается через 5-6 часов после приема очередной дозы.
Отмена лозартана у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, не приводит к резкому повышению артериального давления (синдром отмены). Несмотря на выраженное снижение артериального давления, назначение лозартана не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений.
Лозартан показал эффективность для снижения артериального давления как у мужчин, так и у женщин, более молодых (<65 лет) и пожилых (≥65 лет) пациентов, страдающих артериальной гипертензией.
Исследование LIFE
Исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) было рандомизированным, тройным слепым, активно контролируемым, в котором приняло участие 9193 пациентов, страдающих артериальной гипертонией в возрасте 55-80 лет с гипертрофией левого желудочка, подтвержденной на ЭКГ. Пациенты были случайным образом распределены в группы, получающие лозартан 50 мг один раз в день или атенолол 50 мг один раз в день. Если целевое артериальное давление (<140/90 мм Hg) не достигалось к лечению сначала добавлялся гидрохлоротиазид (12,5 мг), а при необходимости доза лозартана или атенолола повышалась до 100 мг один раз в день. При необходимости, для достижения целевого артериального давления к лечению добавлялись другие гипотензивные препараты, за исключением ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и бета-адреноблокаторов.
Средняя продолжительность наблюдения составляла 4,8 лет.
В исследовании использовалась сложная первичная конечная точка – заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, которая оценивалась по снижению количества смертей от сердечно-сосудистых событий, инсультов и инфарктов миокарда. В обеих группах отмечалось сходное существенное снижение артериального давления. Назначение лозартана сопровождалось 13% снижением риска (р=0,021, 95% доверительный интервал 0,77-0,98) достижения сложной конечной точки по сравнению с атенололом. Это было связано преимущественно со снижением частоты развития инсультов. При сравнении действия лозартана и атенолола отмечалось снижение риска развития инсульта на 25% (р=0,001 95% доверительный интервал 0,63-0,89). Различия между группами, выделенными по характеру лечения, в частоте развития смерти от сердечно-сосудистых событий и инфаркта миокарда были незначительными.
В двух крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes))] исследовалась комбинация ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.
В исследование ONTARGET были включены пациенты с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом II типа, сопровождающимся признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D изучались пациенты с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не показали существенного положительного эффекта в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности и, в то же время, выявили повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией указанными препаратами. На основании подобия фармакодинамики эти результаты также применимы в отношении других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Таким образом, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не должны совместно применяться у пациентов с диабетической нефропатией.
В исследовании ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) изучалось преимущество добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа с хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием того и другого. Исследование было рано прекращено в связи с повышенным риском нежелательных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт встречались чаще в группе, получавшей алискирен, чем в группе плацебо. Серьезные побочные реакции, такие как гиперкалиемия, артериальная гипотензия и почечная недостаточность, также чаще встречались в группе, получающей алискирен, в сравнении с группой плацебо.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид (ГХТ) является тиазидовым диуретиком. Механизм гипотензивного действия тиазидовых диуретиков до конца не изучен. Действие тиазидов связано с влиянием на реабсорбцию электролитов в канальцевой системе почек, прямым повышением экскреции ионов натрия и хлора, приблизительно в равных количествах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида приводит к снижению объема циркулирующей крови, повышает активность ренина в плазме и увеличивает секрецию альдостерона, что приводит к повышению содержания калия в моче и уменьшению выведения бикарбонатов, снижает сывороточную концентрацию калия. Действие системы ренина-альдостерона осуществляется при помощи ангиотензина II и поэтому одновременное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II может снижать выраженность потерь калия на фоне приема тиазидовых диуретиков.
Диуретическое действие препаратов начинается через 2 часа после приема внутрь и достигает пика приблизительно через 4 часа, продолжительность диуретического действия составляет от 6 до 12 часов, гипотензивное действие сохраняется в течение 24 часов.
Рак кожи, не относящийся к меланоме: на основании доступных данных, полученных в эпидемиологических исследованиях, описана взаимосвязь между суммарной дозой ГХТ и РКНМ. В одно исследование были включены 71 533 случая БКРК и 8629 случаев ПКРК; группу контроля составили 1 430 833 и 172 462 субъекта группы контроля, соответственно. Применение ГХТ в высоких дозах (суммарная доза ≥50 000 мг) было ассоциировано со скорректированным ОШ 1,29 (95% ДИ: 1,23-1,35) для БКРК и 3,98 (95% ДИ: 3,68-4,31) для ПКРК. Четкая взаимосвязь между суммарной дозой и риском развития рака кожи прослеживалась как для БКРК, так и для ПКРК. В другом исследовании описана возможная взаимосвязь между раком губы (ПКРК) и приемом ГХТ: 633 случая рака губы сопоставляли с 63 067 субъектами группы контроля с использованием метода случайной выборки. Продемонстрирована взаимосвязь между суммарной дозой и риском развития рака губы с ОШ 2,1 (95% ДИ: 1,7-2,6); при более высокой суммарной дозе ГХТ (~25 000 мг) значение ОШ увеличивалось до 3,9 (3,0-4,9), а при наиболее высокой суммарной дозе (~100 000 мг) значение ОШ составило 7,7 (5,7-10,5) (см. также раздел «Меры предосторожности»).
Фармакокинетика
Всасывание
Лозартан
Лозартан хорошо всасывается при назначении внутрь и подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень с образованием активного метаболита – карбоновой кислоты и других неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана при приеме в таблетках составляет приблизительно 33%. Средние пиковые концентрации лозартана и его активных метаболитов достигаются в течение 1 и 3-4 часов соответственно. Одновременный прием со стандартной пищей не оказывает клиинически значимого влияния на профиль плазменной концентрации лозартана.
Распределение
Лозартан
Доля лозартана и его активных метаболитов, находящихся в плазме в связанном с белками, преимущественно альбуминами, состоянии составляет ≥99%. Объем распределения лозартана составляет 34 литра. В исследованиях на крысах показано, что лозартан плохо проникает или не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через гематоэнцефалический барьер и выделяется с грудным молоком.
Биотрансформация
Лозартан
Приблизительно 14% дозы лозартана при приеме внутрь или внутривенном введении превращается в активный метаболит. При пероральном и внутривенном введении калиевой соли лозартана, меченой ¹⁴С-углеродом, радиоактивность циркулирующей плазмы связана прежде всего с лозартаном и его активным метаболитом. Минимальное превращение лозартана в его активный метаболит отмечена приблизительно у одного процента участников исследований.
Наряду с образованием активного метаболита, отмечается образование неактивных метаболитов, включая два основных метаболита, которые образуются при гидроксилировании бутильной боковой цепи и менее значимого метаболита – N-2 тетразол глюкуронида.
Элиминация
Лозартан
Плазменный клиренс лозартана и его активных метаболитов составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активных метаболитов составляет около 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При назначении лозартана внутрь около 4% дозы выделяется с мочой в неизменном виде, и около 6% дозы выделяется с мочой в виде активных метаболитов. Лозартан и его активные метаболиты обладают линейным характером фармакокинетических показателей при приеме препарата в дозах до 200 мг. При назначении внутрь плазменные концентрации лозартана и его активных метаболитов характеризуются полиэкспоненциальным снижением периода окончательного полувыведения около 2 и 6-9 часов соответственно. При однократном приеме 100 мг в сутки ни лозартан, ни его активные метаболиты не накапливаются в плазме в значимых количествах.
Лозартан и его активные метаболиты выводятся с желчью и мочой.
При назначении внутрь лозартана, меченого углеродом ¹⁴С, у человека около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. При динамической оценке плазменных концентраций в течение последних 24 часов, период полувыведения был различным и находился в диапазоне 5,6 и 14,8 часов. В течение 24 часов как минимум 61% дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде.
Характеристики у отдельных групп пациентов
Лозартан / гидрохлоротиазид
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме, а также абсорбция гидрохлоротиазида у пожилых людей, страдающих артериальной гипертензией не имеют существенных различий с этими показателями у молодых людей с артериальной гипертензией.
Лозартан
При назначении внутрь пациентам с легким и умеренным алкогольным циррозом печени плазменные концентрации лозартана и его активных метаболитов были, соответственно, в 5 и 1,7 раз выше, чем у молодых добровольцев.
Фармакокинетические исследования показали, что значение AUC (площадь под кривой концентрации) лозартана не имело различий у здоровых добровольцев японского и неяпонского происхождения. Однако AUC метаболита карбоксильной кислоты (Е-3174), по-видимому, имеет различия между двумя группами, при этом у субъектов японского происхождения примерно на 1,5 раза выше, чем у субъектов неяпонского происхождения. Клиническое значение этих результатов неизвестно.
Ни лозартан, ни его активные метаболиты не удаляются при помощи гемодиализа.

Ко-Сентор® таблетки, покрытые пленочной оболочкой, показан для лечения артериальной гипертензии у пациентов, у которых не достигается адекватного контроля артериального давления при приеме лозартана или гидрохлоротиазида при монотерапии.