Ламиктал 5 мг: инструкция по применению

Таблетки:
Действующее вещество: ламотриджин – 25 мг, 50 мг или 100 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, железа оксид желтый Е172.
Таблетки жевательные / диспергируемые:
Действующее вещество: ламотриджин – 5 мг.
Вспомогательные вещества: кальция карбонат, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, алюминия-магния силикат, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон К30, сахарин натрий, ароматизатор черносмородиновый 502.009/АР 0551, магния стеарат.

Таблетки: светлые желтовато-коричневого цвета таблетки, многогранные, суперэллиптические.
Дозировка 25 мг: с надписью «GSEC7» на одной стороне и «25» на другой.
Дозировка 50 мг: с надписью «GSEE1» на одной стороне и «50» на другой.
Дозировка 100 мг: с надписью «GSEE5» на одной стороне и «100» на другой.
Таблетки жевательные / диспергируемые: белые или почти белые таблетки с запахом черной смородины.
Таблетки 5 мг: вытянутые, двояковыпуклые, на одной стороне которых методом выдавливания нанесена надпись “GS CL2 “, на другой стороне – цифра “5“. Могут отмечаться небольшие вкрапления.

Прочие противоэпилептические средства.
Код ATX: N03AX09.

Механизм действия
Результаты фармакологических исследований указывают на то, что ламотриджин является блокатором потенциал-зависимых натриевых каналов. Он вызывает потенциал-зависимую блокаду непрерывно повторяющейся импульсации и подавляет патологическое высвобождение глютаминовой кислоты (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии эпилептических приступов). Данный эффект, вероятно, вносит вклад в противосудорожные свойства ламотриджина.
Напротив, механизм лечебного действия ламотриджина при биполярных расстройствах не установлен, хотя взаимодействие с потенциал-зависимыми натриевыми каналами, возможно, является важным.
Фармакодинамика
В тестах, разработанных для оценки влияния лекарственных средств на центральную нервную систему, результаты применения ламотриджина в дозе 240 мг у здоровых добровольцев не отличались от применения плацебо, в то время как фенитоин в дозе 1000 мг, так и диазепам в дозе 10 мг оказывали значительное негативное влияние на точную визуально-двигательную координацию и движение глаз, нарушая при этом равновесие тела и вызывая субъективный седативный эффект.
В другом исследовании однократная доза карбамазепина 600 мг внутрь значительно ухудшала точную визуальную-двигательную координацию и движение глаз, нарушала равновесие тела, приводила к увеличению пульса, в то время как результаты приема ламотриджина в дозе 150 мг и 300 мг не отличались от результатов приема плацебо.
Клиническая безопасность и эффективность у детей в возрасте с 1-го до 24-х месяцев
Эффективность и безопасность дополнительной терапии у детей с парциальными приступами в возрасте с 1-го до 24-х месяцев были оценены в небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с отменой препарата. Лечение было начато у 177 пациентов с применением режима титрования, схожего с применяемым у детей в возрасте с 2-х до 12 лет. Таблетки ламотриджина 2 мг представляют собой наименьшую доступную дозировку, поэтому в некоторых случаях стандартный режим дозирования был скорректирован в ходе фазы титрования (например, путем приема таблеток дозировкой 2 мг через день, если рассчитанная доза была ниже 2 мг). Сывороточные концентрации измерялись в конце второй недели титрования. Последующие дозы снижались или не повышались, если концентрация превышала 0,41 мкг/мл – ожидаемую концентрацию у взрослых в данной временной точке. В конце второй недели некоторым пациентам потребовалось снижение дозы до 90%. 38 пациентов, ответивших на лечение (снижение частоты приступов > 40%) были рандомизированы на прием плацебо или продолжение приема ламотриджина. Доля пациентов, для которых лечение оказалось неэффективным, составила 84% (16 из 19 пациентов) в группе плацебо и 58% (11 из 19 пациентов) в группе приема ламотриджина. Разница не являлась статистически значимой: 26.3%, 95% доверительный интервал -2.6% <> 50.2%, р=0.07.
Ламотриджин в дозовом диапазоне от 1 до 15 мг/кг/сут принимали 256 пациентов в возрасте с 1-го до 24-х месяцев в течение периода времени до 72 недель. Профиль безопасности ламотриджина у детей в возрасте с 1-го месяца до 2-х лет был схож с профилем у детей более старшего возраста, за исключением того, что клинически значимое ухудшение приступов (≥ 50%) чаще регистрировалось у детей в возрасте до двух лет (26%) по сравнению с более старшими детьми (14%).
Клиническая эффективность и безопасность при синдроме Леннокса-Гасто
Данные по монотерапии приступов при синдроме Леннокса-Гасто отсутствуют.
Клиническая эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами
Эффективность ламотриджина в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярным расстройством первого типа была продемонстрирована в двух клинических исследованиях.
Исследование SCAB2003 являлось многоцентровым двойным слепым, двойным маскированным плацебо-контролируемым и литий-контролируемым рандомизированным исследованием, в ходе которого оценивалось применение фиксированной дозы ламотриджина для долгосрочной профилактики рецидивов депрессии и/или мании у пациентов с биполярным расстройством первого типа, у которых недавно или при включении в исследование наблюдался большой депрессивный эпизод. После стабилизации с использованием ламотриджина в качестве монотерапии или дополнительной терапии пациенты были рандомизированы на 5 групп, получающих ламотриджин (50, 200, 400 мг/сут), литий (сывороточные уровни 0,8-1,1 ммоль/л) или плацебо в течение периода не более 76 недель (18 месяцев). Первичной конечной точкой исследования являлось время до начала терапевтического вмешательства (дополнительной фармакотерапии или электрошоковой терапии) с целью контроля эпизода расстройства настроения. Исследование SCAB2006 имело схожий дизайн, как и исследование SCAB2003, однако его отличие состояло в оценке изменяемой дозы ламотриджина (100-400 мг/сут) и включало пациентов с биполярным расстройством первого типа, у которых недавно или при включении в исследование наблюдался маниакальный эпизод. Результаты представлены в нижеследующей таблице.
Таблица. Резюме результатов исследований эффективности ламотриджина в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярным расстройством первого типа

Доля пациентов без рецидива на неделе 76
	Исследование SCAB2003 Биполярное расстройство первого типа			Исследование SCAB2006 Биполярное расстройство первого типа
	Большой депрессивный эпизод			Маниакальный эпизод
Критерий включения	Ламотриджин	Литий	Плацебо	Ламотриджин	Литий	Плацебо
Отсутствие дополнительного вмешательства	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
Величина р, логарифмический ранговый критерий	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Отсутствие депрессии	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
Величина р, логарифмический ранговый критерий	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Отсутствие мании	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
Величина р, логарифмический ранговый критерий	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

В результате вспомогательного анализа времени до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода, было установлено, что время до возникновения первого эпизода депрессии было значительно больше в группе ламотриджина по сравнению с группой плацебо, в то время как разница во времени возникновения первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода в группах плацебо и ламотриджина не являлась статистически значимой.
Эффективность ламотриджина в комбинации со стабилизаторами настроения не была в достаточной мере изучена.
Дети (10-12 лет) и подростки (13-17 лет)
В ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования в параллельных группах с отменой препарата оценивались эффективность и безопасность ламотриджина с немедленным высвобождением в качестве дополнительной поддерживающей терапии для отсрочки эпизодов расстройств настроения у девочек и мальчиков в возрасте с 10 до 17 лет, у которых было диагностировано биполярное расстройство типа I и наблюдались ремиссия или улучшение эпизодов биполярного расстройства во время лечения ламотриджином в комбинации с нейролептиками или другими препаратами для стабилизации настроения. Результаты первичного анализа эффективности (время до наступления эпизода биполярного расстройства) не достигли статистической значимости (р = 0.0717), поэтому эффективность не была продемонстрирована. Кроме того, результаты по безопасности показали увеличение случаев суицидального поведения в группе ламотриджина: 5% (4 пациента) по сравнению с 0 случаев в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Исследование влияния ламотриджина на сердечную проводимость
В ходе исследования у здоровых добровольцев оценивалось влияние повторных доз ламотриджина (до 400 мг/сут) на сердечную проводимость на основе ЭКГ в 12 отведениях. Клинически значимого влияния ламотриджина на удлинение интервала QT по сравнению с плацебо выявлено не было.
Фармакокинетика
Всасывание. Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 2,5 ч после перорального приема препарата. Время достижения максимальной концентрации слегка увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако, с редкими колебаниями у каждого отдельного человека.
Распределение. Ламотриджин связывается с белками плазмы приблизительно на 55 %. Маловероятно, чтобы высвобождение препарата из связи с белком могло приводить к развитию токсического эффекта. Объем распределения составляет 0,92-1,22 л/кг.
Метаболизм. В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтранфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов, и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450, возможно взаимодействие.
Выведение. У здоровых взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем 30 мл/мин.
Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся почками. Менее 10% препарата выводится почками в неизмененном виде, около 2 % – кишечником. Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Период полувыведения у здоровых людей составляет в среднем 33 часа (диапазон 14-103 часов). У больных с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32 % по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции.
На период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты.
Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 70 ч при совместном назначении с вальпроатом (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Линейность. Фармакокинетика ламотриджина является линейной при применении в дозах до 450 мг, наивысшей исследованной дозы при однократном применении.
Особые группы пациентов:
У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей период полувыведения ламотриджина обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно равняется 7 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 ч при совместном назначении с вальпроатом (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Дети в возрасте с 2-х до 26 месяцев
У 143 детей в возрасте с 2-х до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг клиренс был снижен по сравнению с детьми более старшего возраста с такой же массой тела, получающими такие же пероральные дозы лекарственного средства на килограмм массы тела, как и дети старше двух лет. Средний период полувыведения составил 23 часа у детей младше 26 месяцев, получающих препараты, стимулирующие глюкуронизацию, 136 часов – при совместном применении с вальпроатом и 38 часов – у пациентов, не получающих индукторы/ингибиторы глюкуронизации. Межиндивидуальная вариабельность клиренса ламотриджина после приема внутрь была высокой в группе детей в возрасте с 2-х до 26 месяцев (47%). Предполагаемые сывороточные концентрации ламотриджина у детей в возрасте с 2-х до 26 месяцев были в основном в том же диапазоне, что и у более старших детей, хотя более высокие величины Стах, вероятно, должны наблюдаться у некоторых детей с массой тела менее 10 кг.
Пациенты пожилого возраста
Результаты фармакокинетического анализа популяции, включающей как молодых, так и пожилых пациентов с эпилепсией, вовлеченных в одни и те же исследования, показали, что клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами отсутствуют. После однократных доз клиренс снижался на 12%, с 35 мл/мин в возрасте 20 лет до 31 мл/мин в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10%, от 41 до 37 мл/мин в группах молодых и пожилых пациентов. Кроме того, фармакокинетика ламотриджина изучалась у 12 здоровых пожилых добровольцев после приема однократной дозы 150 мг. Средний клиренс ламотриджина у пожилых пациентов (0,39 мл/мин/кг) находится в диапазоне средних величин клиренса (0,31-0,65 мл/мин/кг), полученных в девяти исследованиях с участием взрослых, не относящихся к группе пожилых, которые принимали однократные дозы от 30 до 450 мг.
Пациенты с нарушением функции почек
12 добровольцам с хронической почечной недостаточностью и 6 другим пациентам, находящимся на гемодиализе, был назначен ламотриджин 100 мг однократно. Средний клиренс ламотриджина составил 0.42 мл/мин/кг у пациентов с хронической почечной недостаточностью, 0.33 мл/мин/кг между сеансами гемодиализа и 1.57 мл/мин/кг во время гемодиализа по сравнению с 0.58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы составил 42.9 часов у пациентов с хронической почечной недостаточностью, 57.4 часа между сеансами гемодиализа и 13 часов во время гемодиализа по сравнению с 26.2 часами у здоровых добровольцев. В среднем, около 20% (диапазон 5,6-35,1) от количества ламотриджина в организме выводилось в ходе четырехчасового сеанса гемодиализа. В данной группе пациентов при выборе начальных доз ламотриджина следует учитывать прием сопутствующих лекарственных средств. При значительном снижении функции почек может потребоваться снижение поддерживающей дозы ламотриджина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности»).
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетическое исследование одной дозы было проведено у 24 пациентов с различной степенью печеночной недостаточности и 12 здоровых пациентов в качестве группы контроля. Медианный клиренс ламотриджина составил 0.31, 0.24 или 0.10 мл/мин/кг у пациентов с печеночной недостаточностью стадии А, В или С (по классификации Чайлд-Пью), соответственно, по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Начальная, возрастающая и поддерживающая дозы должны быть, как правило, снижены у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эпилепсия
Взрослые и подростки с 13 лет
• Парциальные и генерализованные приступы, включая тонико-клонические судороги, в составе комбинированной или монотерапии.
• приступы при синдроме Леннокса-Гасто. Ламиктал применяется в составе комбинированной терапии, однако может использоваться как первичное противоэпилептическое средство при начале лечения данного синдрома.
Дети в возрасте с 2-х до 12 лет
• Парциальные и генерализованные приступы, включая тонико-клонические судороги, а также приступы при синдроме Леннокса-Гасто в составе комбинированной терапии.
• Монотерапия типичных абсансов
Биполярные расстройства
Взрослые (с 18 лет)
Предупреждение депрессивного эпизода у пациентов с биполярным расстройством первого типа, у которых преобладают депрессивные эпизоды (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Ламиктал не показан для неотложного лечения маниакального или депрессивного эпизода.