Цефтриаксон-бхфз: инструкция по применению

Кристаллический порошок почти белого или желтоватого цвета, слегка гигроскопичен.

действующее вещество: цефтриаксон;
1 флакон содержит цефтриаксона (в виде цефтриаксона натриевой соли стерильной) 1000 мг.

Антибактериальные средства для системного применения. Цефалоспорины третьего поколения.
Код АТС: J01D D04.

Фармакодинамика
Механизм действия
Цефтриаксон подавляет синтез бактериальной клеточной стенки с последующим связыванием с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Это приводит к прерыванию биосинтеза клеточной стенки (пептидогликана), что вызывает лизис и гибель бактериальных клеток.
Резистентность
Устойчивость бактерий к цефтриаксону может объясняться одним или несколькими механизмами:
• гидролиз бета-лактамазами, в том числе бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС), карбапенемазами и ферментами Amp С, который может быть вызван или стабильно активирован у некоторых видов аэробных грамотрицательных бактерий;
• снижение аффиности пенициллинсвязывающих белков к цефтриаксону;
• непроницаемость наружной мембраны у грамотрицательных микроорганизмов;
• бактериальные эффлюксные насосы.
Контрольные точки тестирования чувствительности
Контрольные точки минимальной ингибирующей концентрации (МИК), установленные Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST):

Клиническая эффективность в отношении конкретных возбудителей инфекции 
Распространенность приобретенной резистентности для отдельных видов может варьировать географически и с течением времени, поэтому желательно обладать местной информацией о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за консультацией к экспертам, если местная распространенность резистентности такова, что польза от применения цефтриаксона остается под вопросом, по крайней мере, при некоторых видах инфекций.

Фармакокинетика
Абсорбция
После внутривенного болюсного введения 500 мг и 1 г цефтриаксона, средняя максимальная концентрация цефтриаксона в плазме крови составляет примерно 120 и 200 мг/л соответственно. После внутривенной инфузии 500 мг, 1 г и 2 г цефтриаксона концентрация цефтриаксона в плазме крови составляет примерно 80, 50 и 250 г/л соответственно.
После внутримышечной инъекции значения средней максимальной концентрации цефтриаксона в плазме крови примерно вдвое ниже, чем наблюдаемые концентрации после внутривенного введения эквивалентной дозы цефтриаксона. Максимальная концентрация в плазме крови после введения однократной внутримышечной дозы цефтриаксона 1 г составляет около 81 мг/л и достигается в течение 2-3 часов после введения.
Площадь под кривой «концентрация в плазме-время» после внутримышечного и внутривенного введения в эквивалентных дозах одинакова.
Распределение
Объем распределения цефтриаксона составляет 7-12 л. Его концентрации, значительно превышающие минимальные ингибирующие концентрации для большинства возбудителей инфекции, обнаруживаются в тканях, в том числе в легких, сердце, желчных путях/печени, миндалинах, среднем ухе, слизистой оболочке носа, в костной ткани, а также в спинномозговой, плевральной, синовиальной жидкостях, в секрете предстательной железы.
При повторном введении наблюдается повышение средней максимальной концентрации (С_mах) в плазме крови на 8-15%; равновесное состояние в большинстве случаев достигается в течение 48-72 часов, в зависимости от способа введения.
Проникновение в отдельные ткани
Цефтриаксон проникает через мозговые оболочки, в наибольшей степени при их воспалении. Средняя максимальная концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости у пациентов с бактериальным менингитом достигает 25% от концентрации цефтриаксона в плазме крови по сравнению с 2% от концентрации в плазме крови у пациентов с невоспаленными мозговыми оболочками. Пик концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигается примерно через 4-6 часов после внутривенного введения. Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер и попадает в грудное молоко в низких концентрациях (смотри раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Связывание с белками
Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Степень связывание с белками плазмы крови составляет примерно 95% при концентрации цефтриаксона в плазме крови ниже 100 мг/л. Так как связывание насыщаемое, доля связанного с белком цефтриаксона уменьшается с повышением его концентрации (до 85% при концентрации в плазме крови 300 мг/л).
Метаболизм
Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а трансформируется под воздействием кишечной флоры в неактивные метаболиты.
Элиминация
Общий плазменный клиренс цефтриаксона (связанного и несвязанного) составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс составляет 5-12 мл/мин. 50-60% цефтриаксона выводится в неизмененном виде с мочой, в основном путем клубочковой фильтрации, а 40-50% выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения общего цефтриаксона у взрослых составляет около 8 часов.
Пациенты с нарушением функции почек или печени
У пациентов с почечной или печеночной дисфункцией, даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается только небольше увеличение периода полувыведения (менее чем в два раза).
Относительно небольшое увеличение периода полувыведения при почечной недостаточности объясняется компенсаторным повышением непочечного клиренса в результате снижения степени связывания с белками плазмы крови и соответствующего увеличения непочечного клиренса общего цефтриаксона.
У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения цефтриаксона не увеличивается в связи с компенсаторным повышением почечного клиренса. Это также связано с увеличением в плазме крови свободной фракции цефтриаксона, что способствует парадоксальному увеличению общего клиренса препарата на фоне увеличения объема распределения, параллельного увеличению общего клиренса.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 75 лет средний период полувыведения, как правило, в два или три раза больше, чем у молодых взрослых пациентов.
Педиатрическая популяция
У новорожденных период полувыведения цефтриаксона увеличен. В первые 14 дней жизниконцентрация свободного цефтриаксона в плазме крови может дополнительно повышаться в связи с такими факторами, как сниженная клубочковая фильтрация и измененное связывание с белками плазмы крови. У пациентов детского возраста период полувыведения цефтриаксона меньше, чем у новорожденных или взрослых пациентов.
Значения плазменного клиренса и объема распределения общего цефтриаксона у новорожденных, грудных детей и детей повышены по сравнению с таковыми у взрослых.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика цефтриаксона носит нелинейный характер и все основные фармакокинетические параметры, основанные на общих концентрациях препарата, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы и возрастают менее чем пропорционально увеличению дозы. Нелинейность обусловлена насыщением связывания препарата с белками плазмы крови и поэтому наблюдается для общего объема цефтриаксона в плазме, но не для свободного (несвязанного) цефтриаксона.
Взаимоотношение фармакокинетики и фармакодинамики
Как и для других бета-лактамов, фармакокинетический-фармакодинамический индекс, который демонстрирует наилучшую корреляцию с эффективностью in vivo, - это часть интервала дозирования, при которой несвязанная концентрация остается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) цефтриаксона для отдельных целевых видов (т.е. %Т>МИК).

Цефтриаксон-БХФЗ показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей, в том числе у доношенных новорожденных (от момента рождения):
• бактериальный менингит;
• внебольничная пневмония;
• внутрибольничные пневмонии;
• острый средний отит;
• инфекции органов брюшной полости
• осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• инфекции костей и суставов;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
• гонорея;
• сифилис;
• бактериальный эндокардит.
Цефтриаксон-БХФЗ может применяться:
• для лечения обострения хронической обструктивной болезни легких у взрослых;
• для лечения диссеминированной болезни Лайма (на ранней (II) стадии и поздней (III) стадии) у взрослых и детей, в том числе новорожденных детей с 15 дня жизни;
• для предоперационной профилактики хирургических инфекций;
• при ведении пациентов с нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой, предположительно вызванной бактериальной инфекцией;
• при лечении пациентов с бактериемией, которая развилась в связи или предположительно в связи с любой из перечисленных выше инфекций.
В случаях, когда возможный диапазон этиологических факторов не соответствует спектру действия препарата Цефтриаксон-БХФЗ, его следует применять совместно с другими антибактериальными препаратами (см. раздел «Меры предосторожности»).
Необходимо учитывать официальные руководства по надлежащему применению антибактериальных препаратов.

Режим дозирования
Доза зависит от тяжести инфекции, чувствительности возбудителя, от локализации и типа инфекции, от возраста пациента и функционального состояния его печени и почек.
Дозы, укачанные в приведеных ниже таблицах, являются рекомендованными дозами для этих показаний. В особенно тяжелых случаях следует рассматривать целесообразность назначения самых высоких доз из рекомендованного диапазона.

Показания для взрослых и детей старше 12 лет (≥50 кг), которые требуют специального режима дозирования:
Острый средний отит
Как правило, достаточно однократного внутримышечного введения препарата в дозе 1-2 г. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что в тяжелых случаях или при отсутствии эффекта от предшествующей терапии, может быть эффективно внутримышечное введении цефтриаксона в дозе 1-2 г в сутки в течение 3 дней.
Предоперационная профилактика хирургических инфекций
Однократное введение перед операцией в дозе 2 г.
Гонорея
Однократное внутримышечное введение в дозе 500 мг.
Сифилис
Рекомендованные дозы 500 мг или 1 г один раз в сутки увеличивают до 2 г один раз в сутки при нейросифилисе в течение 10-14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, в том числе при нейросифилисе, основаны на ограниченных данных. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства.
Диссеминированный боррелиоз Лайма (на ранней (II) стадии и поздней (III) стадии)
Применять в дозе 2 г один раз в сутки в течение 14-21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения варьирует. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства.
Применение у детей
Новорожденные, младенцы и дети от 15 дней до 12 лет (<50 кг)
Для детей с массой тела 50 кг и более, применяется обычная доза для взрослых.

Показания для новорожденных, младенцев и детей от 15 дней до 12 лет (<50 кг), которые требуют специального режима дозирования:
Острый средний отит
Как правило, достаточно однократного внутримышечного введения препарата в дозе 50 мг/кг массы тела.
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что в тяжелых случаях или при отсутствии эффекта от предшествующей терапии, может быть эффективно внутримышечное введении цефтриаксона в дозе 50 мг/кг массы тела в сутки в течение 3 дней.
Предоперационная профилактика хирургических инфекций
Однократное введение перед операцией в дозе 50-80 мг/кг массы тела.
Сифилис
Рекомендованные дозы 75-100 мг/кг массы тела один раз в сутки (максимум 4 г) в течение 10- 14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, в том числе при нейросифилисе, основаны на ограниченных данных. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства.
Диссеминированный боррелиоз Лайма (на ранней (II) стадии и поздней (III) стадии)
Применять в дозе 50-80 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение 14-21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения варьирует. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства.
Новорожденные в возрасте 0-14 дней
Цефтриаксон противопоказан недоношенным новорожденным в возрасте до 41 недели (гестационный возраст + хронологический возраст).

Показания для новорожденных в возрасте 0-14 дней, которые требуют специального режима дозирования:
Острый средний отит
Как правило, достаточно однократного внутримышечного введения препарата в дозе 50 мг/кг массы тела.
Предоперационная профилактика хирургических инфекций
Однократное введение перед операцией в дозе 20-50 мг/кг массы тела.
Сифилис
Рекомендованная доза 50 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение 10-14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, в том числе при нейросифилисе, основаны на ограниченных данных. Необходимо принимать во внимание национальные и местные руководства.
Продолжительность лечения цефтриаксоном зависит от течения заболевания. Применение препарата следует продолжать (как и любую антибиотикотерапию) в течение 48-72 часов после нормализации температуры тела пациента или подтверждения эрадикации возбудителя.
Применение у лиц пожилого возраста
При условии удовлетворительной функции печени и почек коррекция дозы для данной категории пациентов не требуется.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Имеющиеся данные не указывают на необходимость коррекции дозы цефтриаксона при легком или умеренном нарушении функции печени при условии нормальной функции почек.
Исследования по применению цефтриаксона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились (смотри раздел «Фармакокинетика»).
Применение у пациентов с нарушением функции почек
Имеющиеся данные не указывают на необходимость коррекции дозы цефтриаксона у пациентов с нарушением функции почек при условии нормальной функции печени
Лишь в случае почечной недостаточности в предтерминальной стадии (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточная доза не должна превышать 2 г.
У пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется дополнительного введения препарата после процедуры диализа. Цефтриаксон не выводится путем перитонеального диализа или гемодиализа. Необходим клинический контроль за безопасностью и эффективностью применения препарата.
Применение у пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью
При применении цефтриаксона у пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью необходим клинический контроль за безопасностью и эффективностью препарата.
Способ применения
Внутримышечное введение
Цефтриаксон можно применять путем глубокой внутримышечной инъекций’ Раствор следует вводить глубоко внутрь в пределах основной массы сравнительно крупной мышцы, вводить не более 1 г в один участок.
Внутримышечное введение следует рассматривать в том случае, если внутривенный путь введения невозможен или менее пригоден для пациента. Дозы, превышающие 2 г, следует вводить внутривенно.
Внутривенное введение
Цефтриаксон можно вводить путем внутривенной инфузии в течение не менее 30 минут (предпочтительный способ введения) или путем медленной внутривенной струйной инъекции в течение 5 минут.
Внутривенное струйное введение следует осуществлять-в течение 5 минут, предпочтительно в большие вены. Внутривенные дозы 50 мг/кг или более у младенцев и детей до 12 лет следует вводить путем инфузии. У новорожденных продолжительность инфузии должна составлять не менее 60 минут для предупреждения вытеснения билирубина из связи с альбуминами крови и уменьшения потенциального риска билирубиновой энцефалопатии (смотри раздел «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Цефтриаксон противопоказан для применения новорожденным в возрасте ≤28 дней в случаях, если существует необходимость (или ожидаемая необходимость) лечения внутривенными кальцийсодержащими растворами, в т.ч. при постоянных внутривенных кальцийсодержащих инфузиях, как, например, парентеральное питание, из-за риска возникновения преципитатов цефтриаксона-кальция (см. раздел «Противопоказания»).
Нельзя использовать растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Гартмана, для восстановления цефтриаксона во флаконах или для разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку возможно образование преципитатов цефтриаксона-кальция. Возникновение преципитатов цефтриаксона-кальция также возможно при смешивании цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами в одной инфузионной системе. Таким образом, цефтриаксон нельзя смешивать или одновременно внутривенно вводить с кальцийсодержащими растворами (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности», «Несовместимость»).
Для предоперационной профилактики хирургических инфекций цефтриаксон следует вводить за 30-90 минут до операции.
Инструкция по восстановлению лекарственного средства перед введением
Приготовление растворов для инъекций и инфузий
Рекомендуется применять растворы сразу после приготовления. Свежеприготовленные растворы сохраняют свою физическую и химическую стабильность в течение 8 часов при температуре не выше 25 °C и в течение 24 часов при температуре 2-8 °C. Растворы хранят в защищенном от света месте.
Препарат Цефтриаксон-БХФЗ не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.
Для внутримышечной инъекции содержимое флакона с 1 г Цефтриаксона-БХФЗ следует растворить в 3,5 мл воды для инъекций.
Раствор следует вводить путем глубокой внутримышечной инъекции, не более 1 г в один участок.
Для внутривенных инъекций содержимое флакона с 1 г Цефтриаксона-БХФЗ следует растворить в 10 мл воды для инъекций. Вводить медленно в течение 5 минут непосредственно в вену или через катетер для внутривенной инфузии.
Внутривенная инфузия должна длиться не менее 30 минут. Для приготовления раствора 2 г Цефтриаксона-БХФЗ следует растворить в 40 мл одного из следующих инфузионных растворов, не содержащих ионы кальция:
• 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций;
• 5% или 10% раствор глюкозы для инъекций;
• 0,45% раствор натрия хлорида для инъекций + 2,5% раствор глюкозы для инъекций;
• 6% раствор декстрана в 5% растворе глюкозы для инъекций.
Концентрации для внутривенной инъекции: 100 мг/мл.
Концентрации для внутривенной инфузии: 50 мг/мл.
(Пожалуйста, обратитесь к разделу «Способ применения и дозы» для получения дополнительной информации).
Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиям.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении цефтриаксона являются эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение активности печеночных ферментов.
Для определения частоты нежелательных реакций при применении цефтриаксона были взяты данные из клинических исследований.
Побочные эффекты, сведения о которых приведены ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте их возникновения: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции и инвазии
Случаи диареи после применения цефтриаксона могут быть связаны с чрезмерным ростом Clostridium difficile.
Тактика лечения должна включать введение адекватного количества жидкости и электролитов для восстановления водно-электролитного баланса (см. раздел «Меры предосторожности»).
Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона
Редкие случаи тяжелых побочных реакций, иногда с летальным исходом, зарегистрированны у недоношенных и доношенных новорожденных (<28 дней), которым внутривенно вводили цефтриаксон и препараты кальция. При аутопсии в легких и почках были обнаружены преципитаты кальциевой соли цефтриаксона. Высокий риск образования преципитатов у новорожденных является следствием малого объема крови у них и более длительного, чем у взрослых, периода полувыведения цефтриаксона (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности», «Фармакокинетика»).
Зарегистрированы случаи образования преципитатов в почках, преимущественно у детей старше 3 лет, получавших большие суточные дозы препарата (≥80 мг/кг/сутки), или при кумулятивной дозе свыше 10 г и имевших дополнительные факторы риска (ограниченное употребление жидкости, дегидратация, ограничение подвижности, постельный режим). Образование преципитатов может сопровождаться симптомами или быть асимптомным, может приводить к почечной недостаточности и анурии. Исчезают после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Особенности применения»).
Зарегистрированы случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре, преимущественно у пациентов, которым препарат вводили в дозах, превышающих стандартную рекомендованную дозу. У детей, по данным проспективных исследований цефтриаксона, частота образования преципитатов при внутривенном введении была вариативной - в некоторых исследованиях более 30%. При медленном введении препарата (в течение 20-30 минут) частота образования преципитатов снижалась. Образование преципитатов обычно протекает бессимптомно, но в редких случаях возникали такие клинические симптомы как боль, тошнота и рвота. В таких случаях рекомендуется симптоматическое лечение. После прекращения применения цефтриаксона образование преципитатов обычно обратимо (см. раздел «Меры предосторожности»).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет обеспечить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях в соответствии с национальными законодательными требованиями.