Состав
1 ампула (2.5 мл) раствора для ингаляций содержит:
действующее вещество: дорназа альфа* − 2.5 мг;
Рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I (рчДНаза), полученная с помощью генной инженерии с использованием клеток яичника китайских хомячков, состоящая из активной смеси ДНазы и Дезамидо-ДНазы (спецификация: 65±17% Дезамидо-ДНазы).
вспомогательные вещества: натрия хлорид − 21.93 мг, кальция хлорида дигидрат − 0.38 мг, вода для инъекций q.s. до 2.5 мл.
*1 мг дорназы альфа соответствует 1000 ЕД.
действующее вещество: дорназа альфа* − 2.5 мг;
Рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I (рчДНаза), полученная с помощью генной инженерии с использованием клеток яичника китайских хомячков, состоящая из активной смеси ДНазы и Дезамидо-ДНазы (спецификация: 65±17% Дезамидо-ДНазы).
вспомогательные вещества: натрия хлорид − 21.93 мг, кальция хлорида дигидрат − 0.38 мг, вода для инъекций q.s. до 2.5 мл.
*1 мг дорназы альфа соответствует 1000 ЕД.
Показания к применению
Симптоматическая терапия в комбинации со стандартной терапией муковисцидоза у пациентов со значением форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) не менее 40% от нормы.
В настоящее время доступны клинические данные у пациентов в возрасте старше 5 лет, получавших лечение в течение до 2 лет.
Длительное лечение препаратом Пульмозим® показано для профилактики респираторных осложнений, возникающих из-за скопления ДНК в инфицированной слизи, которая накапливается при кистозном фиброзе (муковисцидозе) в дыхательных путях. Такое длительное лечение способствует:
− снижению повторно возникающих симптоматических инфекций, требующих парентерального лечения пациента антибиотиками и стационарного лечения;
− улучшению дыхательной функции и ослаблению симптомов, таких как одышка, кашель и скопления слизи;
− улучшению общего состояния пациента.
В настоящее время доступны клинические данные у пациентов в возрасте старше 5 лет, получавших лечение в течение до 2 лет.
Длительное лечение препаратом Пульмозим® показано для профилактики респираторных осложнений, возникающих из-за скопления ДНК в инфицированной слизи, которая накапливается при кистозном фиброзе (муковисцидозе) в дыхательных путях. Такое длительное лечение способствует:
− снижению повторно возникающих симптоматических инфекций, требующих парентерального лечения пациента антибиотиками и стационарного лечения;
− улучшению дыхательной функции и ослаблению симптомов, таких как одышка, кашель и скопления слизи;
− улучшению общего состояния пациента.
Способ применения и дозировка
Режим дозирования
Для пациентов с кистозным фиброзом рекомендовано длительное лечение с ежедневными ингаляциями 2.5 мг дорназы альфа, что соответствует содержимому 1 ампулы − 2.5 мл неразведенного раствора (см. раздел «Инструкции по использованию препарата или при работе с ним»).
У некоторых больных старше 21 года лучшего эффекта лечения можно добиться при применении суточной дозы препарата 2 раза в сутки.
Способ применения
У большинства больных оптимального эффекта удается достигнуть при регулярном ежедневном применении препарата Пульмозим®. Исследования, в которых дорназу альфа назначали в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии улучшение функции легких исчезает. Следовательно, больным следует рекомендовать ежедневный прием препарата без перерыва.
Во время лечения препаратом Пульмозим® пациентам следует продолжать комплексную терапию, включая физиотерапевтические процедуры, для улучшения дыхательной функции.
При обострении инфекции дыхательных путей на фоне лечения препаратом Пульмозим® его применение можно продолжать без какого-либо риска для больного. Пациентам следует продолжать физиотерапию для улучшения дыхательной функции.
Опыт применения препарата Пульмозим® у детей в возрасте младше 5 лет ограничен. Согласно фармакокинетическим и проспективным исследованиям после внедрения препарата на рынок, применение препарата Пульмозим® у детей младше 5 лет безопасно в таких же дозах, как и для детей старшего возраста, при использовании маски. Такое применение следует учитывать, если существует потенциальная польза для функции легких и риск инфекции дыхательных путей (см. раздел «Побочное действие»).
Эффективность и безопасность у этой возрастной группы не доказана.
У пациентов с ФЖЕЛ менее 40% от нормы эффективность и безопасность применения препарата Пульмозим® до сих пор не доказана в клинических исследованиях.
Особые указания
Для того чтобы обеспечить прослеживаемость биологических лекарственных средств, в случае возникновения нежелательных реакций, торговое наименование и номер серии должны быть указаны в медицинской документации пациента при каждом назначении препарата.
Для пациентов с кистозным фиброзом рекомендовано длительное лечение с ежедневными ингаляциями 2.5 мг дорназы альфа, что соответствует содержимому 1 ампулы − 2.5 мл неразведенного раствора (см. раздел «Инструкции по использованию препарата или при работе с ним»).
У некоторых больных старше 21 года лучшего эффекта лечения можно добиться при применении суточной дозы препарата 2 раза в сутки.
Способ применения
У большинства больных оптимального эффекта удается достигнуть при регулярном ежедневном применении препарата Пульмозим®. Исследования, в которых дорназу альфа назначали в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии улучшение функции легких исчезает. Следовательно, больным следует рекомендовать ежедневный прием препарата без перерыва.
Во время лечения препаратом Пульмозим® пациентам следует продолжать комплексную терапию, включая физиотерапевтические процедуры, для улучшения дыхательной функции.
При обострении инфекции дыхательных путей на фоне лечения препаратом Пульмозим® его применение можно продолжать без какого-либо риска для больного. Пациентам следует продолжать физиотерапию для улучшения дыхательной функции.
Опыт применения препарата Пульмозим® у детей в возрасте младше 5 лет ограничен. Согласно фармакокинетическим и проспективным исследованиям после внедрения препарата на рынок, применение препарата Пульмозим® у детей младше 5 лет безопасно в таких же дозах, как и для детей старшего возраста, при использовании маски. Такое применение следует учитывать, если существует потенциальная польза для функции легких и риск инфекции дыхательных путей (см. раздел «Побочное действие»).
Эффективность и безопасность у этой возрастной группы не доказана.
У пациентов с ФЖЕЛ менее 40% от нормы эффективность и безопасность применения препарата Пульмозим® до сих пор не доказана в клинических исследованиях.
Особые указания
Для того чтобы обеспечить прослеживаемость биологических лекарственных средств, в случае возникновения нежелательных реакций, торговое наименование и номер серии должны быть указаны в медицинской документации пациента при каждом назначении препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Препарат Пульмозим® совместим со стандартными лекарственными средствами для лечения кистозного фиброза (антибиотики, бронхолитики, препараты, содержащие панкреатические ферменты, витамины, анальгетики, кортикостероиды для системного и ингаляционного применения). Препарат Пульмозим® нельзя смешивать в ингаляторе (распылителе) с другими препаратами (см. раздел «Дополнительная информация»/«Несовместимость»).
Беременность и лактация
Беременность
Безопасность применения дорназы альфа при беременности не установлена. В экспериментальных исследованиях на животных не получено данных о нарушении фертильности или о влиянии препарата на развитие плода (см. раздел «Доклинические данные»), но контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. При применении во время беременности рекомендуется соблюдать осторожность.
Лактация
При применении препарата у пациентов согласно рекомендациям по дозировке наблюдалось минимальное системное всасывание дорназы альфа; не следует ожидать измеряемых концентраций дорназы альфа в грудном молоке у женщин. С осторожностью следует применять препарат в период лактации (грудного вскармливания) (см. разделы «Всасывание» и «Доклинические данные»).
В исследовании у лактирующих яванских макак, получавших высокие дозы дорназы альфа внутривенно, были обнаружены низкие концентрации дорназы альфа в грудном молоке (< 0,1% от сывороточных концентраций).
Безопасность применения дорназы альфа при беременности не установлена. В экспериментальных исследованиях на животных не получено данных о нарушении фертильности или о влиянии препарата на развитие плода (см. раздел «Доклинические данные»), но контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. При применении во время беременности рекомендуется соблюдать осторожность.
Лактация
При применении препарата у пациентов согласно рекомендациям по дозировке наблюдалось минимальное системное всасывание дорназы альфа; не следует ожидать измеряемых концентраций дорназы альфа в грудном молоке у женщин. С осторожностью следует применять препарат в период лактации (грудного вскармливания) (см. разделы «Всасывание» и «Доклинические данные»).
В исследовании у лактирующих яванских макак, получавших высокие дозы дорназы альфа внутривенно, были обнаружены низкие концентрации дорназы альфа в грудном молоке (< 0,1% от сывороточных концентраций).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Нет сообщений о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Побочное действие
Нежелательные реакции при лечении препаратом Пульмозим® возникают редко (< 1/1000), в большинстве случаев слабо выражены, носят преходящий характер и не требуют коррекции дозы.
Нарушения со стороны органа зрения: конъюнктивит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: изменение голоса, одышка, фарингит, ларингит, ринит (все не инфекционной природы).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, крапивница.
Общие расстройства: боль в груди (плевральная/не кардиогенная), повышение температуры тела.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: снижение показателей функции дыхания.
Следующие нежелательные реакции возникали в плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях:
Пациенты, у которых возникают нежелательные реакции, совпадающие с симптомами муковисцидоза, могут, как правило, продолжать применение препарата Пульмозим®, о чем свидетельствует высокий процент пациентов, завершивших клинические испытания препарата Пульмозим®.
В клинических исследованиях только небольшое количество пациентов имело соответствующие жалобы, которые требовали прекращения лечения дорназой альфа. Нежелательные явления, приведшие к полному прекращению лечения препаратом Пульмозим®, наблюдались у очень небольшого числа пациентов, а частота отмены лечения в группе плацебо (2%) и препарата Пульмозим® (3%) была схожа.
После начала терапии дорназой альфа, как и любым аэрозолем, функция легких может несколько снизиться, а отхождение мокроты возрасти.
Антитела к дорназе альфа обнаружены менее чем у 5% больных, однако ни у одного из них они не относились к классу IgE. Улучшение показателей функции легких отмечалось даже после появления антител к дорназе альфа.
Дети младше 5 лет
В фармакокинетическом исследовании, в котором 65 детей младше 5 лет и 33 ребенка в возрасте от 5 до 9 лет ежедневно принимали 2.5 мг препарата Пульмозим® в течение 14 дней, в обеих возрастных группах не наблюдалось клинически существенных различий относительно профиля нежелательных реакций препарата Пульмозим® (см. раздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).
Проспективное наблюдение, которое проводилось во время лечения препаратом Пульмозим® и после окончания лечения, не выявило увеличения частоты серьезных нежелательных реакций у детей младше 5 лет.
Назначать препарат Пульмозим® детям младше 5 лет следует только в случае возможного улучшения функции легких или снижения риска возникновения инфекций дыхательных путей.
Нежелательные реакции в пострегистрационном периоде
Спонтанные сообщения, полученные в пострегистрационном периоде, и проспективно собранные данные о безопасности из наблюдательных исследований, подтверждают профиль безопасности, который представлен в клинических исследованиях.
Нарушения со стороны органа зрения: конъюнктивит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: изменение голоса, одышка, фарингит, ларингит, ринит (все не инфекционной природы).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, крапивница.
Общие расстройства: боль в груди (плевральная/не кардиогенная), повышение температуры тела.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: снижение показателей функции дыхания.
Следующие нежелательные реакции возникали в плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях:
| Нежелательные реакции | Плацебо (n=325) | 2.5 мг однократно ежедневно (n=322) | 2.5 мг двукратно ежедневно (n=321) |
| Нарушения co стороны органа зрения |
|
|
|
| Конъюнктивит | 2% | 4% |
5% |
| Нарушения co стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |||
| Фарингит | 33% | 36% | 40% |
| Изменение голоса | 7% | 12% | 16% |
| Ларингит | 1% | 3% | 4% |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Кожная сыпь | 7 % | 10 % | 12 % |
| Общие расстройства | |||
| Боли в грудной клетке | 16 % | 18 % | 21 % |
В клинических исследованиях только небольшое количество пациентов имело соответствующие жалобы, которые требовали прекращения лечения дорназой альфа. Нежелательные явления, приведшие к полному прекращению лечения препаратом Пульмозим®, наблюдались у очень небольшого числа пациентов, а частота отмены лечения в группе плацебо (2%) и препарата Пульмозим® (3%) была схожа.
После начала терапии дорназой альфа, как и любым аэрозолем, функция легких может несколько снизиться, а отхождение мокроты возрасти.
Антитела к дорназе альфа обнаружены менее чем у 5% больных, однако ни у одного из них они не относились к классу IgE. Улучшение показателей функции легких отмечалось даже после появления антител к дорназе альфа.
Дети младше 5 лет
В фармакокинетическом исследовании, в котором 65 детей младше 5 лет и 33 ребенка в возрасте от 5 до 9 лет ежедневно принимали 2.5 мг препарата Пульмозим® в течение 14 дней, в обеих возрастных группах не наблюдалось клинически существенных различий относительно профиля нежелательных реакций препарата Пульмозим® (см. раздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).
Проспективное наблюдение, которое проводилось во время лечения препаратом Пульмозим® и после окончания лечения, не выявило увеличения частоты серьезных нежелательных реакций у детей младше 5 лет.
Назначать препарат Пульмозим® детям младше 5 лет следует только в случае возможного улучшения функции легких или снижения риска возникновения инфекций дыхательных путей.
Нежелательные реакции в пострегистрационном периоде
Спонтанные сообщения, полученные в пострегистрационном периоде, и проспективно собранные данные о безопасности из наблюдательных исследований, подтверждают профиль безопасности, который представлен в клинических исследованиях.
Передозировка
Случаи передозировки препаратом Пульмозим® не зарегистрированы. Пациенты с муковисцидозом получали 20 мг препарата Пульмозим® ингаляционно два раза в день (что превышает рекомендуемую ежедневную дозу в 16 раз) в течение 6 дней или 10 мг два раза в день (что превышает рекомендуемую ежедневную дозу в 8 раз) по прерывистой схеме (2 недели терапии препаратом Пульмозим® с последующим 2-х недельным периодом без терапии) в течение 168 дней.
Системная токсичность препарата Пульмозим® не выявлена и не является ожидаемой из-за низкой степени всасывания и короткого периода полувыведения дорназы альфа.
Системная токсичность препарата Пульмозим® не выявлена и не является ожидаемой из-за низкой степени всасывания и короткого периода полувыведения дорназы альфа.
Фармакологические свойства
Механизм действия/фармакодинамика
Рекомбинантная человеческая ДНаза (дорназа альфа) – генно-инженерный вариант человеческого природного фермента, который расщепляет внеклеточную ДНК.
Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях приводит к нарушению функции легких и появлению инфекций. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК − вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются в ответ на инфекцию. In vitro дорназа альфа гидролизирует ДНК в мокроте и значительно уменьшает вязкость мокроты у пациентов с кистозным фиброзом.
Ингаляция дорназы альфа in vivo улучшает функцию легких и снижает частоту обострений при кистозном фиброзе, при этом дыхательные пути лучше освобождаются от секрета и слизи.
Клинические исследования эффективности
Препарат Пульмозим® исследовался у пациентов с кистозным фиброзом старше 5 лет и с различной степенью тяжести легочного заболевания. Большинство исследований были двойные слепые и плацебо-контролируемые. Все пациенты получали лечение по назначению лечащих врачей.
Пациенты старше 5 лет с ФЖЕЛ > 40% от нормы
Препарат Пульмозим® 2.5 мг один или два раза в день ежедневно, введенный посредством небулайзера Hudson Т Up-draft II с компрессором Pulmo-Aide, снижал частоту первой инфекции дыхательных путей (инфекции, которая требует парентерального применения антибиотиков) и улучшал средний ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду) по сравнению с плацебо.
Препарат Пульмозим® при однократном или двукратном ежедневном приеме снижал относительный риск обострения инфекции дыхательных путей на 27% или 29% (см. Таблицу 1). Субанализ данных показал, что эффект препарата Пульмозим® в отношении обострения инфекций у старших пациентов (старше 21 года) меньше; этим пациентам может потребоваться режим дозирования два раза в день. Пациенты с исходной ФЖЕЛ > 85% могут получить положительный эффект от двукратной ежедневной дозы (см. Таблицу 1). Пониженный риск обострения инфекций у пациентов, получавших лечение препаратом Пульмозим®, сохранялся в течение шестимесячного исследования и не коррелировал непосредственно с улучшением ОФВ1 в течение первых двух недель терапии.
Таблица 1. Частота возникновения первой инфекции дыхательных путей, что обусловливает необходимость парентерального введения антибиотиков в контролируемом исследовании.
В течении первых восьми дней после начала терапии препаратом Пульмозим® однократно или двукратно ежедневно среднее значение ОФВ1 улучшилось на 7,9% или 9,0%, соответственно, по сравнению с исходным значением. После терапии в течение шести месяцев улчшение ОФВ1 составило 5,8% или 5,6% по сравнению с исходным значением при однократной или двукратной ежедневной дозировке. У пациентов, получавших плацебо, значительных изменений в показателях легочной функции в период исследования не выявлено (см. Рисунок 1).
Рисунок 1. Среднее изменение ОФВ1 в % от исходного уровня у пациентов старше 5 лет с ФЖЕЛ > 40% от нормы.
Пациенты младше 5 лет
Фармакокинетические данные исследования 65 детей в возрасте от 3 месяцев до 5 лет и 33 детей в возрасте от 5 до 10 лет показывают, что при введении 2.5 мг препарата Пульмозим® посредством небулайзера Pari Baby и компрессора Proneb (= PariBoy) у пациентов младше 5 лет наблюдали такие же концентрации ДНазы в легких, как и при применении небулайзера Pari LC Plus Vemebler и такого же компрессора у старших детей, которые ответили на лечение препаратом Пульмозим® (см. «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).
Для обеспечения безопасности в данной популяции пациентов см. раздел «Побочные действия».
Эффективность препарата Пульмозим® у детей в возрасте до 5 лет не изучалась.
Фармакокинетика
Результаты доклинических исследований
Всасывание
Ингаляционные исследования на крысах и обезьянах показали, что лишь небольшая часть дорназы альфа всасывается системно (< 15% у крыс и < 2% у обезьян). В соответствии с этими исследованиями на животных обнаружено, что дорназа альфа, которую пациент получает в виде аэрозоля для ингаляции, системно всасывается в незначительном количестве.
После перорального введения крысам всасывание дорназы альфа из желудочно-кишечного тракта является незначительным.
Распределение/Выведение
Исследования на крысах и обезьянах показали, что препарат Пульмозим® после внутривенного введения быстро выводится из сыворотки. В этих исследованиях начальный объем распределения примерно соответствовал объему сыворотки.
Исследования на крысах показывают, что после введения аэрозоля дорназа альфа выводится из легких с периодом полувыведения 11 часов.
В настоящее время фармакокинетические данные для очень молодых или старых животных отсутствуют.
Результаты клинических исследований
Всасывание
В норме ДНаза присутствует в сыворотке крови человека. Ингаляция дорназы альфа в дозах до 40 мг в течение 6 дней не приводила к существенному увеличению концентрации ДНазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДНазы не превышала 10 нг/мл. После назначения дорназы альфа по 2.5 мг два раза в сутки на протяжении 24 недель средние сывороточные концентрации ДНазы не отличались от средних показателей до лечения (3.5±0.1 нг/мл), что свидетельствует о низком системном всасывании или малой аккумуляции (см. ниже раздел «Доклинические данные»).
Распределение
У больных с кистозным фиброзом средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 минут после ингаляции 2.5 мг достигала примерно 3 мкг/мл. После ингаляции концентрация дорназы альфа в мокроте быстро уменьшается.
Метаболизм
Считается, что дорназа альфа метаболизируется под действием протеаз, присутствующих в биологических жидкостях.
Выведение
Исследования на людях показывают, что после внутривенного введения дорназы альфа период полувыведения из сыворотки крови составляет 3-4 часа. Исследования на крысах и обезьянах показали, что ДНаза после внутривенного введения быстро выводится из сыворотки.
После введения аэрозоля крысам дорназа альфа выводилась из легких с периодом полувыведения 11 часов.
В течение 2 часов значение концентрации ДНазы в мокроте снижается менее чем в два раза по сравнению со значением сразу после ингаляции, однако действие на реологию мокроты сохраняется более 12 часов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Проводилось открытое двухнедельное исследование препарата Пульмозим® у пациентов с кистозным фиброзом в возрасте от 3 месяцев до 9 лет. Препарат Пульмозим® в дозе 2.5 мг вводился ингаляционного ежедневно 98 пациентам (из них 65 пациентов в возрасте от 3 месяцев и < 5 лет, а также 33 пациента в возрасте от 5 и < 10 лет). В течение 90 минут после первой ингаляции проводился бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). Небулайзер Pari Baby (при котором используется маска вместо мундштука) использовался у пациентов, которые не могли в период ингаляции вдыхать и выдыхать через рот (54 из 65 (83%) младших и 2 из 33 (6%) старших пациентов). Концентрация ДНазы в жидкости БАЛ достигла детектируемого уровня у всех пациентов, но варьировала в широком диапазоне от 0.007 до 1.8 мкг/мл. После применения препарата Пульмозим® в течение в среднем 14 дней концентрация ДНазы в сыворотке крови (среднее значение ± стандартное отклонение) повышалась на 1.1±1.6 нг/мл у детей от 3 месяцев до < 5 лет и на 0.8±1.2 нг/мл у детей от 5 до < 10 лет.
Доклинические данные
Канцерогенность
Двухлетнее исследование на крысах не обнаружило никаких доказательств онкогенного потенциала при введении путем ингаляции.
У групп 60 крыс каждого пола дорназа альфа вводилась в течение 2 лет в дозах 51, 101 или 246 мкг/кг/день в нижний отдел респираторного тракта. Две контрольные группы сопоставимого размера получали воздух или растворитель, соответственно. Дорназа альфа хорошо переносилась. Не было выявлено опухолей необычного типа и не отмечалось увеличения развития опухолей, которые можно было бы объяснить онкогенностью дорназы альфа в дыхательном тракте, других органах или тканях крыс.
Мутагенность
В тесте Эймса, тесте на клетках лимфомы мышей, тесте на аберрации хромосом в культивированных лимфоцитах периферической крови человека и в микроядерном тесте на мышах признаков генотоксического потенциала не выявлено.
Нарушения фертильности
Исследования дорназы альфа не свидетельствовали о нарушении фертильности, тератогенности или влиянии препарата на развитие плода у животных.
Тератогенность
У кроликов и грызунов исследования дорназы альфа не выявили никаких признаков нарушения фертильности и тератогенности.
Другие исследования
У лактирующих яванских макак, получавших высокие дозы дорназы альфа внутривенно (100 мкг/кг однократная доза, за которой последовало 80 мкг/кг/час на 6 часов), были обнаружены низкие концентрации дорназы альфа в материнском молоке (< 0.1% от сывороточных концентраций).
Четырехнедельное исследование по ингаляционной токсичности было начато в отношении крыс через 22 дня после рождения в дозах 0, 51, 102 и 260 мкг/кг/сут. Дорназа альфа хорошо переносилась. В дыхательном тракте поражений обнаружено не было.
Дополнительная информация
Несовместимость
Препарат Пульмозим® представляет собой водный раствор без буферных свойств. Препарат Пульмозим® нельзя разводить или смешивать с другими препаратами или растворами. Смешивание препарата с другими лекарственными средствами может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям препарата Пульмозим® или другого компонента смеси.
Рекомбинантная человеческая ДНаза (дорназа альфа) – генно-инженерный вариант человеческого природного фермента, который расщепляет внеклеточную ДНК.
Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях приводит к нарушению функции легких и появлению инфекций. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК − вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются в ответ на инфекцию. In vitro дорназа альфа гидролизирует ДНК в мокроте и значительно уменьшает вязкость мокроты у пациентов с кистозным фиброзом.
Ингаляция дорназы альфа in vivo улучшает функцию легких и снижает частоту обострений при кистозном фиброзе, при этом дыхательные пути лучше освобождаются от секрета и слизи.
Клинические исследования эффективности
Препарат Пульмозим® исследовался у пациентов с кистозным фиброзом старше 5 лет и с различной степенью тяжести легочного заболевания. Большинство исследований были двойные слепые и плацебо-контролируемые. Все пациенты получали лечение по назначению лечащих врачей.
Пациенты старше 5 лет с ФЖЕЛ > 40% от нормы
Препарат Пульмозим® 2.5 мг один или два раза в день ежедневно, введенный посредством небулайзера Hudson Т Up-draft II с компрессором Pulmo-Aide, снижал частоту первой инфекции дыхательных путей (инфекции, которая требует парентерального применения антибиотиков) и улучшал средний ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду) по сравнению с плацебо.
Препарат Пульмозим® при однократном или двукратном ежедневном приеме снижал относительный риск обострения инфекции дыхательных путей на 27% или 29% (см. Таблицу 1). Субанализ данных показал, что эффект препарата Пульмозим® в отношении обострения инфекций у старших пациентов (старше 21 года) меньше; этим пациентам может потребоваться режим дозирования два раза в день. Пациенты с исходной ФЖЕЛ > 85% могут получить положительный эффект от двукратной ежедневной дозы (см. Таблицу 1). Пониженный риск обострения инфекций у пациентов, получавших лечение препаратом Пульмозим®, сохранялся в течение шестимесячного исследования и не коррелировал непосредственно с улучшением ОФВ1 в течение первых двух недель терапии.
Таблица 1. Частота возникновения первой инфекции дыхательных путей, что обусловливает необходимость парентерального введения антибиотиков в контролируемом исследовании.
|
Плацебо n=325 |
2.5 мг однократно ежедневно n=322 |
2.5 мг двукратно ежедневно n=321 |
|
| Процент пациенток с инфекцией | 43% | 37% | 33% |
| Относительный риск (против плацебо) | 0.73 | 0.71 | |
| р-значение (против плацебо) | 0.015 | 0.007 | |
| Субгруппы по возрасту и исходной ФЖЕЛ | Плацебо (n) | 2.5 мг однократно ежедневно (n) | 2.5 мг двукратно ежедневно (n) |
| Возраст | |||
| 5 – 20 лет | 42% (201) | 25% (199) | 28% (184) |
| 21 лет и старше | 44% (124) | 48% (123) | 39% (137) |
| Исходная ФЖЕЛ | |||
| 40-85% от нормы | 54% (194) | 41% (201) | 44% (203) |
| > 85% от нормы | 27% (131) | 21% (121) | 14% (118) |
Рисунок 1. Среднее изменение ОФВ1 в % от исходного уровня у пациентов старше 5 лет с ФЖЕЛ > 40% от нормы.
Пациенты младше 5 лет
Фармакокинетические данные исследования 65 детей в возрасте от 3 месяцев до 5 лет и 33 детей в возрасте от 5 до 10 лет показывают, что при введении 2.5 мг препарата Пульмозим® посредством небулайзера Pari Baby и компрессора Proneb (= PariBoy) у пациентов младше 5 лет наблюдали такие же концентрации ДНазы в легких, как и при применении небулайзера Pari LC Plus Vemebler и такого же компрессора у старших детей, которые ответили на лечение препаратом Пульмозим® (см. «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).
Для обеспечения безопасности в данной популяции пациентов см. раздел «Побочные действия».
Эффективность препарата Пульмозим® у детей в возрасте до 5 лет не изучалась.
Фармакокинетика
Результаты доклинических исследований
Всасывание
Ингаляционные исследования на крысах и обезьянах показали, что лишь небольшая часть дорназы альфа всасывается системно (< 15% у крыс и < 2% у обезьян). В соответствии с этими исследованиями на животных обнаружено, что дорназа альфа, которую пациент получает в виде аэрозоля для ингаляции, системно всасывается в незначительном количестве.
После перорального введения крысам всасывание дорназы альфа из желудочно-кишечного тракта является незначительным.
Распределение/Выведение
Исследования на крысах и обезьянах показали, что препарат Пульмозим® после внутривенного введения быстро выводится из сыворотки. В этих исследованиях начальный объем распределения примерно соответствовал объему сыворотки.
Исследования на крысах показывают, что после введения аэрозоля дорназа альфа выводится из легких с периодом полувыведения 11 часов.
В настоящее время фармакокинетические данные для очень молодых или старых животных отсутствуют.
Результаты клинических исследований
Всасывание
В норме ДНаза присутствует в сыворотке крови человека. Ингаляция дорназы альфа в дозах до 40 мг в течение 6 дней не приводила к существенному увеличению концентрации ДНазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДНазы не превышала 10 нг/мл. После назначения дорназы альфа по 2.5 мг два раза в сутки на протяжении 24 недель средние сывороточные концентрации ДНазы не отличались от средних показателей до лечения (3.5±0.1 нг/мл), что свидетельствует о низком системном всасывании или малой аккумуляции (см. ниже раздел «Доклинические данные»).
Распределение
У больных с кистозным фиброзом средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 минут после ингаляции 2.5 мг достигала примерно 3 мкг/мл. После ингаляции концентрация дорназы альфа в мокроте быстро уменьшается.
Метаболизм
Считается, что дорназа альфа метаболизируется под действием протеаз, присутствующих в биологических жидкостях.
Выведение
Исследования на людях показывают, что после внутривенного введения дорназы альфа период полувыведения из сыворотки крови составляет 3-4 часа. Исследования на крысах и обезьянах показали, что ДНаза после внутривенного введения быстро выводится из сыворотки.
После введения аэрозоля крысам дорназа альфа выводилась из легких с периодом полувыведения 11 часов.
В течение 2 часов значение концентрации ДНазы в мокроте снижается менее чем в два раза по сравнению со значением сразу после ингаляции, однако действие на реологию мокроты сохраняется более 12 часов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Проводилось открытое двухнедельное исследование препарата Пульмозим® у пациентов с кистозным фиброзом в возрасте от 3 месяцев до 9 лет. Препарат Пульмозим® в дозе 2.5 мг вводился ингаляционного ежедневно 98 пациентам (из них 65 пациентов в возрасте от 3 месяцев и < 5 лет, а также 33 пациента в возрасте от 5 и < 10 лет). В течение 90 минут после первой ингаляции проводился бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). Небулайзер Pari Baby (при котором используется маска вместо мундштука) использовался у пациентов, которые не могли в период ингаляции вдыхать и выдыхать через рот (54 из 65 (83%) младших и 2 из 33 (6%) старших пациентов). Концентрация ДНазы в жидкости БАЛ достигла детектируемого уровня у всех пациентов, но варьировала в широком диапазоне от 0.007 до 1.8 мкг/мл. После применения препарата Пульмозим® в течение в среднем 14 дней концентрация ДНазы в сыворотке крови (среднее значение ± стандартное отклонение) повышалась на 1.1±1.6 нг/мл у детей от 3 месяцев до < 5 лет и на 0.8±1.2 нг/мл у детей от 5 до < 10 лет.
Доклинические данные
Канцерогенность
Двухлетнее исследование на крысах не обнаружило никаких доказательств онкогенного потенциала при введении путем ингаляции.
У групп 60 крыс каждого пола дорназа альфа вводилась в течение 2 лет в дозах 51, 101 или 246 мкг/кг/день в нижний отдел респираторного тракта. Две контрольные группы сопоставимого размера получали воздух или растворитель, соответственно. Дорназа альфа хорошо переносилась. Не было выявлено опухолей необычного типа и не отмечалось увеличения развития опухолей, которые можно было бы объяснить онкогенностью дорназы альфа в дыхательном тракте, других органах или тканях крыс.
Мутагенность
В тесте Эймса, тесте на клетках лимфомы мышей, тесте на аберрации хромосом в культивированных лимфоцитах периферической крови человека и в микроядерном тесте на мышах признаков генотоксического потенциала не выявлено.
Нарушения фертильности
Исследования дорназы альфа не свидетельствовали о нарушении фертильности, тератогенности или влиянии препарата на развитие плода у животных.
Тератогенность
У кроликов и грызунов исследования дорназы альфа не выявили никаких признаков нарушения фертильности и тератогенности.
Другие исследования
У лактирующих яванских макак, получавших высокие дозы дорназы альфа внутривенно (100 мкг/кг однократная доза, за которой последовало 80 мкг/кг/час на 6 часов), были обнаружены низкие концентрации дорназы альфа в материнском молоке (< 0.1% от сывороточных концентраций).
Четырехнедельное исследование по ингаляционной токсичности было начато в отношении крыс через 22 дня после рождения в дозах 0, 51, 102 и 260 мкг/кг/сут. Дорназа альфа хорошо переносилась. В дыхательном тракте поражений обнаружено не было.
Дополнительная информация
Несовместимость
Препарат Пульмозим® представляет собой водный раствор без буферных свойств. Препарат Пульмозим® нельзя разводить или смешивать с другими препаратами или растворами. Смешивание препарата с другими лекарственными средствами может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям препарата Пульмозим® или другого компонента смеси.
Инструкции по использованию препарата или при работе с ним
Содержимое (2.5 мг) пластиковой ампулы для однократного применения препарата Пульмозим® со стерильным раствором следует использовать для ингаляции один раз в день с помощью рекомендованного небулайзера.
Содержимое одной ампулы необходимо перелить в емкость небулайзера; можно использовать следующие типы небулайзера: Hudson Т Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, а также изготовленные с учетом конкретных особенностей: Respigard/Pulmo-Aide или Acorn II/Pulmo-Aide.
Препарат Пульмозим® также можно использовать посредством таких ингаляторов, как: Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy или Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50, Mobil Air или Porta-Neb; возможно использование небулайзера Pari eRapid универсального электронного небулайзера на основе технологии мембранной вибрации.
Пациенты, неспособные дышать ртом в течение всего периода ингаляции, могут использовать небулайзер Pari Baby с плотно облегающей маской для лица.
Ультразвуковые небулайзеры не подходят для введения препарата Пульмозим®, поскольку они могут инактивировать препарат Пульмозим®, или продуцировать аэрозоль с неподходящими характеристиками.
Пациент должен соблюдать инструкции компании-производителя по эксплуатации и уходу
за небулайзером/компрессором.
Ампулы препарата Пульмозим® предназначены для однократного применения.
Препарат Пульмозим® не предназначен для инъекций или приема внутрь.
Содержимое одной ампулы необходимо перелить в емкость небулайзера; можно использовать следующие типы небулайзера: Hudson Т Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, а также изготовленные с учетом конкретных особенностей: Respigard/Pulmo-Aide или Acorn II/Pulmo-Aide.
Препарат Пульмозим® также можно использовать посредством таких ингаляторов, как: Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy или Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50, Mobil Air или Porta-Neb; возможно использование небулайзера Pari eRapid универсального электронного небулайзера на основе технологии мембранной вибрации.
Пациенты, неспособные дышать ртом в течение всего периода ингаляции, могут использовать небулайзер Pari Baby с плотно облегающей маской для лица.
Ультразвуковые небулайзеры не подходят для введения препарата Пульмозим®, поскольку они могут инактивировать препарат Пульмозим®, или продуцировать аэрозоль с неподходящими характеристиками.
Пациент должен соблюдать инструкции компании-производителя по эксплуатации и уходу
за небулайзером/компрессором.
Ампулы препарата Пульмозим® предназначены для однократного применения.
Препарат Пульмозим® не предназначен для инъекций или приема внутрь.
Упаковка
Раствор для ингаляций 2.5 мг/2.5 мл
По 2.5 мл препарата в бесцветные пластиковые ампулы, изготовленные методом термоштамповки. 6 ампул помещают в защитный контейнер из фольги алюминиевой многослойной. 1 защитный контейнер вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 2.5 мл препарата в бесцветные пластиковые ампулы, изготовленные методом термоштамповки. 6 ампул помещают в защитный контейнер из фольги алюминиевой многослойной. 1 защитный контейнер вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Срок годности
3 года.
Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
Хранить при температуре 2-8 °C, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
По рецепту.
Информация о производителе/заявителе
Владелец Регистрационного удостоверения
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124,4070 Basel, Switzerland
Производитель
Дженентек Инк, США
Genentech Inc, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA
В случае поставок и реализации на территории Республики Беларусь претензии потребителей направлять на адрес ИООО «Рош Продакте Лимитед»:
220073, г. Минск, 1-й Загородный пер., 20, 8-й этаж, кабинет 20.
Тел. (017) 256 23 08; факс (017) 256 23 06.
Email: belarus.safety@roche.com
Информация о производителе/заявителе
Владелец Регистрационного удостоверения
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124,4070 Basel, Switzerland
Производитель
Дженентек Инк, США
Genentech Inc, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA
В случае поставок и реализации на территории Республики Беларусь претензии потребителей направлять на адрес ИООО «Рош Продакте Лимитед»:
220073, г. Минск, 1-й Загородный пер., 20, 8-й этаж, кабинет 20.
Тел. (017) 256 23 08; факс (017) 256 23 06.
Email: belarus.safety@roche.com
