Фармакотерапевтическая группа
Антибактериальные средства для системного применения. Цефалоспорины III поколения.
Код ATX: J01DD04.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Бактерицидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением синтеза клеточной стенки микроорганизмов. Цефтриаксон ацетилирует мембраносвязанные транспептидазы, нарушая таким образом перекрестную сшивку пептидогликанов, необходимую для обеспечения прочности и ригидности клеточной стенки бактерий. Высокоустойчив к большинству β-лактамаз (как пенициллиназ, так и цефалоспориназ), вырабатываемых грамположительными и грамотрицательными бактериями.
Распространенность приобретенной устойчивости может изменяться географически и со временем для отдельных видов, поэтому при лечении тяжелых инфекций необходимо учитывать местную информацию о резистентности возбудителей к цефтриаксону.
Цефтриаксон активен в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus* (метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus коагулазоотрицательные* (метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа A), Streptococcus agalactiae (группа В), Streptococcus группы Viridans; грамотрицателъных аэробов: Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.
Могут приобретать устойчивость грамположительные аэробы: Staphylococcus epidermidis**, Staphylococcus haemolyticus**, Staphylococcus hominis**; грамотрицательные аэробы: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli***, Klebsiella pneumoniae***, Klebsiella oxytoca***, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens; анаэробы: Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringes.
К лекарственному средству устойчивы: Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Clostridium difficile, Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.
*метициллин-резистентные штаммы устойчивы к цефтриаксону;
**устойчивы в более 50 % случаев, по крайней мере, в одном регионе;
***штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра, всегда устойчивы.
Фармакокинетика
Всасывание
После в/в болюсного введения цефтриаксона 500 мг и 1000 мг средние максимальные концентрации цефтриаксона в плазме крови составляют 120 мг/л и 200 мг/л соответственно. После в/в инфузии цефтриаксона 500 мг, 1000 мг и 2000 мг его уровень в плазме составляет 80 мг/л, 150 мг/л и 250 мг/л соответственно. После в/м введения средние максимальные плазменные концентрации цефтриаксона примерно вдвое ниже таковых, наблюдавшихся после в/в введения эквивалентной дозы. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного в/м введения цефтриаксона 1000 мг составляет 81 мг/л и достигается через 2-3 часа после введения. Площади под кривой «концентрация-время» в плазме крови после в/в и в/м введения одинаковы.
Распределение
Объем распределения цефтриаксона составляет 7-12 л. Концентрации, значительно превышающие минимальные ингибирующие концентрации (МИК), необходимые для подавления большинства наиболее часто встречающихся патогенных микроорганизмов, обнаруживаются в тканях легких, сердце, желчевыводящих путях, печени, миндалинах, среднем ухе и слизистой носа, костной ткани, в спинномозговой, плевральной, синовиальной жидкостях и секрете простаты. При повторном введении средняя пиковая концентрация (Сmax) увеличивается на 8-15 %. В зависимости от способа введения устойчивая концентрация достигается через 48-72 часа.
Распределение в особых клинических случаях
Цефтриаксон проникает через мозговые оболочки. Проницаемость мозговых оболочек для цефтриаксона повышается при воспалительном процессе. При бактериальном менингите средняя пиковая концентрация цефтриаксона в цереброспинальной жидкости составляет 25 % от концентрации в плазме крови по сравнению с 2 % от уровня в плазме у пациентов с невоспаленной оболочкой мозга. Максимальная концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигается приблизительно через 4-6 часов после в/в введения. Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер и в малых концентрациях выделяется с грудным молоком.
Связывание с белками
Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Связывание с белками плазмы составляет около 95 % при концентрации цефтриаксона в плазме менее 100 мг/л. Степень связывания цефтриаксона уменьшается с увеличением его концентрации (до 85 % при концентрации цефтриаксона в плазме 300 мг/л).
Метаболизм
Триксоцеф не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.
Выведение
Общий плазменный клиренс цефтриаксона составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс равняется 5-12 мл/мин. 50-60 % цефтриаксона выводится в неизмененном виде с мочой, а 40-50 % – в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения составляет у взрослых около 8 ч.
Линейность/нелинейностъ
Фармакокинетика цефтриаксона имеет нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, за исключением периода полувыведения, которые основаны на общих концентрациях лекарственного средства, зависят от дозы. Нелинейность обусловлена насыщением связывающих белков плазмы, поэтому она наблюдается для общей концентрации цефтриаксона в плазме, а не для свободного (несвязанного) цефтриаксона.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Дети
У новорожденных период полувыведения цефтриаксона более длительный. У грудных детей в первые 14 дней жизни период полувыведения цефтриаксона может быть увеличен за счет снижения клубочковой фильтрации и изменения связующей функции белка. У детей период полувыведения цефтриаксона короче, чем у новорожденных и взрослых. Общий плазменный клиренс и объем распределения цефтриаксона у новорожденных, младенцев и детей выше, чем у взрослых.
Пациенты с нарушениями функции почек и печени
При нарушении функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь небольшое увеличение периода полувыведения (менее чем в 2 раза), даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Относительно умеренное увеличение периода полувыведения при нарушении функции почек объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса вследствие снижения степени связывания с белками и соответствующего увеличения внепочечного клиренса цефтриаксона.
У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения цефтриаксона не увеличивается вследствие компенсаторного повышения почечного клиренса. Это происходит вследствие увеличения свободной фракции цефтриаксона. При этом параллельно с увеличением общего клиренса увеличивается и объем распределения.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет средний период полувыведения цефтриаксона обычно в 2-3 раза длиннее, чем у молодых пациентов.
Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики
Как и у других бета-лактамов, индекс фармакокинетика-фармакодинамика демонстрирует лучшую корреляцию с эффективностью in vivo и представляет собой выраженный в процентах интервал дозирования, в пределах которого концентрация несвязанного лекарственного средства превышает МИК, необходимую для подавления активности отдельных целевых видов микроорганизмов (т.е. %Т > МИК).
Показания к применению
Применяется для лечения следующих инфекций у взрослых и детей, включая доношенных новорожденных:
бактериальный менингит; внебольничная пневмония; внутрибольничная пневмония; острый средний отит; интраабдоминальные инфекции; осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит; инфекции костей и суставов; осложненные инфекции кожи и мягких тканей; гонорея; сифилис; бактериальный эндокардит.Триксоцеф также может применяться:
для лечения обострений хронической обструктивной болезни легких у взрослых; для лечения диссеминированного боррелиоза Лайма (ранняя (II) и поздняя (III) стадии) у взрослых и детей, включая новорожденных с 15-дневного возраста; для предоперационной профилактики хирургических инфекций; для лечения нейтропении, сопровождающейся лихорадкой, предположительно вызванной бактериальной инфекцией; для лечения пациентов с бактериемией, которая возникает в сочетании с любой из перечисленных инфекций или предположительно связана с ними.Триксоцеф следует применять совместно с другими антибактериальными средствами всякий раз, когда возможный диапазон возбудителей шире спектра его действия.
Следует учитывать официальные руководства по надлежащему использованию антибактериальных средств.
Противопоказания
- Доношенные новорожденные (до 28 дней жизни), имеющие гипербилирубинемию, желтуху, гипоальбуминемию или ацидоз, т.к. эти состояния могут сопровождаться нарушением связывания билирубина с белками.* А также если им требуется (или может потребоваться) внутривенное введение кальция или кальцийсодержащих лекарственных средств в связи с риском образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона.
*Исследования in vitro показали, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином, что приводит к возможному риску билирубиновой энцефалопатии у этих пациентов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Имеются ограниченные данные об использовании цефтриаксона у женщин во время беременности. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные вредные эффекты в отношении эмбрионального/внутриутробного, перинатального и постнатального развития. Цефтриаксон не должен применяться при беременности, особенно в первом триместре беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от его применения оправдывает возможный риск для плода.
Цефтриаксон выделяется в грудное молоко в низких концентрациях, но при терапевтических дозах цефтриаксона воздействия на грудных детей не ожидается. Однако нельзя исключать риск диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Необходимо рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии цефтриаксоном, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.
Исследования репродуктивности не выявили никаких неблагоприятных эффектов на мужскую или женскую фертильность.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами
Во время лечения Триксоцефом могут возникать нежелательные эффекты (например, головокружение), которые могут влиять на способность к управлению транспортными средствами или другими механизмами. Пациентам следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и работе со сложными механизмами.
Меры предосторожности
Применение у детей
Безопасность и эффективность цефтриаксона у новорожденных, младенцев и детей установлена для доз, описанных в разделе «Способ применения и дозы». Исследования показали, что цефтриаксон, как и некоторые другие цефалоспорины, может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином. Применение цефтриаксона противопоказано у недоношенных и доношенных новорожденных с риском развития билирубиновой энцефалопатии.
Реакции гиперчувствительности
Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, в том числе и со смертельным исходом. В случае развития серьезных реакций гиперчувствительности лечение цефтриаксоном должно быть немедленно прекращено и начаты адекватные неотложные мероприятия. Перед началом лечения необходимо установить наличие в анамнезе пациента серьезных реакций гиперчувствительности на цефтриаксон, другие цефалоспорины или на другие типы бета-лактамных антибиотиков. Необходимо соблюдать осторожность при применении цефтриаксона у пациентов с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности к другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.
Сообщалось о серьезных побочных кожных реакциях (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла/токсический эпидермальный некролиз), однако частота развития реакций неизвестна.
Взаимодействие с калъцийсодержащими лекарственными средствами
Описаны случаи летальных реакций в результате образования цефтриаксон-кальциевых преципитатов в тканях легких и почках у недоношенных и доношенных новорожденных в
возрасте менее 1 месяца. По крайней мере в одном из таких случаев цефтриаксон и кальций применяли в разное время и через разные системы внутривенного введения. В доступных научных исследованиях не сообщалось об интраваскулярных преципитатах у пациентов, за исключением новорожденных, которые получали лечение цефтриаксоном и кальцийсодержащими растворами или другими кальцийсодержащими лекарственными средствами. В исследованиях in vitro было установлено, что новорожденные имеют повышенный риск образования цефтриаксон-кальциевых преципитатов по сравнению с другими возрастными группами пациентов.
У всех возрастных групп пациентов цефтриаксон не должен смешиваться или вводиться одновременно с любыми кальцийсодержащими внутривенными растворами, даже через различные инфузионные системы или различные места инфузии. Однако пациентам старше 28-дневного возраста цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы могут последовательно вводиться при использовании инфузионных систем в разных местах введения, или при замене инфузионных систем, или при их тщательном промывании между инфузиями физиологическим раствором во избежание образования преципитатов. Необходимо рассмотреть альтернативное антибактериальное лечение у пациентов, которым требуются длительные инфузии кальцийсодержащих растворов для полного парентерального питания (ППП). Если у данной группы пациентов необходимо использование цефтриаксона, растворы для ППП и цефтриаксон можно вводить одновременно, но через разные инфузионные системы и в разных местах. Также можно приостановить введение ППП на время введения цефтриаксона и тщательно промыть инфузионную систему между введениями растворов.
Иммуноопосредованная гемолитическая анемия
При применении Триксоцефа у пациентов может возникать иммунная опосредованная гемолитическая анемия, как у взрослых, так и у детей. В случае подозрения на возникновение вызванной цефтриаксоном анемии необходимо прекратить лечение Триксоцефом до выяснения этиологии заболевания.
Колиты/избыточный рост нечувствительных микроорганизмов
Сообщалось о случаях антибиотик-ассоциированного колита и псевдомембранозного колита, тяжесть которых варьировалась от легкой до жизнеугрожающей, при лечении почти всеми антибактериальными лекарственными средствами, в том числе цефтриаксоном. Поэтому важно учитывать данный диагноз у пациентов с диареей во время и после введения цефтриаксона. Необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения цефтриаксоном и назначения специфического лечения Clostridium difficile. Не следует применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику.
Как и при лечении другими антибактериальными лекарственными средствами, могут развиваться суперинфекции с нечувствительными микроорганизмами.
Применение у пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью
В случаях тяжелой почечной и печеночной недостаточности рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг с целью обеспечения безопасности и эффективности.
Длительное лечение
При длительном лечении необходимо регулярно проводить общий анализ крови.
Влияние на серологические исследования
В период лечения Триксоцефом могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса, обусловленные применением лекарственного средства.
Применение Триксоцефа может привести к ложноположительным результатам теста на галактоземию. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментной реакции окисления глюкозы, так как неферментные методы определения глюкозы в моче могут дать ложноположительные результаты.
Натрий
Каждый грамм Триксоцефа содержит 3,6 ммоль натрия, это необходимо учитывать пациентам, находящимся на особой диете относительно соли.
Антибактериальный спектр
Цефтриаксон обладает ограниченным спектром антибактериального действия, и его применение в качестве монотерапии некоторых видов инфекций может быть недостаточно, за исключением случаев, когда определен возбудитель. При полимикробных инфекциях, когда в число предполагаемых возбудителей входят микроорганизмы, резистентные к цефтриаксону, следует рассмотреть возможность применения дополнительного антибиотика.
Образование желчных камней
При наличии затемнений на эхограмме следует учитывать возможность образования цефтриаксон-кальциевых преципитатов. Затемнения, по ошибке принятые за желчные камни, были обнаружены на эхограммах желчного пузыря и чаще наблюдались при лечении цефтриаксоном в дозировке более 1 г в сутки. Особое внимание следует уделять детям. Такие преципитаты исчезают после прекращения терапии цефтриаксоном. Цефтриаксон-кальциевые преципитаты редко дают симптоматику. В случае проявления симптомов рекомендуется консервативное нехирургическое лечение, а решение о прекращении лечения цефтриаксоном должно приниматься лечащим врачом на основании индивидуальной оценки пользы и риска.
Застой желчи
Описаны случаи панкреатита у пациентов, получавших цефтриаксон, возможно, вследствие обструкции желчных путей. У большинства пациентов имелись факторы риска застоя в желчных путях и билиарного сладжа, например, ранее проводившаяся терапия, тяжелые заболевания и полное парентеральное питание. Нельзя исключать инициирующую роль преципитатов, образовавшихся в желчных путях под влиянием цефтриаксона, или их сопутствующую роль в развитии панкреатита.
Почечнокаменная болезнь
Сообщалось о случаях почечнокаменной болезни, обратимой после прекращения применения цефтриаксона. В случае проявления симптомов следует провести эхограмму. Решение о применении у пациентов с почечнокаменной болезнью или гиперкальциурией в анамнезе должно рассматриваться врачом на основании индивидуальной оценки пользы и риска.
Способ применения и дозы
Дозу и путь введения Триксоцефа устанавливают в зависимости от чувствительности возбудителя, локализации и тяжести инфекции, от возраста пациента, а также от состояния функции его почек и печени.
Лекарственное средство вводят в виде в/в инфузии в течение не менее 30 мин (предпочтительный путь), или в/м (глубокие инъекции), или в/в струйно медленно (предпочтительно в большие вены) в течение 5 мин.
Внутривенные дозы 50 мг/кг или более у младенцев и детей до 12 лет следует вводить путем инфузии. У новорожденных продолжительность инфузии должна составлять более 60 мин, чтобы уменьшить потенциальный риск билирубиновой энцефалопатии.
Внутримышечное введение следует осуществлять в крупные мышцы. В одну мышцу вводить не более 1000 мг. Триксоцеф следует вводить внутримышечно в случаях, когда ввести лекарственное средство внутривенно нет возможности или внутримышечный путь введения является предпочтительным для пациента.
Для предоперационной профилактики хирургических инфекций Триксоцеф следует вводить за 30-90 мин до операции.
Для доз, превышающих 2000 мг, следует использовать в/в способ введения.
Дозы, приведенные в таблицах, являются рекомендованными для применения при указанных показаниях. В особо тяжелых случаях следует рассматривать целесообразность назначения самых высоких доз из указанных диапазонов.
Для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет с массой тела ≥ 50 кг
| Доза | Частота введения** | Показания |
| 1000 –2000 мг | Один раз в сутки | Внебольничная пневмония, обострение хронических обструктивных болезней легких, интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекционно-воспалительные заболевания мочевыводящих путей (включая пиелонефрит) |
| 2000 мг | Один раз в сутки | Внутрибольничная пневмония, осложненные инфекции кожи, мягких тканей, инфекции костей и суставов |
| 2000 –4000 мг | Один раз в сутки | Нейтропеническая лихорадка, вызванная бактериальной инфекцией, бактериальный эндокардит, бактериальный менингит |
*В случаях бактериемии следует назначать максимальную рекомендованную дозу.
**При назначении дозы более 2000 мг в сутки суточная доза может быть разделена на два приема (каждые 12 часов).
Рекомендации по специальному режиму дозирования для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет с массой тела ≥ 50 кг:
- острый средний отит: как правило, достаточно однократного внутримышечного введения в дозе 1000-2000 мг. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что в тяжелых случаях или при отсутствии эффекта от предшествующей терапии может быть эффективно внутримышечное введение в дозе 1000-2000 мг в сутки в течение 3 дней.
- гонорея: рекомендуемая однократная доза составляет 500 мг внутримышечно.
- сифилис: рекомендуемая доза составляет 500-1000 мг один раз в сутки (до 2 г один раз в сутки в случае нейросифилиса) в течение 10-14 дней, однако рекомендации по дозированию в подобных случаях основаны на ограниченных данных. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства.
- диссеминированный боррелиоз Лайма (ранняя (II) и поздняя (III) стадии заболевания): рекомендованная доза составляет 2000 мг один раз в сутки в течение 14-21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения варьируется, поэтому необходимо учитывать национальные и местные руководства.
- предоперационная профилактика инфекций: рекомендуется введение дозы 2000 мг однократно перед операцией.
Для детей в возрасте от 15 дней до 12 лет (с массой тела < 50 кг)
| Доза* | Частота введения** | Показания |
| 50-80 мг/кг | Один раз в сутки | Интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекционно-воспалительные заболевания мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), внебольничная и внутрибольничная пневмония |
| 50-100 мг/кг (максимум 4 г) | Один раз в сутки | Осложненные инфекции кожи и подкожных тканей, инфекции костей и суставов, нейтропеническая лихорадка, вызванная бактериальной инфекцией |
| 80-100 мг/кг (максимум 4 г) | Один раз в сутки | Бактериальный менингит |
| 100 мг/кг (максимум 4 г) | Один раз в сутки | Бактериальный эндокардит |
*В случаях бактериемии следует назначать максимальную рекомендованную дозу.
**При назначении дозы более 2000 мг в сутки суточная доза может быть разделена на два приема (каждые 12 часов).
Рекомендуемые дозы по отдельным показаниям для детей в возрасте от 15 дней до 12 лет (с массой тела < 50 кг):
- острый средний отит: как правило, достаточно однократного внутримышечного введения дозы 50 мг/кг.
- сифилис, включая нейросифилис: рекомендованная доза составляет 75-100 мг/кг (максимум 4000 мг) один раз в сутки в течение 10-14 дней, однако рекомендации по дозированию в подобных случаях основаны на ограниченных данных. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства.
- диссеминированный боррелиоз Лайма (ранняя (II) и поздняя (III) стадии заболевания): рекомендованная доза составляет 50-80 мг/кг один раз в сутки в течение 14-21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения варьируется. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства.
- предоперационная профилактика инфекций: рекомендуется введение дозы 50-80 мг/кг однократно до операции.
Детям с массой тела ≥ 50 кг назначают дозы для взрослых.
Для новорожденных в возрасте от 0 до 14 дней
| Доза* | Частота введения | Показания |
| 20-50 мг/кг | Один раз в сутки | Интраабдоминальные инфекции, осложненные инфекции кожи и мягких тканей, осложненные инфекционно-воспалительные заболевания мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), внебольничная и внутрибольничная пневмония, инфекции костей и суставов, нейтропеническая лихорадка, вызванная бактериальной инфекцией |
| 50 мг/кг | Один раз в сутки | Бактериальный эндокардит, бактериальный менингит |
*В случаях бактериемии следует назначать максимальную рекомендованную дозу. Максимальная допустимая суточная доза составляет 50 мг/кг.
Триксоцеф противопоказан недоношенным детям до 41 недели (гестационный возраст + постнатальный возраст).
Рекомендации по специальному режиму дозирования для новорожденных в возрасте от 0 до 14 дней:
- острый средний отит: как правило, достаточно однократного внутримышечного введения в дозе 50 мг/кг.
- сифилис, включая нейросифилис: рекомендованная доза составляет 50 мг/кг один раз в сутки в течение 10-14 дней, однако рекомендации по дозированию в подобных случаях основаны на ограниченных данных. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства.
- предоперационная профилактика инфекций: рекомендуется введение однократной дозы 20-50 мг/кг перед операцией.
Продолжительность терапии
Продолжительность терапии варьируется в зависимости от течения заболевания. Как и в случае с антибактериальной терапией в целом, введение Триксоцефа следует продолжать в течение 48-72 часов после нормализации температуры тела пациента или подтверждения эрадикации возбудителя.
Пожилые пациенты
Дозы, рекомендуемые для взрослых, не требуют коррекции у пожилых людей при условии, что функции почек и печени не нарушены.
Пациенты с печеночной недостаточностью
По имеющимся данным нет необходимости корректировки дозы у пациентов со слабой или умеренной печеночной недостаточностью при условии, что функции почек не нарушены.
Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью данные исследований отсутствуют.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с нарушением функций почек нет необходимости уменьшать дозу Триксоцефа при условии, что функции печени не нарушены. Только в случаях претерминальной почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10 мл/мин) доза Триксоцефа не должна превышать 2 г в день.
У пациентов, находящихся на диализе, не требуется дополнительное введение дозы после диализа. Цефтриаксон не удаляется путем перитонеального диализа или гемодиализа. Для обеспечения безопасности и эффективности рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.
Пациенты с тяжелой печеночной и почечной недостаточностью
У пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности.
Правила приготовления и введения растворов
Концентрация для внутривенной инъекции составляет 100 мг/мл.
Концентрация для внутривенной инфузии составляет 50 мг/мл.
Для проведения в/м инъекции 500 мг Триксоцефа растворяют в 2 мл, а 1000 мг – в 3,5 мл воды для инъекций и вводят глубоко в ягодичную мышцу. Рекомендуется вводить не более 1000 мг в одну ягодицу.
Не использовать раствор лидокаина в качестве растворителя!
Для проведения в/в инъекции 500 мг Триксоцефа растворяют в 5 мл, а 1000 мг – в 10 мл воды для инъекций и вводят в/в в течение 5 мин.
Для проведения в/в инфузии 2000 мг Триксоцефа растворяют в 40 мл воды для инъекций или одного из следующих инфузионных растворов, не содержащих ионов кальция: 0,9 % хлорида натрия, 5 % или 10 % глюкозы, 6 % декстрана. Раствор вводят в течение 30 мин. Триксоцеф нельзя смешивать или добавлять в растворы, содержащие другие антибиотики или другие растворители, за исключением вышеперечисленных, из-за возможной несовместимости.
Из-за риска образования осадка для растворения Триксоцефа не следует использовать кальцийсодержащие растворы (раствор Рингера, раствор Хартмана). Недопустимо смешивать Триксоцеф с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения из-за вероятности образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона.
При разведении Триксоцефа следует соблюдать стандартные правила асептики. Свежеприготовленные растворы сохраняют свою физическую и химическую стабильность при хранении в защищенном от света месте при температуре 2-8 °C (холодильник) в течение не более 24 часов. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять немедленно, иначе ответственность за время и условия хранения в процессе применения возлагается на потребителя.
Побочное действие
Наиболее частыми сообщаемыми побочными реакциями на цефтриаксон являются эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение активности печеночных ферментов.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Инфекции и инвазии: нечасто – грибковые инфекции в области половых органов; редко – псевдомембранозный колит; частота неизвестна* – суперинфекции**.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто – гранулоцитопения, анемия, коагулопатия; частота неизвестна* – гемолитическая анемия**, агранулоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна* – анафилактический шок, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность**.
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто – головная боль, головокружение; частота неизвестна* – судороги.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: частота неизвестна* – вертиго.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко – бронхоспазм.
Желудочно-кишечные нарушения: часто – диарея**, жидкий стул; нечасто – тошнота, рвота; частота неизвестна* – панкреатит**, стоматит, глоссит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение активности печеночных ферментов; частота неизвестна* – образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона в желчном пузыре**, керниктерус.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь; нечасто – зуд; редко – крапивница; частота неизвестна* – синдром Стивенса-Джонсона**, токсический эпидермальный некролиз**, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – гематурия, глюкозурия; частота неизвестна* – олигурия, образование преципитатов в почках (обратимое).
Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто – флебит, боль в месте введения, повышение температуры тела; редко – отеки, озноб.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – увеличение концентрации креатинина в крови; частота неизвестна* – ложноположительный результат пробы Кумбса**, ложноположительный результат пробы на галактоземию**, ложноположительный результат при определении глюкозы в моче неферментными методами**.
*По пострегистрационным данным. Поскольку о данных реакциях сообщается добровольно пациентами из популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить их частоту, следовательно, ее можно отнести к категории «неизвестные побочные реакции».
**см. раздел «Меры предосторожности».
Инфекционные и паразитарные заболевания
Сообщалось о диарее, возможно, связанной с Clostridium difficile, после применения цефтриаксона. Следует назначить лечение для восстановления жидкостного и электролитного баланса (см. раздел «Меры предосторожности»).
Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона
В редких случаях сообщалось о тяжелых нежелательных реакциях (в некоторых случаях с летальным исходом) у доношенных и недоношенных новорожденных (в возрасте < 28 дней), получавших лечение цефтриаксоном и кальцием внутривенно. Преципитаты кальциевых солей цефтриаксона были обнаружены в легких и почках при вскрытии. Высокий риск преципитации у новорожденных связан с низким объемом крови и более длительным периодом полувыведения цефтриаксона по сравнению со взрослыми пациентами. Зарегистрированы случаи образования преципитатов цефтриаксона в мочевыводящих путях, в основном у детей, получавших высокие дозы (например, ≥ 80 мг/кг/сутки или кумулятивные дозы свыше 10 г), а также имевших другие факторы риска (например, обезвоживание, постельный режим). Образование преципитатов может протекать бессимптомно или проявляться клинически и может привести к обструкции мочеточников и постренальной острой почечной недостаточности. Данное нежелательное явление носит обратимый характер и исчезает после прекращения лечения цефтриаксоном.
Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона в желчном пузыре наблюдалось, главным образом, у пациентов, получавших дозы, превышающие рекомендуемую стандартную дозу. У детей проспективные исследования показали переменную частоту возникновения преципитатов при внутривенном применении – более 30 % в некоторых исследованиях. Частота такого явления снижается при медленной инфузии (20-30 минут). Образование преципитатов обычно протекает бессимптомно, но в редких случаях преципитация сопровождалась клиническими симптомами, такими как боль, тошнота и, в редких случаях, рвота. В этих случаях рекомендуется симптоматическое лечение. Образование преципитатов обычно обратимо после отмены терапии цефтриаксоном.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, диарея.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет. Проведение гемодиализа и перитонеального диализа не эффективно.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не следует использовать кальцийсодержащие растворители, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, для восстановления цефтриаксона во флаконе или для дальнейшего разведения для внутривенного введения из-за возможного образования преципитатов. Образование цефтриаксон-кальциевых преципитатов может также происходить при смешивании цефтриаксона с растворами, содержащими кальций, с использованием одного катетера для внутривенного введения. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с внутривенными растворами, содержащими кальций, включая непрерывные кальцийсодержащие инфузии, такие как парентеральное питание с использованием Y-коннектора. Однако для всех пациентов, кроме новорожденных, цефтриаксон и растворы, содержащие кальций, могут вводиться последовательно друг за другом при тщательном промывании инфузионных систем между инфузиями совместимым раствором. Исследования in vitro с использованием плазмы пуповинной крови взрослых и новорожденных показали, что новорожденные имеют повышенный риск образования цефтриаксон-кальциевых преципитатов.
Одновременное использование с пероральными антикоагулянтами может усилить действие антагонистов витамина K и повысить риск кровотечения. Рекомендуется регулярно контролировать параметры свертывания крови (МНО) и соответственно корректировать дозировку антагонистов витамина K как во время, так и после окончания лечения цефтриаксоном.
Имеются противоречивые данные относительно потенциального увеличения почечной токсичности аминогликозидов при их использовании с цефалоспоринами. В таких случаях в условиях реальной практики необходимо обязательно проводить мониторинг уровня аминогликозидов (и почечной функции).
В исследовании in vitro был обнаружен антагонизм между хлорамфениколом и цефтриаксоном. Клиническая значимость данного факта неизвестна.
Сообщений о взаимодействии цефтриаксона и пероральных кальцийсодержащих лекарственных средств или о взаимодействии цефтриаксона для внутримышечного введения и кальцийсодержащих лекарственных средств (внутривенных или пероральных) не поступало.
У пациентов, получавших цефтриаксон, проба Кумбса может вызвать ложноположительный результат.
Цефтриаксон, как и другие антибиотики, может вызвать ложноположительный результат теста на галактоземию.
Аналогичным образом неферментативные методы определения глюкозы в моче могут давать ложноположительные результаты. По этой причине определение уровня глюкозы в моче во время терапии цефтриаксоном должно проводиться ферментным способом.
После одновременного введения больших доз цефтриаксона и мощных диуретиков (например, фуросемида) нарушения функции почек не наблюдалось.
Совместное применение с пробенецидом не снижает выведение цефтриаксона. Несовместимость
Согласно литературным данным, цефтриаксон несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.
Растворы, содержащие цефтриаксон, не следует смешивать с другими лекарственными средствами или добавлять к ним другие средства, кроме указанных в разделе «Правила приготовления и введения растворов». В частности, разбавители, содержащие кальций (например, раствор Рингера, раствор Хартмана), не следует использовать для восстановления цефтриаксона или для дальнейшего разведения восстановленного лекарственного средства для внутривенного введения, так как могут образовываться преципитаты. Цефтриаксон не следует смешивать или вводить одновременно с растворами, содержащими кальций, включая растворы для полного парентерального питания.
Условия хранения и срок годности
Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности 3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Лекарственное средство отпускается по рецепту врача.
Упаковка
500 мг или 1000 мг во флаконе объемом 10 мл.
По 1 или 5 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке, по 24 или 36 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в коробке (упаковка для стационаров).
Информация о производителе
СООО «ТрайплФарм», ул. Минская, д. 2Б, 223141, г. Логойск, Минская обл.,
Республика Беларусь, тел./факс: (+375) 1774 43 181, e-mail: .
