Зиромин-реб порошок для инфузий: инструкция по применению

Белый или почти белый лиофилизированный порошок, слегка гигроскопичен. Восстановленный раствор - прозрачный, бесцветный раствор.

1 флакон содержит:
Активное вещество: азитромицин (в форме азитромицина дигидрата) - 500 мг.
Вспомогательные вещества: лимонная кислота моногидрат, натрия гидроксид, хлористоводо­родная кислота.

Антибактериальные средства для системного действия. Макролиды. Код ATX: J01FA10

Фармакодинамика
Механизм действия
Азитромицин - антибиотик широкого спектра действия. Азитромицин является первым представителем новой подгруппы макролидных антибиотиков - азалидов. Молекула азитроми­цина образуется в результате введения атома азота в лактонное кольцо эритромицина А. Механизм действия азитромицина заключается в связывании с 508-субъединицей рибосом, что нарушает синтез бактериальных белков и транслокацию пептидов.
Резистентность микроорганизмов к азитромицину
Резистентность к азитромицину может присутствовать изначально или развиваться у микроорга­низмов со временем. Три основных механизма возникновения резистентности у бактерий: изменение мишени, нарушение транспорта антибиотика, модификация антибиотика.
Описаны случаи перекрестной резистентности между Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus (метициллинорезистентные штаммы) к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.
Распространенность приобретенной резистентности для определенных видов микроорганизмов может быть разной в зависимости от географической зоны и времени. Поэтому желательно получить локальную информацию о резистентности, особенно при необходимости лечения тяжелых инфекций. В случае надобности следует обратиться за квалифицированным советом, если местная распространенность резистентности такова, что эффективность лекарственного средства при лечении конкретных типов инфекций видится сомнительной.
Спектр антимикробного действия азитромицина
Обладает активностью в отношении ряда грамположительных, грамотрицательных микроорга­низмов, анаэробов и внутриклеточных и других микроорганизмов.
Чувствительные микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы
Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes (группа А); аэробные грамотри- цательные микроорганизмы - Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella
pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida; анаэробные микроорганизмы - Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyriomonas spp.; другие микроорганизмы - Chlamydia trachomatis.
Микроорганизмы с приобретаемой резистентностью к азитромицину: аэробные грамположительные микроорганизмы - Streptococcus pneumoniae (пенициллинорезистентные штаммы и штаммы со средней чувствительностью к пенициллину).
Микроорганизмы с природной резистентностью: аэробные грамположительные микроорганизмы - Enterococcus faecalis, Staphylococcus MRSA, MRSE (метициллинорезистентные штаммы), анаэробные микроорганизмы - Bacteroides fragilis.
Шкала чувствительности микроорганизмов к азитромицину
(минимальная ингибирующая концентрация - МИК)

МИК90<0.01 мкг/мл
Mycoplasma pneumoniae	Haemophilus ducreyi
МИК90 <0.01-0.1 мкг/мл
Moraxella catarrhalis Gardnerella vaginalis Bordetella pertussis Mobiluncus species	Propionibacterium acnes Actinomyces species Borrelia burgdorferi
МИК90 < 0.1 - 2.0 мкг/мл
Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Legionella pneumophila Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Helicobacter pylori Campylobacter jejuni Pas­teurella multocida Pasteurella haemolytica Brucella melitensis Bordetella parapertussis Vibrio cholerae Vibrio parahaemolyticus Plesiomonas shigelloides Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus*	Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Streptococcus agalactiae Streptococcus viridans Streptococcus group C, F, G Peptococcus species Peptostreptococcus species Fusobacterium necrophorum Clostridium perfringens Bacteroides bivius Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumonia Ureaplasma urealyticum Listeria monocytogenes
МИК90 2.0 - 8.0 мкг/мл
Escherichia coli Salmonella enteritidis Sal­monella typhi Shigella sonnei Yersinia enterocolitica Acinetobacter calcoaceticus	Bacteroides fragilis Bacteroides oralis Clostridium difficile Eubacterium lentum Fusobacterium nucleatum Aeromonas hydrophilia

* - Эритромицин - чувствитй штамм
Фармакокинетика
Системное воздействие
После однократной внутривенной инфузии у пациентов с внебольничной пневмонией в дозе 500 мг азитромицина в сутки (в концентрации 2 мг/мл), среднее значение Стах ± SD было 3,63 ± 1,60 мкг/мл. Минимальный уровень в сыворотке крови на протяжении 24 часов составил 0,2 ± 0,15 мкг/мл, а значение AUC24 9,6 ± 4,80 мкг*ч/мл.
У здоровых добровольцев при внутривенной инфузии азитромицина в дозе 500 мг (концентрация раствора 1 мг/мл) среднее значение Сmах составляло 1,14 ± 0,14 мкг/мл (минимальный уровень в сыворотке крови (0,18 ± 0,02 мкг/мл) отмечался на протяжении 24 часов и значение AUC₂₄ составила 8,03 мкг/мл/ч.
Распределение
В случае приема азитромицина внутрь перорально, значительно более высокие значения азитромицина наблюдались в различных тканях, таких как легкие, конечности, предстательная железа, в которых концентрация азитромицина была в 50 раз выше, чем в плазме. Высокие концентрации азитромицина были зарегистрированы в гинекологических тканях через 96 часов после введения разовой дозы 500 мг азитромицина внутрь.
В случае приема азитромицина внутрь в дозе 500 мг значения Сmах и AUC24 были приблизительно на 50 % ниже, чем при внутривенной 3-х часовой инфузии. Таким образом, внутривенное введение обеспечивает поддержание в плазме крови более высоких концентраций лекарственно­го средства на всем протяжении суток.
Средний объем распределения составляет около 30 л/кг.
Выведение
Период полувыведения составляет 2-4 дня из плазмы крови и тканей. Активное вещество метаболизируется путем деметилирования, гидроксилирования и гидролизом.
Клиренс плазмы составляет около 600 мл/мин. Основной путь выведения азитромицина осуществляется через печень.
Высокая концентрация неизмененного вещества найдена в желчи, наряду с многочисленными неактивными метаболитами. Около 12 % введенной внутривенно дозы выводится в неизменен­ном виде с мочой в течение 3 дней после введения, большая часть в течение первых 24 часов. Пациенты с нарушениями функции почек
Не наблюдается изменение фармакокинетики азитромицина у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина> 40 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Отсутствуют фармакокинетические данные по применению азитромицина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью
Пациенты с нарушениями функции печени
Не наблюдается изменение фармакокинетики азитромицина у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести.

-    Зиромин-Реб порошок для приготовления раствора для инфузий показан для лечения внебольничной пневмонии у пациентов, которым требуется начальная внутривенная терапия, в частности для лечения пневмонии, вызванной патогенными агентами, в т. ч. Legionella pneumophila.
-    Зиромин-Реб назначают пациентам, с аллергией на пенициллин или пациентам, у которых лечение пенициллином неприменимо по другим причинам.
-    Зиромин-Реб принимают пациенты для лечения урогенитальных инфекций, таких как эндометрит и сальпингит, вызываемые Chlamydia trachomatis или gonococci у пациентов, при необходимости начальной внутривенной терапии.
Назначение препарата должно проводиться в соответствии с официальными правилами по надлежащему применению антибактериальных препаратов.

Внебольничная пневмония-. 500 мг внутривенно один раз в сутки в течение не менее двух дней. После внутривенной терапии азитромицин назначают внутрь по 500 мг один раз в сутки. Общая продолжительность лечения составляет 7-10 дней.
Урогенитальные инфекции (такие как эндометрит и сальпингит): 500 мг азитромицина
внутривенно один раз в сутки в течение одного или двух дней. После окончания внутривенного введения, азитромицин назначается перорально один раз в день в дозе 250 мг. Курс лечения – 7 дней от начала внутривенного введения.
Сроки перехода от внутривенного к пероральному способу введения определяются врачом в
соответствии с данными клинического обследования пациента.
Применение у особых групп пациентов
Пожилые пациенты: пациентам пожилого возраста назначают ту же дозу, что и взрослым.
Среди пожилых пациентов возможны проаритмогенные состояния, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении азитромицина в связи с риском развития сердечной аритмии и аритмии torsade de pointes.
Почечная недостаточность: у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (СКФ 10-80 мл/мин) нет необходимости изменять дозу. Следует соблюдать осторожность при приеме азитроцимина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <10 мл/мин).
Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью применяется такая же доза, что и у больных с нормальной функцией печени.
Лекарственное средство противопоказано при тяжелой печеночной недостаточности.
Педиатрия: безопасность и эффективность применения инъекций Зиромин-Реб у детей не установлены.
Приготовление раствора для инфузий проводится в 2 этапа:
1 этап - приготовление первичного раствора Зиромина-Реб для инфузий: во флакон, содержащий 500 мг азитромицина, добавляют 4,8 мл стерильной воды для инъекций, тщательно встряхивают до полного растворения порошка. 1 мл полученного раствора содержит 100 мг азитромицина. Восстановленный раствор - прозрачный, бесцветный раствор.
2 этап - перед инфузией исходный раствор азитромицина разводят 0,9% раствором натрия хлорида, 5% глюкозой или раствором Рингера для получения инфузионных растворов, содержа­щих лекарственное средство в концентрациях 1,0 - 2,0мг/мл. Для этого исходный раствор лекарственного средства добавляют к одному из вышеуказанных растворителей в следующих соотношениях:

Концентрация азитромицина в конечном инфузионном растворе	Количество растворителя
1,0 мг/мл	500 мл
2,0 мг/мл	250 мл

Разведенные растворы стабильны в течение 24 часов при температуре не выше 25°C или в течение 7 дней при температуре 5 °C.
С микробиологической точки зрения приготовленный раствор лекарственного средства необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство не было использовано немедленно после приготовления, за соблюдение срока и условий его хранения после приготов­ления отвечает медицинский работник.
Перед введением раствор должен подвергаться визуальному контролю. Если восстановленный раствор содержит частицы вещества, то он выбрасывается.
Раствор для инфузии готовят согласно указаниям настоящей инструкции и вводят внутривенно в течение не менее 60 минут.
Зиромин-Реб в инъекциях не должен назначаться внутривенно струйно или внутримышечно. Препарат вводится только в виде инфузий!
Препарат принимают в виде внутривенной инфузии в течение 3 часов с концентрацией 1 мг/мл или в течение 1 часа с концентрацией 2 мг/мл. Следует избегать более высокой концентрации ввиду того, что при клинических испытаниях всех категорий пациентов была отмечена местная реакция при приеме концентрации выше, чем 2 мг/мл.

При введении азитромицина внутривенно или перорально при лечении внебольничной пневмонии самыми частыми проявлениями побочных действий являются диарея/жидкий стул, тошнота, боль в желудке и рвота. Воспаление/боль в месте инъекции зафиксированы при внутривенном введении азитромицина. Частота и тяжесть проявления таких побочных действий были одинаковыми в случае применения 500 мг азитромицина внутривенно в течение 1 часа (2 мг/мл при 250 мл инъекции) или 3 часов (1 мг/мл при 500 мл инъекции).
При приеме азитромицина внутривенно или перорально для лечения воспалений органов малого таза у взрослых женщин наиболее часто встречались: диарея, тошнота, вагинит, боли в желудке, анорексия, сыпь и зуд. При одновременном приеме азитромицина и метронидазола такие побочные действие как тошнота, боли в желудке, рвота, раздражение в месте введения, гастрит, головокружение и одышка, встречались у большинства пациенток.
Нижеприведенная таблица содержит побочные действия, выявленные во время клинических испытаний и опыта пост-маркетингового наблюдения, по системно-органному классу и частоте.
Побочные действия классифицированы по частоте: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (на основании имеющихся данных невозможно оценить частоту проявления). В каждой группе частотности побочные действия приведены в порядке от более до менее серьезных.

Система органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Неизвестно
Инфекции и инфестации			Кандидоз, вагинальная инфекция, пневмония, грибковая инфекция, фарингит, гастроэнтерит, нарушение дыхания, ри­ нит, кандидоз ротовой полости		Псевдомембранозный ко­лит
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы			Лейкопения, нейтропе­ния, эозинофилия		Тромбоцито­пения, гемоли­тическая ане­ мия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания			Ангионевротический отек, повышенная чув­ ствительность		Анафилакти­ческая реакция
Нарушения метаболизма и питания			Анорексия
Нарушения со стороны психики			Нервозность, бессонница	Ажитация	Агрессив­ность, тревож­ность, делирии, галлюцинации
Нарушения со стороны нервной системы		Головная боль	Легкое головокружение, сонливость, дисгевзия, парестезия		Обморок, судороги, гипестезия, психомоторная гиперактивность, аносмия, аге­взия, паросомия, миастения гравис
Нарушения со стороны ор­гана зрения			Нарушение зрения
Нарушения со стороны ор­гана слуха и равновесия			Боль в ушах, головокру­жение		Нарушение слуха, в т. ч. глухота и/или тиннитус
Нарушения со стороны ор­гана сердца			Пальпитация		Пируэтная тахикардия, аритмия, в т.ч. вентрикулярная тахикардия, синдром удлиненного QT интервала на ЭКГ
Нарушения со стороны сосудов			Приливы жара		Гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и сре­достения			Одышка, носовое крово­течение
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта	Диарея	Рвота, боли в животе, тошно­та	Запор, метеоризм, дис­пепсия, гастрит, дисфа­гия, вздутия живота, су­хость во рту, отрыжка (эруктация), афты в по­лости рта, гиперсекреция слюнных желез		Панкреатит, изменение цвета языка
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей				Пече­ночная недостаточность, внутрипеченочный холестаз	Острая пече­ночная недостаточность (что в редких случаях может привести к ле­тальному ис­ходу), фуль­минантный гепатит, некроз печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Сыпь, зуд, крапивница, дерматит, сухость кожи, повышенное потоотде­ление	Фото­синтети­ческая реакция, острый генера­лизован­ный эк­зантема­тозный пустулез (ОГЭП)	Синдром Сти­венса-Джонсона, токсический эпидермаль­ный некролиз, мультиформ­ная эритема
Нарушения со стороны скелетно - мышечной и соединитель­ной ткани			Остеоартрит, миалгия, боли в спине, боли в шее		Артралгия
Нарушения со стороны по­чек и мочевы­водящих пу­тей			Дизурия, боли в почках		Острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит
Нарушения со стороны репродуктив­ной системы и молочных желез			Метроррагия, поражение яичек
Общие нарушения и реакции в месте введения		Боль в месте введения, воспаление в месте введения	Отеки, астения, слабость, усталость, отечность ли­ца, боли в груди, прили­вы жара, боль, периферические отеки
Исследования		Пониженное содержание лимфоцитов, повышенное содержание эозинофилов, пониженное содержание бикарбоната в крови, повы­шенное содер­жание базофи­лов, повышен­ное содержание моноцитов, по­вышенное со­держание нейтрофилов	Повышение уровня ACT, повышение уровня АЛТ, повышение билирубина в крови, повышение мо­чевины в крови, повы­шение креатинина в кро­ви, изменение показате­лей калия в крови, по­вышение уровня щелоч­ной фосфатазы, повы­шенное уровня хлори­дов, повышение уровня глюкозы, повышение уровня тромбоцитов, уменьшение гематокри­та, повышение бикарбо­ната, отклонение уровня натрия
Травмы, отравления и послеоперационные осложнения			Послеоперационные осложнения

Информация о побочных эффектах, которые, возможно, связаны с профилактикой и лечением Mycobacterium avium complex, базируется на данных клинических исследований и наблюдений в постмаркетинговый период. Эти нежелательные реакции отличаются по типу или по частоте от тех, о которых сообщалось при применении лекарственных форм пролонгированного действия и лекарственных форм быстрого действия:

Система органов	Очень часто	Часто	Нечасто
Нарушения со стороны обмена веществ и пита­ ния		Анорексия
Нарушения со стороны нервной системы		Легкое головокруже­ние, головная боль, па­рестезия, дисгевзия	Гипестезия
Нарушения со стороны органа зрения		Нарушение зрения
Нарушения со стороны органа слуха и равнове­сия		Глухота	Нарушение слуха, тиннитус
Нарушения со стороны органа сердца			Пальпитации
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея, боли в животе, тошнота, метиоризм, дискомфорт в области живота, жидкий стул
Нарушения со стороны печени и желчевыводя­щих путей			Гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тка­ней		Сыпь, зуд
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани		Артралгия	Синдром Стивенса- Джонсона, реакции фоточувствительно­сти
Общие нарушения и ре­акции в месте введения		Усталость	Астения, слабость

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», https://www.rceth.by).