Тиенам: инструкция по применению

Порошок от белого до светло-желтого цвета.

1 флакон содержит:

активные вещества: имипенем – 500 мг (в виде имипинема моногидрата), циластатин – 500 мг (в виде циластатина натрия),

вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат.

Форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Антибиотики для системного применения, карбапенемы.

Код ATX: J01D H51.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия.

В состав препарата ТИЕНАМ® входит 2 компонента: имипенем и циластатин натрия в соотношении 1:1 по весу.

Имипенем (N-формимидоил-тиенамицин) – это полусинтетическое производное тиенамицина, исходного вещества, продуцируемого нитевидной бактерией Streptomyces cattleya.

Имипенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенки бактериальной клетки грамположительных и грамотрицательных бактерий вследствие связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ).

Циластатин натрия является конкурентным, обратимым и специфическим ингибитором дегидропептидазы-I (почечного фермента, который метаболизирует и инактивирует имипенем). Он не имеет собственной антибактериальной активности и не влияет на антибактериальную активность имипенема.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь.

Как и в отношении других бета-лактамных антибиотиков, время, когда концентрация имипенема превышала МИК (Т > МИК), лучше всего коррелировало с эффективностью.

Механизм резистентности.

Резистентность к имипенему может наблюдаться вследствие следующего.

Пограничные концентрации.

Пограничные МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам) имипенема для определения чувствительных (Ч) патогенов и резистентных (Р) патогенов следующие (v 1,1 2010-04-27):

1 Proteus и Morganella species считаются плохими мишенями для имипенема.

2 Пограничные концентрации относительно Pseudomonas связаны с частым применением высоких доз (1 г каждые 6 часов).

3 Чувствительность стафилококка к карбапенемам определяется по чувствительности к цефокситину.

4 Штаммы с МИК выше пограничных концентраций чувствительности встречаются очень редко или до настоящего времени о них не сообщалось. Тесты идентификации и антимикробной чувствительности для любого такого изолята необходимо повторить и, если результат подтверждается, изолят следует переслать в справочную лабораторию. До тех пор, пока не будет подтверждения относительно клинического ответа для подтвержденных изолятов с МИК выше действующих пограничных точек резистентности, их следует считать резистентными.

5 Пограничные невидовые концентрации установлены, преимущественно, по данным фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от МИК специфических видов. Их следует использовать только для видов, не указанных в обзоре видовых пограничных концентраций или в сносках.

Чувствительность.

Распространенность приобретенной резистентности у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от географического положения и с течением времени, поэтому желательно располагать местными данными о резистентности, в частности при лечении тяжелых инфекций. По мере необходимости, следует обратиться за рекомендациями к специалисту, если местная распространенность резистентности такова, что полезность препарата относительно, по крайней мере, некоторых типов инфекций сомнительна.

Обычно чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)*

Staphylococcus coagulase negative (метициллин-чувствительный)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumonia

Streptococcus pyogenes

Группа Streptococcus viridians

Грамотрицательные аэробы:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenza

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumonia

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Грамположительные анаэробы:

Clostridium perfr ingens**

Виды Peptostreptococcus**

Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroides fragilis

Группа Bacteroides fragilis

Виды Fusobacterium

Porphyromonas asaccharolytica

Виды Prevotella

Виды Veillonella

Штаммы с приобретенной резистентностью

Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Микроорганизмы, резистентные по своей природе

Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecium

Грамотрицательные аэробы:

Некоторые штаммы Burkholderia cepacia (ранее Pseudomonas cepacia)

Виды Legionella

Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomonas maltophilia, ранее Pseudomonas maltophilia)

Другие

Виды Chlamydia

Виды Chlamydophila

Виды Mycoplasma

Ureoplasma urealyticum

* все метициллинрезистентные стафилококки являются резистентными к имипенему/циластатину.

** использованы невидовые пограничные концентрации (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам).

Фармакокинетика

Имипенем

Концентрации в плазме крови.

У здоровых добровольцев после внутривенного введения препарата ТИЕНАМ® в течение 20 минут максимальные плазменные концентрации имипенема составляли от 12 до 20 мкг/мл при применении дозы 250 мг/250 мг, от 21 до 58 мкг/мл при применении дозы 500 мг/500 мг и от 41 до 83 мкг/мл при применении дозы 1000 мг/1000 мг. Средние максимальные плазменные концентрации после применения имипенема в дозах 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1000 мг/1000 мг составляли 17, 39 и 66 мкг/мл, соответственно. При применении таких доз уровни имипенема в плазме крови снижались до 1 мкг/мл или ниже через 4–6 часов.

Распределение.

Имипенем приблизительно на 20% связывается с белками сыворотки крови.

Биотрансформация и выведение.

При монотерапии имипенем метаболизируется в почках посредством дегидропептидазы-I. Индивидуальное выведение с мочой варьирует от 5 до 40%, со средним показателем выведения 15–20% в нескольких исследованиях.

Циластатин является специфическим ингибитором фермента дегидропептидазы-I и эффективно ингибирует метаболизм имипенема, поэтому при одновременном применении имипенема и циластатина терапевтические антибактериальные уровни имипенема достигаются в моче и в плазме крови.

Период полувыведения имипенема из плазмы крови – 1 час. Приблизительно 70% применявшегося антибиотика выводилось в неизмененном виде с мочой на протяжении 10 часов; после этого выведения имипенема с мочой не наблюдается. Концентрации имипенема в моче превышали 10 мкг/мл на протяжении 8 часов после применения препарата ТИЕНАМ® в дозе 500 мг/500 мг. Остальная часть применявшейся дозы выводилась с мочой в виде метаболитов, не обладающих антибактериальной активностью, а количество имипенема, выводившееся с калом, практически равнялось нулю.

Не наблюдалось кумуляции имипенема в плазме крови или в моче при применении препарата ТИЕНАМ® каждые 6 часов у пациентов с нормальной функцией почек.

Циластатин

Концентрации в плазме крови.

Максимальные уровни циластатина в плазме крови после внутривенного введения препарата ТИЕНАМ® в течение 20 минут составляли от 21 до 26 мкг/мл при применении дозы 250 мг/250 мг, от 21 до 55 мкг/мл при применении дозы 500 мг/500 мг и от 56 до 88 мкг/мл при применении дозы 1000 мг/1000 мг. Средние максимальные плазменные концентрации после применения циластатина в дозах 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1000 мг/1000 мг составляли 22, 42 и 72 мкг/мл, соответственно.

Распределение.

Циластатин приблизительно на 40% связывается с белками сыворотки крови.

Биотрансформация и выведение.

Период полувыведения циластатина из плазмы крови составляет приблизительно 1 час. Около 70–80% дозы циластатина выводится в неизмененном виде с мочой на протяжении 10 часов после применения препарата ТИЕНАМ®. После этого выведения циластатина с мочой не наблюдается. Приблизительно 10% выводится в виде N-ацетил-метаболита, обладающего ингибирующей активностью против дегидропептидазы, сопоставимой с активностью циластатина. Активность дегидропептидазы-I в почках возвращается к нормальным уровням вскоре после выведения циластатина из циркулирующей крови. Нарушение функции почек

После разового внутривенного введения препарата ТИЕНАМ® в дозе 250 мг/250 мг показатель площади под кривой (AUC) имипенема повышался в 1,1, 1,9 и 2,7 раза у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 50–80 мл/минуту/1,73 м2), умеренной степени тяжести (КК 30–<50 мл/минуту/1,73 м2) и тяжелой степени тяжести (КК < 30 мл/минуту/1,73 м2), соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/минуту/1,73 м2), а показатель AUC циластатина повышался в 1,6; 2,0 и 6,2 раза у пациентов с нарушениями функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После внутривенного введения препарата ТИЕНАМ® в разовой дозе 250 мг/250 мг через 24 часа после проведения гемодиализа, показатели AUC имипенема и циластатина были в 3,7 и 16,4 раза выше, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После внутривенного введения препарата ТИЕНАМ®, выведение с мочой, почечный клиренс и плазменный клиренс имипенема и циластатина снижаются соответственно степени нарушения функции почек. Необходима коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетика имипенема у пациентов с нарушениями функции печени не изучалась. Поскольку метаболизм имипенема в печени ограничен, не ожидается, что при нарушении функции печени будет влияние на фармакокинетические свойства. Поэтому не рекомендована коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Дети

Средний клиренс и объем распределения (Vdss) имипенема был приблизительно на 45% выше у детей (в возрасте от 3 месяцев до 14 лет), чем у взрослых. Показатель AUC имипенема после введения детям имипенема/циластатина в дозе 15/15 мг/кг массы тела был приблизительно на 30% выше, чем экспозиция у взрослых при применении дозы 500 мг/500 мг. При применении более высоких доз, экспозиция после применения имипенема/циластатина в дозе 25/25 мг/кг массы тела была на 9% выше, чем экспозиция у взрослых при применении дозы 1000 мг/1000 мг.

Пациенты пожилого возраста

У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 до 75 лет с нормальной функцией почек согласно возрасту) фармакокинетика препарата ТИЕНАМ® в разовой дозе 500 мг/500 мг (внутривенно в течение 20 минут) была сопоставима с таковой у пациентов с легким нарушением функции почек, при котором нет необходимости в коррекции дозы. Средний период полувыведения из плазмы крови имипенема и циластатина составляет 91±7,0 минут и 69±15 минут, соответственно. Многократное применение не влияет на фармакокинетику имипенема и циластатина; накопления этих препаратов не наблюдается (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Доклинические данные по безопасности

Неклинические данные свидетельствуют об отсутствии специфического риска для человека, исходя из результатов исследований токсичности повторных доз и генотоксичности.

Исследования на животных показали, что токсичность имипенема (как отдельного вещества) ограничивается почками. Одновременное применение циластатина с имипенемом в соотношении 1:1 предупреждало нефротоксичные эффекты имипенема у кролей и обезьян. Имеющиеся данные указывают на то, что циластатин предупреждает нефротоксичность, предотвращая вход имипенема в тубулярные клетки.

Тератологические исследования на беременных яванских макаках, которым вводили имипенем/циластатин в дозе 40/40 мг/кг/сутки (болюсная внутривенная инъекция), выявили материнскую токсичность, включающую рвоту, отсутствие аппетита, снижение массы тела, диарею, аборт и смерть в некоторых случаях. Когда имипенем/циластатин натрия (приблизительно 100/100 мг/кг/сутки или в 3 раза выше рекомендованной суточной дозы для человека, в/в) вводили беременным яванским макакам в виде внутривенной инфузии (подобно клиническому применению у человека), наблюдалась минимальная материнская непереносимость (редко рвота), без летальных исходов, без признаков тератогенности, но имело место повышение частоты эмбриональных потерь по сравнению с контрольной группой.

Длительные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала имипенема/циластатина не проводились.

Показания для применения

ТИЕНАМ® показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте 1 года и старше (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»):

ТИЕНАМ® можно применять для лечения пациентов с нейтропенической лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Лечение пациентов с бактериемией, которая связана или предполагается, что связана с любой из перечисленных выше инфекций.

Следует принимать во внимание официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Способ применения и дозировка

Дозировка

Рекомендованные дозы препарата ТИЕНАМ® соответствуют количеству имипенема/циластатина, которое следует применять.

Суточная доза препарата ТИЕНАМ® должна зависеть от типа и тяжести инфекции, выделенного(ых) возбудителя(ей), состояния функции почек у пациента и массы тела (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

Взрослые и подростки

Для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 70 мл/минуту/1,73 м2) рекомендованы следующие схемы применения:

– 500 мг/500 мг каждые 6 часов или

– 1000 мг/1000 мг каждые 8 часов или 6 часов.

В случае если инфекция вызвана, или подозревается, что вызвана, менее чувствительными видами бактерий (например, Pseudomonas aeruginosa), а также при очень тяжелой форме инфекции (например, пациенты с нейтропенической лихорадкой), рекомендованная доза составляет 1000 мг/1000 мг каждые 6 часов.

Снижение дозы может быть необходимым при:

– клиренсе креатинина < 70 мл/минуту/1,73 м (см. таблицу 1) или

– массе тела < 70 кг. Пропорциональную дозу для пациентов с массой тела <70 кг следует определять по следующей формуле:

Фактическая масса тела (кг) × стандартная доза

70 (кг)

Максимальная общая суточная доза не должна превышать 4000 мг/4000 мг в сутки.

Нарушение функции почек

Для определения сниженной дозы для взрослого пациента с нарушением функции почек необходимо:

1. определить общую суточную дозу (например, 2000/2000, 3000/3000 или 4000/4 000 мг), которая обычно применяется при нормальной функции почек;

2. в таблице 1 найти соответствующую сниженную дозу в зависимости от показателя клиренса креатинина у пациента. Время проведения инфузии см. в подразделе «Способ применения».

Таблица 1. Сниженные дозы для пациентов с нарушениями функции почек и массой тела ≥70 кг*

* Дополнительное снижение дозы необходимо для пациентов с массой тела <70 кг. Пропорциональную дозу для пациентов с массой тела <70 кг следует определять по формуле: фактическая масса тела пациента (кг) разделенная на 70 (кг) и умноженная на соответствующую рекомендованную дозу, указанную в таблице 1.

** При применении дозы 500 мг/500 мг у пациентов с клиренсом креатинина 6–20 мл/минуту/1,73 м2 может повышаться риск возникновения судорожного припадка.

Пациенты с клиренсом креатинина <5 мл/минуту/1,73 м2

У этих пациентов нельзя применять препарат ТИЕНАМ®, если на протяжении 48 часов не проводился сеанс гемодиализа.

Пациенты, которым проводится гемодиализ

При лечении пациентов с клиренсом креатинина ≤5 мл/минуту/1,73 м2, которым проводится диализ, следует применять дозы, рекомендованные для пациентов с клиренсом креатинина 6–20 мл/минуту/1,73 м2 (см. таблицу 1).

Имипенем и циластатин выводятся из системы кровообращения при проведении гемодиализа. Пациенты должны получать ТИЕНАМ® после проведения гемодиализа с 12-часовыми интервалами, начиная с момента окончания сеанса гемодиализа. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, которым проводятся сеансы диализа, особенно при имеющемся основном заболевании центральной нервной системы (ЦНС). Для пациентов, которым проводится гемодиализ, препарат ТИЕНАМ® рекомендован только в случае, если преимущества применения препарата превышают потенциальный риск возникновения судорожного припадка (см. раздел «Меры предосторожности»).

В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать применение препарата ТИЕНАМ® у пациентов, которым проводится перитонеальный диализ.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы не рекомендована для пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не рекомендована для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети в возрасте ≥1 года

Для детей в возрасте ≥1 рекомендованная доза составляет 15/15 или 25/25 мг/кг каждые 6 часов.

В случае если инфекция вызвана, или подозревается, что вызвана, менее чувствительными видами бактерий (например, Pseudomonas aeruginosa), а также при очень тяжелой форме инфекции (например, пациенты с нейтропенической лихорадкой), рекомендованная доза составляет 25/25 мг/кг каждые 6 часов.

Дети в возрасте <1 года

Недостаточно клинических данных, чтобы дать рекомендации по дозировке препарата для детей в возрасте младше 1 года.

Дети с нарушениями функции почек

Недостаточно клинических данных, чтобы дать рекомендации по дозировке препарата для детей с нарушениями функции почек (уровень сывороточного креатинина >2 мг/дл). См. раздел «Меры предосторожности».

Способ применения.

Перед применением препарат ТИЕНАМ® необходимо восстановить и затем развести (см. ниже). Дозу ≤500 мг/500 мг следует вводить в виде внутривенной инфузии на протяжении 20–30 минут. Дозу >500 мг/500 мг следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 40–60 минут. Пациентам, у которых возникает тошнота во время проведения инфузии, следует снизить скорость инфузии.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Восстановление

Содержимое каждого флакона следует перенести в 100 мл соответствующего инфузионного раствора (см. раздел «Несовместимость»): 0,9% раствор натрия хлорида. В исключительных обстоятельствах, когда 0,9% раствор натрия хлорида не может быть использован по клиническим причинам, можно использовать 5% раствор глюкозы. Приблизительно 10 мл соответствующего инфузионного раствора следует ввести во флакон. Хорошо перемешать и перенести получившуюся смесь в инфузионный мешок. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: ПОЛУЧИВШУЮСЯ СМЕСЬ НЕЛЬЗЯ ИСПОЛЬЗОВАТЬ НЕПОСРЕДСТВЕННО ДЛЯ ИНФУЗИИ.

Следует повторно ввести 10 мл инфузионного раствора во флакон, чтобы гарантировать, что в инфузионный раствор было перенесено все содержимое флакона. Получившийся раствор следует перемешивать до получения прозрачного раствора.

Концентрация имипенема и циластатина в растворе, полученном после такой процедуры, составляет приблизительно по 5 мг/мл.

Вариации цвета от бесцветного до желтого не влияют на эффективность препарата.

Восстановленный раствор не замораживать.

Неиспользованный препарат или отходные материалы следует утилизировать согласно местным требованиям.

В клинических исследованиях при участии 1723 пациентов, получавших лечение имипенемом/циластатином (внутривенно), наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях (как минимум, возможно связанных с проведением терапии): тошнота (2,0%), диарея (1,8%), рвота (1,5%), сыпь (0,9%), лихорадка (0,5%), гипотензия (0,4%), судороги (0,4%) (см. раздел «Меры предосторожности»), головокружение (0,3%), зуд (0,3%), крапивница (0,2%), сонливость (0,2%). Подобным образом, наиболее часто сообщалось о следующих местных побочных реакциях: флебит/тромбофлебит (3,1%), боль в месте инъекции (0,7%), эритема в месте инъекции (0,4%) и индурация вены (0,2%). Также часто сообщалось о повышении уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

О следующих побочных реакциях сообщалось в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.

Все побочные реакции указаны согласно классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

В каждой группе частоты побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии: редко – псевдомембранозный колит, кандидоз; очень редко – гастроэнтерит.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – эозинофилия; нечасто – панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко – агранулоцитоз; очень редко – гемолитическая анемия, угнетение костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции.

Нарушения со стороны психики: нечасто – нарушения психики, включая галлюцинации и спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто – судороги, миоклоническая активность, головокружение, сонливость; редко – энцефалопатия, парестезия, ажитация, дискинезия, фокальный тремор, искажение вкусовых ощущений; очень редко – ухудшение миастении гравис, головная боль.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: редко – потеря слуха; очень редко – вертиго, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца: очень редко – цианоз, тахикардия, пальпитация.

Нарушения со стороны сосудистой системы, часто – тромбофлебит; нечасто – гипотензия; очень редко – приливы крови.

Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – диспноэ, гипервентиляция, боль в глотке.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто – диарея, рвота, тошнота (тошнота и рвота, связанные с применением препарата ТИЕНАМ®, чаще возникают у пациентов с гранулоцитопенией, чем у пациентов без гранулоцитопении); редко – окрашивание зубов и/или языка, геморрагический колит, абдоминальная боль, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, повышенная саливация.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко – печеночная недостаточность, гепатит; очень редко – фульминантный гепатит.

Нарушения со стороны кожи и мягких тканей: часто – сыпь (например, экзантематозная); нечасто – крапивница, зуд; редко – токсичный эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит; очень редко – гипергидроз, изменение текстуры кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко – полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: редко – острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасное, не следует путать с гематурией). Трудно оценить влияние применения препарата ТИЕНАМ® на изменение функции почек, поскольку, как правило, присутствуют предрасполагающие факторы для развития преренальной азотемии или нарушение функции почек.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – зуд вульвы.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: нечасто – лихорадка, местная боль и индурация в месте инъекции, эритема в месте инъекции; очень редко – дискомфорт в грудной клетке, астения/слабость.

Обследования: часто – повышение уровня сывороточных трансаминаз, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови; нечасто – положительный прямой тест Кумбса, увеличение протромбинового времени, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови.

Дети (в возрасте ≥3 месяцев)

В исследованиях, проводившихся при участии 178 детей в возрасте ≥3 месяцев, наблюдавшиеся побочные реакции были сопоставимы с таковыми у взрослых.