Состав
1 флакон содержит:
активные вещества: имипенем – 500 мг (в виде имипинема моногидрата), циластатин – 500 мг (в виде циластатина натрия),
вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат.
Форма выпуска
Порошок для приготовления раствора для инфузий.
Фармакотерапевтическая группа
Антибиотики для системного применения, карбапенемы.
Код ATX: J01D H51.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия.
В состав препарата ТИЕНАМ® входит 2 компонента: имипенем и циластатин натрия в соотношении 1:1 по весу.
Имипенем (N-формимидоил-тиенамицин) – это полусинтетическое производное тиенамицина, исходного вещества, продуцируемого нитевидной бактерией Streptomyces cattleya.
Имипенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенки бактериальной клетки грамположительных и грамотрицательных бактерий вследствие связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ).
Циластатин натрия является конкурентным, обратимым и специфическим ингибитором дегидропептидазы-I (почечного фермента, который метаболизирует и инактивирует имипенем). Он не имеет собственной антибактериальной активности и не влияет на антибактериальную активность имипенема.
Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь.
Как и в отношении других бета-лактамных антибиотиков, время, когда концентрация имипенема превышала МИК (Т > МИК), лучше всего коррелировало с эффективностью.
Механизм резистентности.
Резистентность к имипенему может наблюдаться вследствие следующего.
Снижение проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (по причине снижения выработки поринов). Имипенем может быть активно удален из клетки эффлюксной помпой. Ослабление родства ПСБ с имипенемом. Имипенем является устойчивым к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, за исключением относительно редких бета-лактамаз, гидролизирующих карбапенемы. Виды, резистентные к другим карбапенемам, как правило, также резистентны к имипенему. Нет перекрестной резистентности, в зависимости от мишени, между имипенемом и препаратами класса хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов.Пограничные концентрации.
Пограничные МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам) имипенема для определения чувствительных (Ч) патогенов и резистентных (Р) патогенов следующие (v 1,1 2010-04-27):
Enterobacteriaceae1: Ч ≤ 2 мг/л, Р > 8 мг/л. Виды Pseudomonas2: Ч ≤ 4 мг/л, Р > 8 мг/л. Виды Acinetobacter: Ч ≤ 2 мг/л, Р > 8 мг/л. Виды Staphylococcus3: делается вывод по чувствительности к цефокситину. Виды Enterococcus: Ч ≤ 4 мг/л, Р > 8 мг/л. Streptococcus А, В, С, G: бета-лактамная чувствительность бета-гемолитического стрептококка групп А, В, С и G определяется по чувствительности к пенициллину. Streptococcus pneumoniae4: Ч ≤ 2 мг/л, Р >2 мг/л. Другие стрептококки4: Ч ≤ 2 мг/л, Р > 2 мг/л. Haemophilus influenzae4: Ч ≤ 2 мг/л, Р > 2 мг/л. Moraxella catarrhalis4: Ч ≤ 2 мг/л, Р > 2 мг/л. Neisseria gonorrhoeae: недостаточно доказательств эффективности имипенема относительно Neisseria gonorrhoeae. Грамположительные анаэробы: Ч ≤ 2 мг/л, Р > 8 мг/л. Грамотрицательные анаэробы: Ч ≤ 2 мг/л, Р > 8 мг/л. Пограничные невидовые концентрации5: Ч ≤ 2 мг/л, Р > 8 мг/л.1 Proteus и Morganella species считаются плохими мишенями для имипенема.
2 Пограничные концентрации относительно Pseudomonas связаны с частым применением высоких доз (1 г каждые 6 часов).
3 Чувствительность стафилококка к карбапенемам определяется по чувствительности к цефокситину.
4 Штаммы с МИК выше пограничных концентраций чувствительности встречаются очень редко или до настоящего времени о них не сообщалось. Тесты идентификации и антимикробной чувствительности для любого такого изолята необходимо повторить и, если результат подтверждается, изолят следует переслать в справочную лабораторию. До тех пор, пока не будет подтверждения относительно клинического ответа для подтвержденных изолятов с МИК выше действующих пограничных точек резистентности, их следует считать резистентными.
5 Пограничные невидовые концентрации установлены, преимущественно, по данным фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от МИК специфических видов. Их следует использовать только для видов, не указанных в обзоре видовых пограничных концентраций или в сносках.
Чувствительность.
Распространенность приобретенной резистентности у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от географического положения и с течением времени, поэтому желательно располагать местными данными о резистентности, в частности при лечении тяжелых инфекций. По мере необходимости, следует обратиться за рекомендациями к специалисту, если местная распространенность резистентности такова, что полезность препарата относительно, по крайней мере, некоторых типов инфекций сомнительна.
Обычно чувствительные микроорганизмы
Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)*
Staphylococcus coagulase negative (метициллин-чувствительный)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumonia
Streptococcus pyogenes
Группа Streptococcus viridians
Грамотрицательные аэробы:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenza
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumonia
Moraxella catarrhalis
Serratia marcescens
Грамположительные анаэробы:
Clostridium perfr ingens**
Виды Peptostreptococcus**
Грамотрицательные анаэробы:
Bacteroides fragilis
Группа Bacteroides fragilis
Виды Fusobacterium
Porphyromonas asaccharolytica
Виды Prevotella
Виды Veillonella
Штаммы с приобретенной резистентностью
Грамотрицательные аэробы:
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Микроорганизмы, резистентные по своей природе
Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecium
Грамотрицательные аэробы:
Некоторые штаммы Burkholderia cepacia (ранее Pseudomonas cepacia)
Виды Legionella
Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomonas maltophilia, ранее Pseudomonas maltophilia)
Другие
Виды Chlamydia
Виды Chlamydophila
Виды Mycoplasma
Ureoplasma urealyticum
* все метициллинрезистентные стафилококки являются резистентными к имипенему/циластатину.
** использованы невидовые пограничные концентрации (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам).
Фармакокинетика
Имипенем
Концентрации в плазме крови.
У здоровых добровольцев после внутривенного введения препарата ТИЕНАМ® в течение 20 минут максимальные плазменные концентрации имипенема составляли от 12 до 20 мкг/мл при применении дозы 250 мг/250 мг, от 21 до 58 мкг/мл при применении дозы 500 мг/500 мг и от 41 до 83 мкг/мл при применении дозы 1000 мг/1000 мг. Средние максимальные плазменные концентрации после применения имипенема в дозах 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1000 мг/1000 мг составляли 17, 39 и 66 мкг/мл, соответственно. При применении таких доз уровни имипенема в плазме крови снижались до 1 мкг/мл или ниже через 4–6 часов.
Распределение.
Имипенем приблизительно на 20% связывается с белками сыворотки крови.
Биотрансформация и выведение.
При монотерапии имипенем метаболизируется в почках посредством дегидропептидазы-I. Индивидуальное выведение с мочой варьирует от 5 до 40%, со средним показателем выведения 15–20% в нескольких исследованиях.
Циластатин является специфическим ингибитором фермента дегидропептидазы-I и эффективно ингибирует метаболизм имипенема, поэтому при одновременном применении имипенема и циластатина терапевтические антибактериальные уровни имипенема достигаются в моче и в плазме крови.
Период полувыведения имипенема из плазмы крови – 1 час. Приблизительно 70% применявшегося антибиотика выводилось в неизмененном виде с мочой на протяжении 10 часов; после этого выведения имипенема с мочой не наблюдается. Концентрации имипенема в моче превышали 10 мкг/мл на протяжении 8 часов после применения препарата ТИЕНАМ® в дозе 500 мг/500 мг. Остальная часть применявшейся дозы выводилась с мочой в виде метаболитов, не обладающих антибактериальной активностью, а количество имипенема, выводившееся с калом, практически равнялось нулю.
Не наблюдалось кумуляции имипенема в плазме крови или в моче при применении препарата ТИЕНАМ® каждые 6 часов у пациентов с нормальной функцией почек.
Циластатин
Концентрации в плазме крови.
Максимальные уровни циластатина в плазме крови после внутривенного введения препарата ТИЕНАМ® в течение 20 минут составляли от 21 до 26 мкг/мл при применении дозы 250 мг/250 мг, от 21 до 55 мкг/мл при применении дозы 500 мг/500 мг и от 56 до 88 мкг/мл при применении дозы 1000 мг/1000 мг. Средние максимальные плазменные концентрации после применения циластатина в дозах 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг и 1000 мг/1000 мг составляли 22, 42 и 72 мкг/мл, соответственно.
Распределение.
Циластатин приблизительно на 40% связывается с белками сыворотки крови.
Биотрансформация и выведение.
Период полувыведения циластатина из плазмы крови составляет приблизительно 1 час. Около 70–80% дозы циластатина выводится в неизмененном виде с мочой на протяжении 10 часов после применения препарата ТИЕНАМ®. После этого выведения циластатина с мочой не наблюдается. Приблизительно 10% выводится в виде N-ацетил-метаболита, обладающего ингибирующей активностью против дегидропептидазы, сопоставимой с активностью циластатина. Активность дегидропептидазы-I в почках возвращается к нормальным уровням вскоре после выведения циластатина из циркулирующей крови. Нарушение функции почек
После разового внутривенного введения препарата ТИЕНАМ® в дозе 250 мг/250 мг показатель площади под кривой (AUC) имипенема повышался в 1,1, 1,9 и 2,7 раза у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 50–80 мл/минуту/1,73 м2), умеренной степени тяжести (КК 30–<50 мл/минуту/1,73 м2) и тяжелой степени тяжести (КК < 30 мл/минуту/1,73 м2), соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК > 80 мл/минуту/1,73 м2), а показатель AUC циластатина повышался в 1,6; 2,0 и 6,2 раза у пациентов с нарушениями функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После внутривенного введения препарата ТИЕНАМ® в разовой дозе 250 мг/250 мг через 24 часа после проведения гемодиализа, показатели AUC имипенема и циластатина были в 3,7 и 16,4 раза выше, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После внутривенного введения препарата ТИЕНАМ®, выведение с мочой, почечный клиренс и плазменный клиренс имипенема и циластатина снижаются соответственно степени нарушения функции почек. Необходима коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Нарушение функции печени
Фармакокинетика имипенема у пациентов с нарушениями функции печени не изучалась. Поскольку метаболизм имипенема в печени ограничен, не ожидается, что при нарушении функции печени будет влияние на фармакокинетические свойства. Поэтому не рекомендована коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Дети
Средний клиренс и объем распределения (Vdss) имипенема был приблизительно на 45% выше у детей (в возрасте от 3 месяцев до 14 лет), чем у взрослых. Показатель AUC имипенема после введения детям имипенема/циластатина в дозе 15/15 мг/кг массы тела был приблизительно на 30% выше, чем экспозиция у взрослых при применении дозы 500 мг/500 мг. При применении более высоких доз, экспозиция после применения имипенема/циластатина в дозе 25/25 мг/кг массы тела была на 9% выше, чем экспозиция у взрослых при применении дозы 1000 мг/1000 мг.
Пациенты пожилого возраста
У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 до 75 лет с нормальной функцией почек согласно возрасту) фармакокинетика препарата ТИЕНАМ® в разовой дозе 500 мг/500 мг (внутривенно в течение 20 минут) была сопоставима с таковой у пациентов с легким нарушением функции почек, при котором нет необходимости в коррекции дозы. Средний период полувыведения из плазмы крови имипенема и циластатина составляет 91±7,0 минут и 69±15 минут, соответственно. Многократное применение не влияет на фармакокинетику имипенема и циластатина; накопления этих препаратов не наблюдается (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Доклинические данные по безопасности
Неклинические данные свидетельствуют об отсутствии специфического риска для человека, исходя из результатов исследований токсичности повторных доз и генотоксичности.
Исследования на животных показали, что токсичность имипенема (как отдельного вещества) ограничивается почками. Одновременное применение циластатина с имипенемом в соотношении 1:1 предупреждало нефротоксичные эффекты имипенема у кролей и обезьян. Имеющиеся данные указывают на то, что циластатин предупреждает нефротоксичность, предотвращая вход имипенема в тубулярные клетки.
Тератологические исследования на беременных яванских макаках, которым вводили имипенем/циластатин в дозе 40/40 мг/кг/сутки (болюсная внутривенная инъекция), выявили материнскую токсичность, включающую рвоту, отсутствие аппетита, снижение массы тела, диарею, аборт и смерть в некоторых случаях. Когда имипенем/циластатин натрия (приблизительно 100/100 мг/кг/сутки или в 3 раза выше рекомендованной суточной дозы для человека, в/в) вводили беременным яванским макакам в виде внутривенной инфузии (подобно клиническому применению у человека), наблюдалась минимальная материнская непереносимость (редко рвота), без летальных исходов, без признаков тератогенности, но имело место повышение частоты эмбриональных потерь по сравнению с контрольной группой.
Длительные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала имипенема/циластатина не проводились.
Показания для применения
ТИЕНАМ® показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте 1 года и старше (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»):
осложненные инфекции брюшной полости; тяжелая пневмония, включая госпитальную и ИВЛ-ассоциированную пневмонию; интранатальные и послеродовые инфекции; осложненные инфекции мочевыводящих путей; осложненные инфекции кожи и мягких тканей.ТИЕНАМ® можно применять для лечения пациентов с нейтропенической лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.
Лечение пациентов с бактериемией, которая связана или предполагается, что связана с любой из перечисленных выше инфекций.
Следует принимать во внимание официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.
Способ применения и дозировка
Дозировка
Рекомендованные дозы препарата ТИЕНАМ® соответствуют количеству имипенема/циластатина, которое следует применять.
Суточная доза препарата ТИЕНАМ® должна зависеть от типа и тяжести инфекции, выделенного(ых) возбудителя(ей), состояния функции почек у пациента и массы тела (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).
Взрослые и подростки
Для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 70 мл/минуту/1,73 м2) рекомендованы следующие схемы применения:
– 500 мг/500 мг каждые 6 часов или
– 1000 мг/1000 мг каждые 8 часов или 6 часов.
В случае если инфекция вызвана, или подозревается, что вызвана, менее чувствительными видами бактерий (например, Pseudomonas aeruginosa), а также при очень тяжелой форме инфекции (например, пациенты с нейтропенической лихорадкой), рекомендованная доза составляет 1000 мг/1000 мг каждые 6 часов.
Снижение дозы может быть необходимым при:
– клиренсе креатинина < 70 мл/минуту/1,73 м (см. таблицу 1) или
– массе тела < 70 кг. Пропорциональную дозу для пациентов с массой тела <70 кг следует определять по следующей формуле:
Фактическая масса тела (кг) × стандартная доза
70 (кг)
Максимальная общая суточная доза не должна превышать 4000 мг/4000 мг в сутки.
Нарушение функции почек
Для определения сниженной дозы для взрослого пациента с нарушением функции почек необходимо:
1. определить общую суточную дозу (например, 2000/2000, 3000/3000 или 4000/4 000 мг), которая обычно применяется при нормальной функции почек;
2. в таблице 1 найти соответствующую сниженную дозу в зависимости от показателя клиренса креатинина у пациента. Время проведения инфузии см. в подразделе «Способ применения».
Таблица 1. Сниженные дозы для пациентов с нарушениями функции почек и массой тела ≥70 кг*
| Общая суточная доза для пациентов с нормальной функцией почек (мг/сутки) | Клиренс креатинина (мл/минуту/1,73 м2) | ||
| 41–70 | 21–40 | 6–20 | |
| доза, мг (интервал, часы) | |||
| 2000/2000 | 500/500 (8) | 250/250 (6) | 250/250 (12) |
| 3000/3000 | 500/500 (6) | 500/500 (8) | 500/500 (12)** |
| 4000/4000 | 750/750 (8) | 500/500 (6) | 500/500 (12) ** |
* Дополнительное снижение дозы необходимо для пациентов с массой тела <70 кг. Пропорциональную дозу для пациентов с массой тела <70 кг следует определять по формуле: фактическая масса тела пациента (кг) разделенная на 70 (кг) и умноженная на соответствующую рекомендованную дозу, указанную в таблице 1.
** При применении дозы 500 мг/500 мг у пациентов с клиренсом креатинина 6–20 мл/минуту/1,73 м2 может повышаться риск возникновения судорожного припадка.
Пациенты с клиренсом креатинина <5 мл/минуту/1,73 м2
У этих пациентов нельзя применять препарат ТИЕНАМ®, если на протяжении 48 часов не проводился сеанс гемодиализа.
Пациенты, которым проводится гемодиализ
При лечении пациентов с клиренсом креатинина ≤5 мл/минуту/1,73 м2, которым проводится диализ, следует применять дозы, рекомендованные для пациентов с клиренсом креатинина 6–20 мл/минуту/1,73 м2 (см. таблицу 1).
Имипенем и циластатин выводятся из системы кровообращения при проведении гемодиализа. Пациенты должны получать ТИЕНАМ® после проведения гемодиализа с 12-часовыми интервалами, начиная с момента окончания сеанса гемодиализа. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, которым проводятся сеансы диализа, особенно при имеющемся основном заболевании центральной нервной системы (ЦНС). Для пациентов, которым проводится гемодиализ, препарат ТИЕНАМ® рекомендован только в случае, если преимущества применения препарата превышают потенциальный риск возникновения судорожного припадка (см. раздел «Меры предосторожности»).
В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать применение препарата ТИЕНАМ® у пациентов, которым проводится перитонеальный диализ.
Нарушение функции печени
Коррекция дозы не рекомендована для пациентов с нарушениями функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы не рекомендована для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек (см. раздел «Фармакокинетика»).
Дети в возрасте ≥1 года
Для детей в возрасте ≥1 рекомендованная доза составляет 15/15 или 25/25 мг/кг каждые 6 часов.
В случае если инфекция вызвана, или подозревается, что вызвана, менее чувствительными видами бактерий (например, Pseudomonas aeruginosa), а также при очень тяжелой форме инфекции (например, пациенты с нейтропенической лихорадкой), рекомендованная доза составляет 25/25 мг/кг каждые 6 часов.
Дети в возрасте <1 года
Недостаточно клинических данных, чтобы дать рекомендации по дозировке препарата для детей в возрасте младше 1 года.
Дети с нарушениями функции почек
Недостаточно клинических данных, чтобы дать рекомендации по дозировке препарата для детей с нарушениями функции почек (уровень сывороточного креатинина >2 мг/дл). См. раздел «Меры предосторожности».
Способ применения.
Перед применением препарат ТИЕНАМ® необходимо восстановить и затем развести (см. ниже). Дозу ≤500 мг/500 мг следует вводить в виде внутривенной инфузии на протяжении 20–30 минут. Дозу >500 мг/500 мг следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 40–60 минут. Пациентам, у которых возникает тошнота во время проведения инфузии, следует снизить скорость инфузии.
Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.
Восстановление
Содержимое каждого флакона следует перенести в 100 мл соответствующего инфузионного раствора (см. раздел «Несовместимость»): 0,9% раствор натрия хлорида. В исключительных обстоятельствах, когда 0,9% раствор натрия хлорида не может быть использован по клиническим причинам, можно использовать 5% раствор глюкозы. Приблизительно 10 мл соответствующего инфузионного раствора следует ввести во флакон. Хорошо перемешать и перенести получившуюся смесь в инфузионный мешок. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: ПОЛУЧИВШУЮСЯ СМЕСЬ НЕЛЬЗЯ ИСПОЛЬЗОВАТЬ НЕПОСРЕДСТВЕННО ДЛЯ ИНФУЗИИ.
Следует повторно ввести 10 мл инфузионного раствора во флакон, чтобы гарантировать, что в инфузионный раствор было перенесено все содержимое флакона. Получившийся раствор следует перемешивать до получения прозрачного раствора.
Концентрация имипенема и циластатина в растворе, полученном после такой процедуры, составляет приблизительно по 5 мг/мл.
Вариации цвета от бесцветного до желтого не влияют на эффективность препарата.
Восстановленный раствор не замораживать.
Неиспользованный препарат или отходные материалы следует утилизировать согласно местным требованиям.
Побочное действие
В клинических исследованиях при участии 1723 пациентов, получавших лечение имипенемом/циластатином (внутривенно), наиболее часто сообщалось о следующих побочных реакциях (как минимум, возможно связанных с проведением терапии): тошнота (2,0%), диарея (1,8%), рвота (1,5%), сыпь (0,9%), лихорадка (0,5%), гипотензия (0,4%), судороги (0,4%) (см. раздел «Меры предосторожности»), головокружение (0,3%), зуд (0,3%), крапивница (0,2%), сонливость (0,2%). Подобным образом, наиболее часто сообщалось о следующих местных побочных реакциях: флебит/тромбофлебит (3,1%), боль в месте инъекции (0,7%), эритема в месте инъекции (0,4%) и индурация вены (0,2%). Также часто сообщалось о повышении уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы.
О следующих побочных реакциях сообщалось в ходе клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.
Все побочные реакции указаны согласно классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).
В каждой группе частоты побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.
Инфекции и инвазии: редко – псевдомембранозный колит, кандидоз; очень редко – гастроэнтерит.
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – эозинофилия; нечасто – панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко – агранулоцитоз; очень редко – гемолитическая анемия, угнетение костного мозга.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции.
Нарушения со стороны психики: нечасто – нарушения психики, включая галлюцинации и спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто – судороги, миоклоническая активность, головокружение, сонливость; редко – энцефалопатия, парестезия, ажитация, дискинезия, фокальный тремор, искажение вкусовых ощущений; очень редко – ухудшение миастении гравис, головная боль.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: редко – потеря слуха; очень редко – вертиго, звон в ушах.
Нарушения со стороны сердца: очень редко – цианоз, тахикардия, пальпитация.
Нарушения со стороны сосудистой системы, часто – тромбофлебит; нечасто – гипотензия; очень редко – приливы крови.
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – диспноэ, гипервентиляция, боль в глотке.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто – диарея, рвота, тошнота (тошнота и рвота, связанные с применением препарата ТИЕНАМ®, чаще возникают у пациентов с гранулоцитопенией, чем у пациентов без гранулоцитопении); редко – окрашивание зубов и/или языка, геморрагический колит, абдоминальная боль, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, повышенная саливация.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко – печеночная недостаточность, гепатит; очень редко – фульминантный гепатит.
Нарушения со стороны кожи и мягких тканей: часто – сыпь (например, экзантематозная); нечасто – крапивница, зуд; редко – токсичный эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит; очень редко – гипергидроз, изменение текстуры кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко – полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: редко – острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасное, не следует путать с гематурией). Трудно оценить влияние применения препарата ТИЕНАМ® на изменение функции почек, поскольку, как правило, присутствуют предрасполагающие факторы для развития преренальной азотемии или нарушение функции почек.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – зуд вульвы.
Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: нечасто – лихорадка, местная боль и индурация в месте инъекции, эритема в месте инъекции; очень редко – дискомфорт в грудной клетке, астения/слабость.
Обследования: часто – повышение уровня сывороточных трансаминаз, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови; нечасто – положительный прямой тест Кумбса, увеличение протромбинового времени, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови.
Дети (в возрасте ≥3 месяцев)
В исследованиях, проводившихся при участии 178 детей в возрасте ≥3 месяцев, наблюдавшиеся побочные реакции были сопоставимы с таковыми у взрослых.
Противопоказания
Передозировка
Симптомы передозировки сопоставимы с профилем побочных реакций; симптомы могут включать: судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, гипотензию, брадикардию. Нет специфической информации относительно лечения передозировки препаратом ТИЕНАМ®. Имипенем и циластатина натрий выводятся из организма при проведении гемодиализа. Однако эффективность такой процедуры при передозировке неизвестна.
Меры предосторожности
Общая информация
При выборе имипенема/циластатина для проведения лечения следует, для каждого отдельного пациента, принимать во внимание целесообразность применения антибиотика группы карбапенемов, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим антибиотикам и риск выделения карбапенемрезистентного возбудителя.
Гиперчувствительность
Сообщалось о развитии серьезных и иногда фатальных реакций гиперчувствительности (анафилактических реакций) у пациентов, получающих лечение бета-лактамными антибиотиками. Эти реакции с большей вероятностью могут возникать у пациентов с чувствительностью к многочисленным аллергенам в анамнезе. Перед началом лечения препаратом ТИЕНАМ® следует тщательно расспросить пациента относительно ранее возникавших реакций гиперчувствительности к карбапенемам, пенициллинам, цефалоспоринам, другим бета-лактамным антибиотикам и другим аллергенам (см. раздел «Противопоказания»), Если возникает аллергическая реакция на препарат ТИЕНАМ®, следует немедленно прекратить лечение. Серьезные анафилактические реакции требуют немедленного проведения неотложной терапии.
Функция печени
В период лечения имипенемом/циластатином следует тщательно контролировать функцию печени, поскольку существует риск гепатотоксичности (например, повышение активности трансаминаз, печеночная недостаточность и фульминантный гепатит).
Применение у пациентов с заболеваниями печени: во время лечения имипенемом/циластатином следует тщательно контролировать функцию печени у пациентов с имеющимися нарушениями функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Гематология
В период лечения имипенемом/циластатином может быть положительным прямой или непрямой тест Кумбса.
Антибактериальный спектр
Следует принимать во внимание антибактериальный спектр имипенема/циластатина (особенно при угрожающих жизни состояниях) перед началом проведения эмпирической терапии. Кроме того, по причине ограниченнойчувствительности к имипенему/циластатину специфических возбудителей, например, при бактериальных инфекциях кожи и мягких тканей, следует соблюдать меры предосторожности. Применение имипенема/циластатина не подходит для лечения таких типов инфекций, за исключением случаев, когда подтверждено и известно, что возбудитель чувствителен к препарату, или если есть высокая вероятность, что такое лечение будет подходящим при предполагаемых возбудителях. Если подозревается или подтверждено, что вовлечен метициллинрезистентный Staphylococcus aureus (МРЗС), может быть показано одновременное применение соответствующего антибиотика против МРЗС. Если подозревается или подтверждено, что вовлечен возбудитель Pseudomonas aeruginosa, может быть показано одновременное применение аминогликозида (см. раздел «Показания для применения»).
Взаимодействие с вальпроевой кислотой
Не рекомендовано одновременное применение имипенема/циластатина и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Clostridium difficile
Сообщалось о развитии колита, связанного с применением антибиотика, и псевдомембранозного колита (от легкой тяжести до угрожающей жизни) при лечении имипенемом/циластатином и практически всеми антибиотиками. Важно учитывать этот диагноз у пациентов с диареей, возникшей во время или после применения имипенема/циластатина (см. раздел «Побочное действие»). Следует рассмотреть вопрос об отмене имипенема/циластатина и назначении специфического лечения при Clostridium difficile. Не следует назначать препараты, ингибирующие перистальтику кишечника.
Менингит
ТИЕНАМ® не рекомендован для лечения менингита.
Почечная недостаточность
Имипенем – циластатин накапливается у больных со сниженной функцией почек. Побочные реакции со стороны ЦНС могут возникнуть в случае отсутствия коррекции дозы с учетом функции почек (см. раздел «Способ применения и дозировка» и подраздел «Центральная нервная система» в этом разделе).
Центральная нервная система
Сообщалось о таких реакциях со стороны ЦНС, как миоклоническая активность, спутанность сознания или судороги, особенно при превышении рекомендованных доз, установленных исходя из состояния функции почек и массы тела. О таких реакциях сообщалось чаще всего у пациентов с нарушениями функции ЦНС (например, повреждение мозга или судороги в анамнезе) и/или с нарушениями функции почек, при которых может происходить накопление применяющихся веществ. Поэтому необходимо строго придерживаться рекомендованной дозы, особенно у таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Следует продолжать противосудорожную терапию у пациентов с эпилепсией.
Особенное внимание следует обращать на неврологические симптомы или судороги у детей с известными факторами риска возникновения судорог или при одновременном применении препаратов, снижающих судорожный порог.
Если возникает фокальный тремор, миоклонус или судороги, следует провести неврологическое обследование и назначить противосудорожную терапию, если таковая еще не проводится. Если симптоматика со стороны ЦНС сохраняется, дозу препарата ТИЕНАМ® следует снизить или отменить препарат.
Не следует применять препарат ТИЕНАМ® у пациентов с клиренсом креатинина ≤5 мл/минуту/1,73 м если в течение 48 часов не проводился сеанс гемодиализа. Для пациентов, которым проводится гемодиализ, препарат ТИЕНАМ® рекомендован только в случае, если преимущества его применения превышают потенциальный риск возникновения судорог (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Применение у детей
Недостаточно клинических данных, чтобы сделать рекомендации о применении препарата ТИЕНАМ® у детей в возрасте до 1 года или у детей с нарушением функции почек (креатинин сыворотки крови >2 мг/дл). См. также выше подраздел «Центральная нервная система».
В состав препарата ТИЕНАМ® 500 мг/500 мг входит 37,6 мг натрия (1,6 мЭкв), что следует принимать во внимание при применении у пациентов, придерживающихся диеты с контролированным содержанием натрия.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность.
Надлежащие и хорошо контролированные исследования применения имипенема/циластатина у беременных женщин не проводились.
В исследованиях на беременных обезьянах наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.
ТИЕНАМ® можно применять в период беременности только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Кормление грудью.
Имипенем и циластатин в небольших количествах выводятся с грудным молоком матери. После перорального применения наблюдается незначительная абсорбция каждого компонента. Поэтому маловероятно, что при кормлении грудью ребенок будет подвергаться экспозиции значительных количеств препарата. Если применение препарата ТИЕНАМ® считается необходимым, следует сопоставить преимущества грудного вскармливания и возможный риск для ребенка.
Фертильность.
Нет данных относительно потенциального влияния лечения имипенемом/циластатином на фертильность у мужчин и женщин.
Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами
Исследования по изучению влияния на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Однако некоторые побочные реакции, связанные с применением препарата (например, галлюцинации, головокружение, сонливость и вертиго), могут влиять на способность управлять автотранспортом и механизмами (см. раздел «Побочное действие»),
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Сообщалось о возникновении генерализированных судорожных припадков у пациентов, получающих ганцикловир и ТИЕНАМ®. Эти препараты нельзя применять одновременно, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает риски.
Сообщалось о снижении уровней вальпроевой кислоты (возможно снижение ниже терапевтического уровня) при одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов группы карбапенемов. Снижение уровней вальпроевой кислоты может приводить к недостаточному контролю возникновения судорог. По этой причине не рекомендовано одновременное применение имипенема и вальпроевой кислоты/натрия вальпроата; следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных антибиотиков или противосудорожных препаратов (см. раздел «Меры предосторожности»).
Антикоагулянты для перорального применения
Одновременное применение антибиотиков и варфарина может усиливать антикоагулянтные свойства последнего. Получено много сообщений об усилении антикоагулянтных эффектов перорально применяющихся антикоагулянтов (включая варфарин) у пациентов, которые одновременно получают антибиотики. Этот риск может зависеть от основного инфекционного заболевания, возраста и общего состояния пациента, поэтому трудно оценить роль антибактериального препарата в повышении показателя МНО (международного нормализированного отношения). Рекомендовано часто проверять показатель МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков и пероральных коагулянтов.
Одновременное применение препарата ТИЕНАМ® и пробенецида приводило к минимальным повышениям уровней имипенема в плазме крови и периода полувыведения из плазмы крови. Выведение с мочой активного (не метаболизированного) имипенема снижалось приблизительно до 60% от дозы препарата ТИЕНАМ®, применявшейся одновременно с пробенецидом. При одновременном применении препарата ТИЕНАМ® и пробенецида уровни циластатина в плазме крови и его период полувыведения увеличивались в 2 раза, но не наблюдалось влияния на выведение циластатина с мочой.
Несовместимость
Этот препарат химически несовместим с лактатом, и поэтому его нельзя восстанавливать растворителями, содержащими лактат. Однако препарат можно вводить через капельницу, которая использовалась для инфузии лактатного раствора.
Этот препарат нельзя смешивать с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозировка».
Упаковка
Флакон из стекла Типа I по Ев.Ф., укупоренный резиновой пробкой (по Ев.Ф.), и обжатый алюминиевым колпачком и пластиковой крышечкой "флипп-офф". По 10 флаконов с инструкцией по применению в поддоне пластиковом обтянутом пленкой п/э.
Срок годности
2 года. Не использовать после окончания срока годности.
Разведенные растворы следует использовать немедленно. Период времени между восстановлением раствора и окончанием проведения внутривенной инфузии не должен превышать 2 часа.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Фирма-производитель
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды (адрес: Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды/Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands).
Владелец регистрационного удостоверения
Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Вейштрассе 20 СН-6000 Люцерн 6, Швейцария/Schering-Plough Central East AG, Weystrasse 20 CH-6000, Lucerne 6, Switzerland.
