Тритаце таблетки: инструкция по применению

Одна таблетка Тритаце® 2,5

Активная субстанция: 2,5 мг рамиприла.

Вспомогательные вещества: гипромеллоза (Е464), крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая (Е460), натрия стеарилфумарат, оксид железа желтый (Е172).

Одна таблетка Тритаце® 5

Активная субстанция: 5 мг рамиприла.

Вспомогательные вещества: гипромелоза (Е464), крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая (Е460), натрия стеарилфумарат, оксид железа красный (Е172).

Одна таблетка Тритаце® 10

Активная субстанция: 10 мг рамиприла.

Вспомогательные вещества: гипромелоза (Е464), крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая (Е460), натрия стеарилфумарат.

Тритаце® 2,5 – желтые продолговатые таблетки с делительной риской с обеих сторон и гравировкой 2,5/стилизованное изображение буквы h и HMR/2,5 с другой стороны.

Тритаце® 5 – розовые продолговатые таблетки с делительной риской с обеих сторон и гравировкой 5/стилизованное изображение буквы h и НМР/5 с другой стороны.

Тритаце® 10 – белые продолговатые таблетки с делительной риской, с одной стороны гравировка – НМО/НМО.

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Код ATX: С09АА05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, является длительно действующим ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В плазме крови и тканях АПФ катализирует переход ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и повышение активности брадикинина приводит к расширению сосудов и вносит свой вклад в кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла.

Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, в связи с этим рамиприл вызывает снижение секреции альдостерона.

Общий ответ на монотерапию ингибиторами АПФ ниже у темнокожих пациентов с гипертензией (популяция с низким уровнем ренина), чем у белых пациентов. Фармакодинамическое действие

Гипотензивное действие

Прием рамиприла вызывает выраженное уменьшение сопротивления периферических артерий. Изменений в почечном кровотоке и скорости гломерулярной фильтрации, как правило, не наблюдается. Прием рамиприла вызывает у гипертензивных пациентов снижение артериального давления в положении лежа и стоя без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов заметный гипотензивный эффект наступает через 1-2 часа после приема внутрь однократной дозы. Максимальный эффект от однократной дозы достигается через 3-6 часов после приема внутрь. Гипотензивное действие однократной дозы обычно длится в течение 24 часов.

Максимальный гипотензивный эффект при непрерывном лечении рамиприлом, как правило, наступает через 3-4 недели. Было показано, что гипотензивный эффект при долгосрочной терапии сохраняется в течение 2 лет.

Резкое прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного обратного повышения артериального давления.

Сердечная недостаточность

Было показано, что, как и в случае традиционной терапии диуретиками и опциональными сердечными гликозидами, рамиприл эффективен у пациентов с сердечной недостаточностью II – IV функциональных классов по классификации NYHA. Препарат обладает благоприятными эффектами на гемодинамику (снижает давление наполнения левого и правого желудочков, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, повышает сердечный выброс и сердечный индекс), а также снижает нейроэндокринную активацию.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (НОРЕ) рамиприл назначали в качестве профилактического средства в дополнение к стандартной терапии 9200 больным с повышенным кардиоваскулярным риском в результате сосудистых нарушений (например, ухудшение течения ИБС, облитерирующих заболеваний периферических артерий или наличие инсульта в анамнезе) или сахарного диабета, по крайней мере, с 1 дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, гипертензия, повышение общего холестерина крови, снижение уровня ЛПВП, курение). В этом исследовании было показано, что рамиприл существенно снижает частоту инфарктов миокарда, инсультов и смертельных исходов в результате кардиоваскулярных заболеваний.

Исследование НОРЕ: основные результаты

	Рамиприл	Плацебо	Относительный риск (95 % доверительный интервал)	p
	%	%
Всего пациентов	n = 4 645	N = 4 652
Первичные комбинированные ожидаемые клинические исходы	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	< 0,001
Инфаркт миокарда	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	< 0,001
Летальный исход от сердечнососудистого заболевания	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	< 0,001
Инсульт	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	< 0,001
Вторичные ожидаемые клинические исходы
Летальный исход от любой причины	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Потребность в реваскуляризации	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Госпитализация по причине нестабильной стенокардии	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	Не указано
Госпитализация по причине сердечной недостаточности	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Осложнения, связанные с диабетом	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

Вторичная профилактика после острого инфаркта миокарда

В исследование AIRE было включено более 2000 пациентов с преходящими/постоянными клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом было начато через 3-10 дней после острого инфаркта миокарда. Исследование показало, что в период последующего наблюдения продолжительностью в среднем 15 месяцев смертность среди пациентов, получавших рамиприл, составила 16,9 %, а в группе пациентов, получавших плацебо, – 22,6 % (снижение относительного риска – 27 % (95 % ДИ [11 – 40 %]).

Нефропротекторные свойства

В исследовании MICRO-HOPE изучался эффект приема 10 мг рамиприла дополнительно к действующей схеме лечения в сравнении с плацебо у 3577 нормо- или гипертензивных пациентов 55 лет и старше (без верхнего ограничения по возрасту), большинство из которых страдало диабетом 2 типа (по меньшей мере, с одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний).

Первичный анализ показал, что выраженная нефропатия развилась у 117 (6,5 %) пациентов группы рамиприла и у 149 (8,4 %) пациентов группы плацебо, что соответствует снижению относительного риска, равному 24 %; 95 % ДИ [3 – 40], р = 0,027.

Многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование в параллельных группах (исследование REIN) было направлено на оценку эффекта лечения рамиприлом на частоту возникновения пониженной скорости гломерулярной фильтрации (СГФ), в исследование было включено 352 нормо- или гипертензивных пациентов (в возрасте от 18 до 70 лет), страдающих умеренной (средняя экскреция белка с мочой > 1 и < 3 г/24 ч) или тяжелой протеинурией (≥ 3 г/24 ч), вызванной хронической недиабетической нефропатией (эти две подгруппы были стратифицированы в начале исследования).

Основной анализ пациентов с наиболее тяжелой протеинурией (исследование для этой подгруппы было завершено преждевременно ввиду пользы в группе рамиприла) показал, что среднее снижение СГФ в месяц был ниже в группе рамиприла, чем в группе плацебо: 0,54 (0,66) в сравнении с 0,88 (1,03) мл/мин/месяц, р = 0,038. Таким образом, разница между группами составила 0,34 [0,03 – 0,65] мл/мин/месяц и около 4 мл/мин/год. Вторичная комбинированная конечная точка исследования в виде удвоения исходного уровня концентрации сывороточного креатинина и/или терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (потребность в гемодиализе или почечной трансплантации) была отмечена у 23,1 % пациентов в группе рамиприла, тогда как в группе плацебо этот показатель составил 45,5 % (р = 0,02).

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте: максимальное содержание рамиприла в плазме крови достигается в течение часа и составляет не менее 56% принятой дозы, практически не зависит от одновременного приёма пищи. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45%. После перорального приёма максимальная плазменная концентрация рамиприлата достигается через 2 – 4 ч. Постоянная плазменная концентрация рамиприлата после ежедневного приема обычных доз рамиприла достигается приблизительно на четвертый день лечения.

Распределение

Связь с белками – около 73% для рамиприла и около 56% для рамиприлата.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью превращается в рамиприлат, дикетопиперазиновый эфир,

дикетопиперазиновую кислоту и глюкурониды рамиприла и рамиприлата.

Выведение

Выведение метаболитов осуществляется преимущественно почками.

Выведение рамиприлата осуществляется в несколько фаз. Ввиду активности рамиприлата, насыщаемого связывания с АПФ и слабой диссоциации с этим ферментом конечная фаза выведения рамиприлата является длительной при очень низких его концентрациях в плазме.

При многократном приеме рамиприла один раз в день «эффективный» период полувыведения, важный с точки зрения дозирования, составлял 13 – 17 ч для дозировок 5 – 10 мг/мл и более длительный - для меньших дозировок 1,25 – 2,5 мг/мл. Такое различие обусловлено прочным связыванием рамиприлата с АПФ.

В грудном молоке после единичного приема дозы препарата рамиприл и его метаболиты количественными методами не выявляются. Однако при многократном приеме эффект неизвестен.

Пациенты с нарушением функции почек (см. Способ применения и дозы)

При нарушении почечной функции выведение рамиприлата почками снижено, почечный клиренс рамиприлата снижается пропорционально клиренсу креатинина. Это ведёт к увеличению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у больных с интактными почками.

Пациенты с нарушением функции печени (см. Способ применения и дозы)

Снижение печёночной функции приводит к замедленному метаболизму рамиприла до рамиприлата и замедленному выведению рамиприлата, содержание рамиприла в плазме у таких пациентов повышено. Тем не менее максимальное содержание рамиприлата у пациентов со сниженной функцией печени не отличается от максимального содержания, наблюдаемого у пациентов с нормальной функцией печени.

Результаты доклинических исследований безопасности

У грызунов и собак не было выявлено острой токсичности при пероральном приеме рамиприла.

Исследования хронического перорального приема проводились на крысах, собаках и обезьянах. У всех трех видов были выявлены признаки сдвига концентраций электролитов плазмы и изменения гемограммы.

У собак и обезьян при приеме суточных доз в 250 мг/кг/сут. было выявлено выраженное увеличение юкстагломерулярного аппарата, являвшееся следствием фармакодинамического действия рамиприла. Крысы, собаки и обезьяны без вредных последствий переносили суточные дозы в 2, 2,5 и 8 мг/кг/сут. соответственно. Исследования репродуктивной токсичности на мышах, кроликах и обезьянах не выявили тератогенных свойств.

У самцов и самок крыс не было отмечено снижения фертильности.

Введение рамиприла самкам крыс в период внутриутробного развития и лактации вызывало необратимое поражение почек (дилатация почечной лоханки) у потомства при суточных дозах 50 мг/кг массы тела и выше.

Обширные мутагенные исследования с использованием нескольких тестовых систем не выявили признаков того, что рамиприл обладает мутагенными либо генотоксическими свойствами.

Лечение артериальной гипертензии: для снижения артериального давления как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.

Предупреждение потенциально летальных сердечно-сосудистых осложнений (см. также Способ применения и дозы): снижение количества сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта и смерти) у пациентов с:

проявлениями атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний (наличие ишемической болезни сердца или инсульта в анамнезе, облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей) или

сахарным диабетом и с хотя бы одним фактором сердечно-сосудистого риска (см. Фармакологические свойства).

Вторичная профилактика у пациентов с острым инфарктом миокарда: снижение риска смерти, начиная с острой стадии инфаркта миокарда, у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности при назначении через 48 часов после начала заболевания.

Лечение гломерулярных заболеваний почек:

начальная стадия диабетической нефропатии, проявляющаяся наличием микроальбуминурии;

выраженная диабетическая нефропатия с наличием макропротеинурии у пациентов с хотя бы одним фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (см. Фармакологические свойства);

выраженная недиабетическая нефропатия с наличием макропротеинурии ≥ 3 г/день (см. Фармакологические свойства).

Лечение симптомной сердечной недостаточности.

Внутрь.

Рекомендуется принимать Тритаце каждый день в одно и то же время дня.

Тритаце принимают с обильным количеством жидкости и вне зависимости от приёма пищи. Приём пищи не оказывает существенного влияния на всасывание активного компонента рамиприла (см. Фармакокинетика). Таблетки должны проглатываться целиком (неразжеванными).

Взрослые

Пациенты, проходившие лечение диуретиками

Начало приема Тритаце может сопровождаться гипотензией; это более характерно для пациентов, проходящих лечение диуретиками.

Нехватка солей и жидкости в организме подлежит предварительной коррекции до начала лечения Тритаце, диуретики следует предварительно ограничить или отменить, не позднее, чем за 2-3 дня (см. Особые указания и предосторожности применения).

Лечение пациентов, которым не отменили прием диуретиков, следует начинать наименьшей разовой дозой 1,25 мг рамиприла. Необходимо контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови. Последующая дозировка Тритаце должна корректироваться в соответствии с целевым уровнем артериального давления.

Лечение артериальной гипертензии

Дозировка рассчитывается в зависимости от ожидаемого терапевтического эффекта и переносимости препарата больным в каждом конкретном случае (см. Особые указания и предосторожности применения).

Тритаце можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с другими классами антигипертензивных препаратов.

Начальная доза

Лечение Тритаце следует начинать постепенно с начальной рекомендуемой дозы 2,5 мг в день.

У пациентов с сильно активированной ренин-ангиотензин-альдестерон-системой значительное снижение артериального давления может последовать после приема первоначальной дозы. Для таких пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг, а начало лечения необходимо проводить под медицинским наблюдением (см. Особые указания и предосторожности применения).

Титрация индивидуальной поддерживающей дозы

Дозу можно удваивать с интервалом 2 – 4 недели для достижения целевого уровня артериального давления.

Максимальная суточная доза – 10 мг.

Суточную дозу принимают один раз в день.

Предупреждение потенциально летальных сердечно-сосудистых осложнений

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза – 2,5 мг Тритаце один раз в день.

Титрация индивидуальной поддерживающей дозы

Дозу постепенно увеличивают в зависимости от переносимости пациентом активного вещества. Рекомендуется удвоить дозу через 1-2 недели лечения, а через следующие 2-3 недели – увеличить поддерживающую дозу до 10 мг Тритаце ежедневно.

См. также назначение дозировок у пациентов, ранее проходивших лечение диуретиками.

Вторичная профилактика у пациентов с острым инфарктом миокарда с клиническими признаками сердечной недостаточности

Начальная доза

После 48 часов, следующих за инфарктом миокарда у клинически и гемодинамически стабильных пациентов, рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг дважды в день в течение трех дней. Если начальная доза в 2,5 мг не переносится пациентом, необходимо назначить 1,25 мг дважды в день в течение 2 дней перед увеличением дозы до 2,5 мг и 5 мг дважды в день. Если доза не может быть увеличена до 2,5 мг дважды в день, лечение следует прекратить.

См. также назначение дозировок у пациентов, ранее проходивших лечение диуретиками. Титрация и индивидуальная поддерживающая доза

Суточную дозу последовательно увеличивают, удваивая ее с интервалом в 1-3 дня до достижения поддерживающей дозы 5 мг дважды в день.

Поддерживающую суточную дозу рекомендуется делить на 2 приема.

Максимальная суточная доза – 10 мг.

Если принято решение проводить терапию Тритаце у больного с тяжелой (IV степень по шкале NYHA) хронической сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, рекомендовано начинать с дозы 1,25 мг 1 раз в день. Увеличивать дозу следует с особой осторожностью.

Лечение заболеваний почек

У пациентов с диабетом и микроальбуминурией

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза – 1,25 мг Тритаце один раз в день.

Титрация индивидуальной поддерживающей дозы

Дозу последовательно увеличивают в зависимости от переносимости пациентом активного вещества. Рекомендуется удвоить суточную дозу до 2,5 мг через 2 недели лечения, а затем до 5 мг по прошествии следующих 2 недель.

У пациентов с диабетом и как минимум одним фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний

Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза – 2,5 мг Тритаце один раз в день.

Титрация индивидуальной поддерживающей дозы

Дозу последовательно увеличивают в зависимости от переносимости пациентом активного вещества. Рекомендуется удвоить суточную дозу до 5 мг через 2 недели лечения, а затем до 10 мг по прошествии следующих 2-3 недель. Максимальная суточная доза – 10 мг.

У пациентов с недиабетической нефропатией с наличием макропротеинурии ≥ 3 г/день Начальная доза

Рекомендуемая начальная доза – 1,25 мг Тритаце один раз в день.

Титрация индивидуальной поддерживающей дозы

Дозу последовательно увеличивают в зависимости от переносимости пациентом активного вещества. Рекомендуется удвоить суточную дозу до 2,5 мг через 2 недели лечения, а затем до 5 мг по прошествии следующих 2 недель.

Лечение симптомной сердечной недостаточности

Начальная доза

Для пациентов, получающих терапию диуретиками, рекомендуемая начальная доза – 1,25 мг Тритаце один раз в день.

Титрация индивидуальной поддерживающей дозы

Рекомендуется удваивать дозу Тритаце каждые две недели до максимальной суточной дозы 10 мг. Предпочтительно разделить суточную дозу на 2 приема.

Особые категории больных

Лечение больных с нарушением функции почек

Суточная доза для пациентов с нарушением функции почек назначается с учетом клиренса креатинина (см. Фармакокинетика):

если клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, нет необходимости корректировать начальную дозу (2,5 мг ежедневно), максимальная суточная доза – 10 мг;

если клиренс креатинина находится в пределах 30 – 60 мл/мин, нет необходимости корректировать начальную дозу (2,5 мг ежедневно), максимальная суточная доза – 5 мг;

если клиренс креатинина находится в пределах 10 – 30 мл/мин, начальная доза составляет 1,25 мг ежедневно, и максимальная суточная доза – 5 мг;

у пациентов с гипертензией, подвергающихся гемодиализу: рамиприл слабо диализируется; начальная доза составляет 1,25 мг ежедневно, и максимальная суточная доза – 5 мг; препарат необходимо принимать через несколько часов после осуществления гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени (см. Фармакокинетика)

Лечение таких пациентов должно осуществляться с особой осторожностью и только под медицинским наблюдением. Максимальная допустимая суточная доза в таких случаях – 2,5 мг Тритаце.

Пожилые пациенты

Начальные дозы должны быть ниже, их введение должно проходить более постепенно из-за повышенного риска возникновения побочных реакций, особенно у пожилых и ослабленных пациентов. Рекомендуемая начальная суточная доза – 1,25 мг Тритаце.

Детская популяция

Тритаце не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет ввиду недостаточного количества соответствующих данных по безопасности и эффективности препарата.