Описание
25 мг: Синего цвета миндалевидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «25» с одной стороны и гладкие с другой.
50 мг: Синего цвета миндалевидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «50» с одной стороны и гладкие с другой.
100 мг: Синего цвета миндалевидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «100» с одной стороны и гладкие с другой.
50 мг: Синего цвета миндалевидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «50» с одной стороны и гладкие с другой.
100 мг: Синего цвета миндалевидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «100» с одной стороны и гладкие с другой.
Качественный и количественный состав
Каждая таблетка содержит:
действующее вещество: силденафил (в виде силденафила цитрата) 25 мг, 50 мг или 100 мг.
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза (Е-5), магния стеарат, опадрай II-31К80865 синий (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 15сР (Е464), титана диоксид (Е171), лактозы моногидрат, триацетин, индигокармин лак алюминиевый (Е132)).
действующее вещество: силденафил (в виде силденафила цитрата) 25 мг, 50 мг или 100 мг.
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновный, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза (Е-5), магния стеарат, опадрай II-31К80865 синий (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910/гипромеллоза 15сР (Е464), титана диоксид (Е171), лактозы моногидрат, триацетин, индигокармин лак алюминиевый (Е132)).
Показания к применению
Эректильная дисфункция, характеризующаяся неспособностью к достижению и сохранению эрекции полового члена, достаточной для совершения полового акта. Силденафил эффективен только при наличии сексуальной стимуляции.
Способ применения и дозы
Принимают внутрь. Рекомендуемая доза в большинстве случаев составляет 50 мг примерно за 1 час до полового акта. С учетом эффективности и переносимости дозу можно повышать до 100 мг или понижать до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Если препарат принимается во время еды, начало действия может быть отсрочено по сравнению с приемом натощак. Максимальная рекомендуемая кратность применения – 1 раз в сутки.
У лиц пожилого возраста (≥ 65 лет) и пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек, корректировки дозы не требуется. Поскольку клиренс силденафила снижен у пациентов с тяжелой степенью почечной (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) или печеночной недостаточностью, рекомендуемая доза составляет 25 мг. С учетом переносимости и эффективности дозу можно увеличить до 50-100 мг.
Максимальная рекомендуемая кратность применения – 1 раз в сутки.
Применение у детей
Силденафил не показан для применения у детей и подростков (в возрасте до 18 лет).
Назначение пациентам, принимающим другие лекарственные средства
За исключением ритонавира, одновременный приём которого с силденафилом противопоказан, рекомендуется начальная доза силденафила 25 мг для пациентов, получающих одновременно ингибиторы изофермента CYP3А4 (например, эритромицин, кетоконазол, циметидин).
С целью снижения до минимума вероятности развития постуральной гипотензии, пациенты должны находиться в стабильном состоянии при проведении лечения альфа-адреноблокаторами до начала применения силденафила. Кроме этого, в таких случаях рекомендуется начинать применение силденафила с дозы 25 мг.
У лиц пожилого возраста (≥ 65 лет) и пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек, корректировки дозы не требуется. Поскольку клиренс силденафила снижен у пациентов с тяжелой степенью почечной (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) или печеночной недостаточностью, рекомендуемая доза составляет 25 мг. С учетом переносимости и эффективности дозу можно увеличить до 50-100 мг.
Максимальная рекомендуемая кратность применения – 1 раз в сутки.
Применение у детей
Силденафил не показан для применения у детей и подростков (в возрасте до 18 лет).
Назначение пациентам, принимающим другие лекарственные средства
За исключением ритонавира, одновременный приём которого с силденафилом противопоказан, рекомендуется начальная доза силденафила 25 мг для пациентов, получающих одновременно ингибиторы изофермента CYP3А4 (например, эритромицин, кетоконазол, циметидин).
С целью снижения до минимума вероятности развития постуральной гипотензии, пациенты должны находиться в стабильном состоянии при проведении лечения альфа-адреноблокаторами до начала применения силденафила. Кроме этого, в таких случаях рекомендуется начинать применение силденафила с дозы 25 мг.
Противопоказания
Гиперчувствительность к силденафилу или какому-либо другому компоненту препарата.
Благодаря известному влиянию на обмен окиси азота/цГМФ (циклического гуанозинмонофосфата), силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, поэтому его применение противопоказано у пациентов, получающих донаторы окиси азота (такие, как амилнитрит) или нитраты в любых формах.
Лекарственные средства для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, противопоказаны пациентам, которым не рекомендуется сексуальная активность (пациенты с тяжёлой сердечно-сосудистой патологией: нестабильная стенокардия, тяжёлая сердечная недостаточность).
Силденафил противопоказан пациентам с потерей зрения на один глаз в результате передней ишемической оптической нейропатии, не обусловленной артериитом (NAION), в независимости от того, связана эта патология с предыдущим приёмом ингибиторов ФДЭ-5 или нет.
Безопасность применения силденафила у следующих ниже групп пациентов не изучалось, поэтому его применение противопоказано при наличии у пациента:
- тяжёлой печёночной недостаточности;
- гипотензии (артериальное давление менее 90/50 мм рт ст);
- перенесённого инсульта или инфаркта миокарда;
- известных наследственных дегенеративных заболеваний сетчатки глаза, таких, как пигментация сетчатки (небольшое количество таких пациентов имеют генетические нарушения фосфодиэстеразы сетчатки).
Противопоказано одновременное применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5), включая силденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, поскольку оно может привести к симптоматической гипотензии.
Благодаря известному влиянию на обмен окиси азота/цГМФ (циклического гуанозинмонофосфата), силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, поэтому его применение противопоказано у пациентов, получающих донаторы окиси азота (такие, как амилнитрит) или нитраты в любых формах.
Лекарственные средства для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, противопоказаны пациентам, которым не рекомендуется сексуальная активность (пациенты с тяжёлой сердечно-сосудистой патологией: нестабильная стенокардия, тяжёлая сердечная недостаточность).
Силденафил противопоказан пациентам с потерей зрения на один глаз в результате передней ишемической оптической нейропатии, не обусловленной артериитом (NAION), в независимости от того, связана эта патология с предыдущим приёмом ингибиторов ФДЭ-5 или нет.
Безопасность применения силденафила у следующих ниже групп пациентов не изучалось, поэтому его применение противопоказано при наличии у пациента:
- тяжёлой печёночной недостаточности;
- гипотензии (артериальное давление менее 90/50 мм рт ст);
- перенесённого инсульта или инфаркта миокарда;
- известных наследственных дегенеративных заболеваний сетчатки глаза, таких, как пигментация сетчатки (небольшое количество таких пациентов имеют генетические нарушения фосфодиэстеразы сетчатки).
Противопоказано одновременное применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5), включая силденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, поскольку оно может привести к симптоматической гипотензии.
Особые предупреждения и меры предосторожности
Для диагностики нарушений эрекции, определения возможных их причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физическое обследование пациента. Особое внимание следует уделить состоянию сердечно-сосудистой системы, поскольку сексуальная активность представляет определенный риск при наличии патологии сердца и сосудов. Силденафил обладает свойствами вазодилататора, вызывает незначительное кратковременное снижение артериального давления. Перед назначением силденафила пациенту лечащему врачу следует учесть возможное негативное действие лекарственного средства как вазодилататора в комбинации с сексуальной активностью и имеющимися у пациента определёнными заболеваниями. Существует ряд патологий, при которых имеется повышенная чувствительность к вазодилататорам: сужение выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), синдром множественной системной атрофии, проявляющийся в тяжёлом нарушении автономного контроля артериального давления.
Силденафил потенцирует гипотензивный эффект нитратов.
После широкого внедрения лекарственного средства в практику сообщалось о развитии у пациентов тяжёлых сердечно-сосудистых осложнений, таких, как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная смерть, цереброваскулярное кровоизлияние, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия, по времени связанных с приёмом силденафила. Большинство (но не все) из этих пациентов имели предшествующие факторы риска развития сердечно-сосудистых событий. В сообщениях указано, что многие из этих осложнений случились во время или сразу после сексуальной активности; небольшая часть указанных событий произошла сразу после приёма силденафила в отсутствии сексуальной активности. Невозможно определить, связаны ли эти эпизоды напрямую с этим или каким-либо другим фактором.
Препараты для лечения сексуальной дисфункции следует с осторожностью применять у лиц с анатомическими особенностями полового члена (например, искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и у людей, страдающих заболеваниями, которые предрасполагают к развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
Безопасность и эффективность силденафила в комбинации с другими средствами, предназначенными для лечения нарушений эрекции, не изучались. В связи с этим использование подобных комбинаций не рекомендуется.
Нарушения зрения и случаи передней ишемической оптической нейропатии, не обусловленной артериитом (NAION), наблюдались при приёме силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5. Следует рекомендовать пациенту немедленно прекратить приём силденафила и обратиться к врачу в случае остро возникших нарушений зрения.
Не рекомендуется совместный приём силденафила и ритонавира.
С осторожностью следует назначать силденафил пациентам, принимающим альфа-блокаторы, поскольку совместный приём препаратов этих групп может привести к симптоматической гипотензии у ряда предрасположенных пациентов. Развитие гипотензии наиболее вероятно в течение 4 часов после приёма силденафила. Чтобы свести риск развития этого явления к минимуму, следует начинать терапию силденафилом только у тех пациентов, чья гемодинамика стабильна на фоне приёма альфа-блокаторов. Начинать приём силденафила в таких случаях рекомендуют с 25 мг. Кроме того, лечащему врачу следует дать пациенту рекомендации, что делать в случае появления признаков постуральной гипотензии.
Исследования с использованием тромбоцитов человека указывают на способность силденафила потенцировать антиагрегантный эффект натрия нитропруссида в лабораторных условиях. Нет информации о безопасности назначения силденафила пациентам с заболеваниями, сопровождающимися кровоточивостью, с обострением пептической язвы. При назначении лекарственного средства указанным лицам необходимо производить оценку соотношения «риск/польза».
Таблетки НИАГАРА содержат лактозу и не рекомендованы для приёма пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозо-галактозы.
Лекарственное средство НИАГАРА не показано для применения у женщин.
Силденафил потенцирует гипотензивный эффект нитратов.
После широкого внедрения лекарственного средства в практику сообщалось о развитии у пациентов тяжёлых сердечно-сосудистых осложнений, таких, как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная смерть, цереброваскулярное кровоизлияние, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия, по времени связанных с приёмом силденафила. Большинство (но не все) из этих пациентов имели предшествующие факторы риска развития сердечно-сосудистых событий. В сообщениях указано, что многие из этих осложнений случились во время или сразу после сексуальной активности; небольшая часть указанных событий произошла сразу после приёма силденафила в отсутствии сексуальной активности. Невозможно определить, связаны ли эти эпизоды напрямую с этим или каким-либо другим фактором.
Препараты для лечения сексуальной дисфункции следует с осторожностью применять у лиц с анатомическими особенностями полового члена (например, искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и у людей, страдающих заболеваниями, которые предрасполагают к развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
Безопасность и эффективность силденафила в комбинации с другими средствами, предназначенными для лечения нарушений эрекции, не изучались. В связи с этим использование подобных комбинаций не рекомендуется.
Нарушения зрения и случаи передней ишемической оптической нейропатии, не обусловленной артериитом (NAION), наблюдались при приёме силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5. Следует рекомендовать пациенту немедленно прекратить приём силденафила и обратиться к врачу в случае остро возникших нарушений зрения.
Не рекомендуется совместный приём силденафила и ритонавира.
С осторожностью следует назначать силденафил пациентам, принимающим альфа-блокаторы, поскольку совместный приём препаратов этих групп может привести к симптоматической гипотензии у ряда предрасположенных пациентов. Развитие гипотензии наиболее вероятно в течение 4 часов после приёма силденафила. Чтобы свести риск развития этого явления к минимуму, следует начинать терапию силденафилом только у тех пациентов, чья гемодинамика стабильна на фоне приёма альфа-блокаторов. Начинать приём силденафила в таких случаях рекомендуют с 25 мг. Кроме того, лечащему врачу следует дать пациенту рекомендации, что делать в случае появления признаков постуральной гипотензии.
Исследования с использованием тромбоцитов человека указывают на способность силденафила потенцировать антиагрегантный эффект натрия нитропруссида в лабораторных условиях. Нет информации о безопасности назначения силденафила пациентам с заболеваниями, сопровождающимися кровоточивостью, с обострением пептической язвы. При назначении лекарственного средства указанным лицам необходимо производить оценку соотношения «риск/польза».
Таблетки НИАГАРА содержат лактозу и не рекомендованы для приёма пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозо-галактозы.
Лекарственное средство НИАГАРА не показано для применения у женщин.
Управление автомобилем и работа с движущимися механизмами
Поскольку во время клинических испытаний Силденафила наблюдались головокружение и нарушение зрения, не следует управлять транспортом и работать с потенциально опасными механизмами до выяснения индивидуальной реакции на препарат.
Фертильность, беременность и кормление грудью
Препарат НИАГАРА не предназначен для применения у женщин. Адекватных и контролируемых исследований с участием беременных или кормящих грудью женщин не проводилось.
В ходе исследования репродуктивной токсичности у крыс и кроликов не было выявлено нежелательных явлений после перорального введения силденафила.
Не регистрировали влияния разовых доз силденафила (100 мг) на подвижность или морфологию сперматозоидов у здоровых добровольцев.
В ходе исследования репродуктивной токсичности у крыс и кроликов не было выявлено нежелательных явлений после перорального введения силденафила.
Не регистрировали влияния разовых доз силденафила (100 мг) на подвижность или морфологию сперматозоидов у здоровых добровольцев.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Действие других препаратов на силденафил
Исследования in vitro:
Силденафил метаболизируется, главным образом, с участием цитохрома Р450 (CYP) 3А4 изоформы (основной путь) и 2С9 (вспомогательные пути). Ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила.
Исследования in vivo:
Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических испытаний показал снижение клиренса силденафила при одновременном назначении ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Несмотря на то, что у пациентов, принимающих силденафил одновременно с ингибиторами CYP3A4, не увеличивалась частота побочных эффектов, данным пациентам необходимо назначать силденафил в начальной дозе 25 мг.
Совместный прием ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, который является сильным ингибитором Р450, в дозировке 500 мг два раза в день с силденафилом (100 мг однократно) привел к увеличению на 300 % Сmax силденафила и увеличению на 1000 % (в 11 раз) AUC силденафила плазмы. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику ритонавира. На основании результатов фармакокинетических взаимодействий одновременное назначение силденафила и ритонавира не рекомендуется и ни при каких обстоятельствах максимальная доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 часов. Совместное назначение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира (CYP3A4 ингибитора) в дозировке 1200 мг три раза в день с силденафилом (100 мг однократно) привело к увеличению на 140 % Сmax силденафила и увеличению на 210 % AUC силденафила. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира. Ожидается, что сильные CYP3A4 ингибиторы, такие как кетоконазол и итраконазол, оказывают еще более сильный эффект на фармакокинетику силденафила.
При однократном приеме 100 мг силденафила вместе с эритромицином, специфическим ингибитором CYP3A4 (500 мг дважды в день в течение 5 дней), на фоне достижения устойчивой концентрации эритромицина в крови, происходило увеличение AUC силденафила на 182 %. В исследовании, в котором участвовали здоровые мужчины-добровольцы, не обнаружено доказательств влияния приема азитромицина (500 мг ежедневно в течение 3 дней) на AUC, Сmax, Тmax, и период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, при одновременном приеме с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев приводил к возрастанию концентрации силденафила в плазме крови на 56 %.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 и может привести к небольшому повышению в плазме уровня силденафила.
Разовые дозы антацидных средств (гидроксид магния/алюминия гидроксид) не влияли на биодоступность силденафила.
Хотя специфических исследований взаимодействия всех лекарственных средств с силденафилом не проводились, фармакокинетический анализ не показал влияние на фармакокинетику силденафила таких средств, как CYP2C9 ингибиторов (толбутамид, варфарин, фенитоин), CYP2D6 ингибиторов (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидных диуретиков и калий сберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов кальциевых каналов, антагонистов бета-адренорецепторов или индукторов CYP450 метаболизма (рифампицин, барбитураты).
Никорандил обладает свойствами активатора калиевых каналов и нитратоподобным действием, данный препарат потенциально способен к клинически значимому взаимодействию с силденафилом.
Эффект силденафила на другие препараты
Исследования in vitro:
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (IС50 > 150 мкМ). При применении рекомендуемых доз маловероятно, чтобы силденафил изменял клиренс субстратов данных изоферментов. Данные о взаимодействии силденафила и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин и дипиридамол, отсутствуют.
Исследования in vivo:
Было показано, что силденафил может потенцировать гипотензивный эффект при применении нитратов. Поэтому использование донаторов оксида азота, органических нитратов или органических нитритов в любой форме, постоянно или периодически, совместно с силденафилом противопоказано.
В трех специальных исследованиях пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильным состоянием при терапии доксазозином одновременно назначались альфа-адреноблокатор доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25, 50 и 100 мг). В данном исследовании наблюдалось среднее дополнительное снижение артериального давления крови в горизонтальном положении на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст., и в вертикальном положении – на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст., соответственно. Когда силденафил и доксазозин одновременно назначались пациентам в стабильном состоянии при терапии доксазозином, отмечались редкие случаи симптоматической постуральной гипотензии, развивались симптомы головокружения, но обмороки не отмечались. Одновременное назначение силденафила пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, может приводить к симптоматической артериальной гипотензии у небольшой части пациентов с повышенной чувствительностью.
Не было выявлено взаимодействия силденафила с толбутамидом (250 мг), или варфарином (40 мг), препаратами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 CYP2C9.
Силденафил (50 мг) не потенцировал увеличения времени кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (150 мг).
Силденафил (50 мг) не потенцировал гипотензивный эффект алкоголя у здоровых добровольцев, имевших средний максимальный уровень алкоголя в крови 80 мг/дл.
Анализ данных безопасности не выявил различий профиля побочных эффектов у пациентов, принимающих силденафил отдельно и совместно с антигипертензивными препаратами или плацебо (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, антигипертензивные лекарственные средства (сосудорасширяющие и центрального действия), блокаторы кальциевых каналов и альфа-адреноблокаторы). При одновременном назначении силденафила (100 мг) и амлодипина пациентам с артериальной гипертензией обнаружено среднее дополнительное снижение артериального давления в горизонтальном положении 8 мм рт. ст. для систолического АД и 7 мм рт. ст. для диастолического АД.
Силденафил (100 мг) не влиял на фармакокинетику ингибиторов ВИЧ-протеазы саквинавира и ритонавира (субстраты CYP3A4), при достижении во время лечения данными препаратами стабильного состояния.
У здоровых добровольцев мужского пола силденафил в равновесной концентрации (80 мг три раза в день) приводил к увеличению AUC бозентана на 49,8 % и увеличению его Сmax на 42 % (125 мг 2 раза/день).
Исследования in vitro:
Силденафил метаболизируется, главным образом, с участием цитохрома Р450 (CYP) 3А4 изоформы (основной путь) и 2С9 (вспомогательные пути). Ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила.
Исследования in vivo:
Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических испытаний показал снижение клиренса силденафила при одновременном назначении ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Несмотря на то, что у пациентов, принимающих силденафил одновременно с ингибиторами CYP3A4, не увеличивалась частота побочных эффектов, данным пациентам необходимо назначать силденафил в начальной дозе 25 мг.
Совместный прием ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, который является сильным ингибитором Р450, в дозировке 500 мг два раза в день с силденафилом (100 мг однократно) привел к увеличению на 300 % Сmax силденафила и увеличению на 1000 % (в 11 раз) AUC силденафила плазмы. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику ритонавира. На основании результатов фармакокинетических взаимодействий одновременное назначение силденафила и ритонавира не рекомендуется и ни при каких обстоятельствах максимальная доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 часов. Совместное назначение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира (CYP3A4 ингибитора) в дозировке 1200 мг три раза в день с силденафилом (100 мг однократно) привело к увеличению на 140 % Сmax силденафила и увеличению на 210 % AUC силденафила. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавира. Ожидается, что сильные CYP3A4 ингибиторы, такие как кетоконазол и итраконазол, оказывают еще более сильный эффект на фармакокинетику силденафила.
При однократном приеме 100 мг силденафила вместе с эритромицином, специфическим ингибитором CYP3A4 (500 мг дважды в день в течение 5 дней), на фоне достижения устойчивой концентрации эритромицина в крови, происходило увеличение AUC силденафила на 182 %. В исследовании, в котором участвовали здоровые мужчины-добровольцы, не обнаружено доказательств влияния приема азитромицина (500 мг ежедневно в течение 3 дней) на AUC, Сmax, Тmax, и период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, при одновременном приеме с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев приводил к возрастанию концентрации силденафила в плазме крови на 56 %.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором CYP3A4 и может привести к небольшому повышению в плазме уровня силденафила.
Разовые дозы антацидных средств (гидроксид магния/алюминия гидроксид) не влияли на биодоступность силденафила.
Хотя специфических исследований взаимодействия всех лекарственных средств с силденафилом не проводились, фармакокинетический анализ не показал влияние на фармакокинетику силденафила таких средств, как CYP2C9 ингибиторов (толбутамид, варфарин, фенитоин), CYP2D6 ингибиторов (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидных диуретиков и калий сберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов кальциевых каналов, антагонистов бета-адренорецепторов или индукторов CYP450 метаболизма (рифампицин, барбитураты).
Никорандил обладает свойствами активатора калиевых каналов и нитратоподобным действием, данный препарат потенциально способен к клинически значимому взаимодействию с силденафилом.
Эффект силденафила на другие препараты
Исследования in vitro:
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (IС50 > 150 мкМ). При применении рекомендуемых доз маловероятно, чтобы силденафил изменял клиренс субстратов данных изоферментов. Данные о взаимодействии силденафила и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин и дипиридамол, отсутствуют.
Исследования in vivo:
Было показано, что силденафил может потенцировать гипотензивный эффект при применении нитратов. Поэтому использование донаторов оксида азота, органических нитратов или органических нитритов в любой форме, постоянно или периодически, совместно с силденафилом противопоказано.
В трех специальных исследованиях пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильным состоянием при терапии доксазозином одновременно назначались альфа-адреноблокатор доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25, 50 и 100 мг). В данном исследовании наблюдалось среднее дополнительное снижение артериального давления крови в горизонтальном положении на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст., и в вертикальном положении – на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст., соответственно. Когда силденафил и доксазозин одновременно назначались пациентам в стабильном состоянии при терапии доксазозином, отмечались редкие случаи симптоматической постуральной гипотензии, развивались симптомы головокружения, но обмороки не отмечались. Одновременное назначение силденафила пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, может приводить к симптоматической артериальной гипотензии у небольшой части пациентов с повышенной чувствительностью.
Не было выявлено взаимодействия силденафила с толбутамидом (250 мг), или варфарином (40 мг), препаратами, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 CYP2C9.
Силденафил (50 мг) не потенцировал увеличения времени кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (150 мг).
Силденафил (50 мг) не потенцировал гипотензивный эффект алкоголя у здоровых добровольцев, имевших средний максимальный уровень алкоголя в крови 80 мг/дл.
Анализ данных безопасности не выявил различий профиля побочных эффектов у пациентов, принимающих силденафил отдельно и совместно с антигипертензивными препаратами или плацебо (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, антигипертензивные лекарственные средства (сосудорасширяющие и центрального действия), блокаторы кальциевых каналов и альфа-адреноблокаторы). При одновременном назначении силденафила (100 мг) и амлодипина пациентам с артериальной гипертензией обнаружено среднее дополнительное снижение артериального давления в горизонтальном положении 8 мм рт. ст. для систолического АД и 7 мм рт. ст. для диастолического АД.
Силденафил (100 мг) не влиял на фармакокинетику ингибиторов ВИЧ-протеазы саквинавира и ритонавира (субстраты CYP3A4), при достижении во время лечения данными препаратами стабильного состояния.
У здоровых добровольцев мужского пола силденафил в равновесной концентрации (80 мг три раза в день) приводил к увеличению AUC бозентана на 49,8 % и увеличению его Сmax на 42 % (125 мг 2 раза/день).
Побочное действие
Ниже представлены клинически важные побочные реакции, которые наблюдались при проведении клинических испытаний чаще, чем при приёме плацебо. Эти реакции распределены по частоте и локализации. По частоте выделены следующие группы реакций: очень частые (> 1/10), частые (> 1/100 < 1/10), нечастые (>1/1000 < 1/100), редкие (>1/10 000 < 1/1000). Клинически важные побочные реакции из постмаркетинговых сообщений отмечены как побочные реакции с неизвестной частотой. В пределах каждой группы нежелательные реакции представлены с увеличением степени тяжести.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редкие: реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень частые: головная боль.
Частые: головокружение.
Нечастые: сонливость, гипестезия.
Редкие: инсульт, синкопе, транзиторная ишемическая атака, судороги.
С неизвестной частотой: повторный судорожный припадок, обморок.
Нарушения со стороны органа зрения
Частые: расстройства зрения, расстройства цветового зрения, нечеткое зрение.
Нечастые: нарушения со стороны конъюнктивы, расстройства со стороны глаза, нарушение слезоотделения, боль в глазах, светобоязнь, фотопсия, конъюктивит.
Редкие: передняя ишемическая оптическая нейропатия, не обусловленная артериитом (NAION), окклюзия сосудов сетчатки, кровоизлияние в сетчатку глаза, артериосклеротическая ретинопатия, поражение сетчатки, глаукома, дефект поля зрения, диплопия, снижение остроты зрения, миопия, астенопия, плавающие помутнения стекловидного тела, поражение радужной оболочки, мидриаз, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, отек глаз, припухлость глаз, расстройство зрения, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз, аномальное ощущение в глазах, отек век, изменение цвета склеры.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
Нечастые: головокружение, шум в ушах.
Редкие: внезапная глухота (о внезапном ухудшении или полной потере слуха сообщалось в небольшом количестве постмаркетинговых и клинических испытаний с использованием всех ингибиторов фосфодиэстеразы-5, включая силденафил).
Нарушения со стороны сосудистой системы
Частые: приливы, гиперемия.
Нечастые: гипотензия, гипертензия.
Нарушения со стороны сердечной системы
Нечастые: ощущение сердцебиения, тахикардия.
Редкие: инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, нестабильная стенокардия.
С неизвестной частотой: желудочковая аритмия, внезапная коронарная смерть.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Частые: заложенность носа.
Нечастые: носовое кровотечение, отек придаточных пазух носа.
Редкие: отек носа, сухость носа, сжимание горла.
Нарушения со стороны органов пищеварения
Частые: диспепсия, тошнота.
Нечастые: рвота, сухость во рту, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в верхней части живота.
Редкие: оральная гипестезия.
Нарушения со стороны кожи, подкожной клетчатки, мягких тканей
Нечастые: сыпь на коже.
Нечастые: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, боль в конечностях.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани
С неизвестной частотой: миалгия
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Нечастые: боль в груди, усталость, ощущение жара.
Редкие: раздражительность.
Данные инструментальных обследований
Нечастые: повышение частоты сердечных сокращений.
Нарушения со стороны репродуктивной системы
Нечастые: наличие крови в сперме, геморрагии на половом члене.
Частота неизвестна: приапизм, длительная эрекция.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: гематурия.
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях
Важное значение имеет сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью Национальной системы регистрации нежелательных реакций.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редкие: реакции гиперчувствительности.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень частые: головная боль.
Частые: головокружение.
Нечастые: сонливость, гипестезия.
Редкие: инсульт, синкопе, транзиторная ишемическая атака, судороги.
С неизвестной частотой: повторный судорожный припадок, обморок.
Нарушения со стороны органа зрения
Частые: расстройства зрения, расстройства цветового зрения, нечеткое зрение.
Нечастые: нарушения со стороны конъюнктивы, расстройства со стороны глаза, нарушение слезоотделения, боль в глазах, светобоязнь, фотопсия, конъюктивит.
Редкие: передняя ишемическая оптическая нейропатия, не обусловленная артериитом (NAION), окклюзия сосудов сетчатки, кровоизлияние в сетчатку глаза, артериосклеротическая ретинопатия, поражение сетчатки, глаукома, дефект поля зрения, диплопия, снижение остроты зрения, миопия, астенопия, плавающие помутнения стекловидного тела, поражение радужной оболочки, мидриаз, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, отек глаз, припухлость глаз, расстройство зрения, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз, аномальное ощущение в глазах, отек век, изменение цвета склеры.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
Нечастые: головокружение, шум в ушах.
Редкие: внезапная глухота (о внезапном ухудшении или полной потере слуха сообщалось в небольшом количестве постмаркетинговых и клинических испытаний с использованием всех ингибиторов фосфодиэстеразы-5, включая силденафил).
Нарушения со стороны сосудистой системы
Частые: приливы, гиперемия.
Нечастые: гипотензия, гипертензия.
Нарушения со стороны сердечной системы
Нечастые: ощущение сердцебиения, тахикардия.
Редкие: инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, нестабильная стенокардия.
С неизвестной частотой: желудочковая аритмия, внезапная коронарная смерть.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Частые: заложенность носа.
Нечастые: носовое кровотечение, отек придаточных пазух носа.
Редкие: отек носа, сухость носа, сжимание горла.
Нарушения со стороны органов пищеварения
Частые: диспепсия, тошнота.
Нечастые: рвота, сухость во рту, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в верхней части живота.
Редкие: оральная гипестезия.
Нарушения со стороны кожи, подкожной клетчатки, мягких тканей
Нечастые: сыпь на коже.
Нечастые: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, боль в конечностях.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани
С неизвестной частотой: миалгия
Осложнения общего характера и реакции в месте введения
Нечастые: боль в груди, усталость, ощущение жара.
Редкие: раздражительность.
Данные инструментальных обследований
Нечастые: повышение частоты сердечных сокращений.
Нарушения со стороны репродуктивной системы
Нечастые: наличие крови в сперме, геморрагии на половом члене.
Частота неизвестна: приапизм, длительная эрекция.
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: гематурия.
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях
Важное значение имеет сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью Национальной системы регистрации нежелательных реакций.
Передозировка
Приём силденафила в дозе до 200 мг не приводил к возрастанию эффективности лекарственного средства, однако чаще вызывал побочные реакции, такие как головная боль, приливы, диспепсия, заложенность носа, головокружение, нарушения зрения.
Лечение: В случае передозировки необходимо принять стандартные симптоматические меры. Маловероятно, что диализ ускорит клиренс силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.
Лечение: В случае передозировки необходимо принять стандартные симптоматические меры. Маловероятно, что диализ ускорит клиренс силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.
Фармакотерапевтическая группа
Средства для лечения урологических заболеваний. Средства, применяемые при эректильной дисфункции.
Код ATX: G04BE03
Код ATX: G04BE03
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Силденафил – пероральный препарат для лечения эректильной дисфункции. В естественных условиях, то есть при наличии сексуального возбуждения, восстанавливает нарушенную эрекцию путём увеличения притока крови к кавернозному телу.
Физиологический механизм, обеспечивающий эрекцию, заключается в высвобождении оксида азота (N0) в кавернозном теле во время сексуального возбуждения. Оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, которая вызывает увеличение уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). ЦГМФ обеспечивает расслабление гладких мышц в кавернозном теле, что приводит к усилению притока крови.
Силденафил является сильным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) в кавернозном теле. ФДЭ-5 отвечает за разрушение цГМФ. Силденафил имеет периферический тип воздействия на эрекцию. Препарат не имеет прямого релаксирующего эффекта на гладкие мышцы изолированного кавернозного тела человека, но значительно усиливает релаксацию, вызванную оксидом азота, в этой ткани. Во время сексуального возбуждения NO/цГМФ-метаболический путь активирован, и силденафил путём ингибирования ФДЭ-5 вызывает увеличение уровня цГМФ. Поэтому для благоприятного фармакологического эффекта силденафила необходимо сексуальное возбуждение.
Лабораторные исследования показали, что силденафил селективен по отношению к ФДЭ-5, вовлечённой в процесс развития эрекции. Селективность препарата максимальна в отношении ФДЭ-5 по сравнению с другими фосфодиэстеразами. Влияние силденафила на ФДЭ-6, участвующую в процессе передачи света в сетчатке, в 10 раз уступает его активности в отношении ФДЭ-5. В максимальных рекомендуемых дозах селективность силденафила по отношению к ФДЭ-5 в 80 раз выше, чем в отношении ФДЭ-1, и как минимум в 700 раз выше, чем в отношении ФДЭ-2,3,4,7,8,9,10,11. В частности, в сравнении с ФДЭ-3, цАМФ- специфической фосфодиэстеразой, участвующей в процессе сокращения мышцы сердца, силденафил в 4000 раз избирательнее в отношении ФДЭ-5.
Силденафил вызывает незначительное и кратковременное снижение артериального давления, которое, в большинстве случаев, является клинически незаметным. Среднее максимальное снижение систолического артериального давления, измеренного в положении стоя, наблюдаемое после приёма 100 мг силденафила, составило 8,4 мм рт ст. Соответствующее снижение диастолического артериального давления составило 5,5 мм рт ст. Это снижение артериального давление является следствием сосудорасширяющего эффекта силденафила, который, возможно, обеспечивается возрастанием уровня цГМФ в гладких мышцах стенок сосудов. Однократный приём до 100 мг силденафила не вызывал клинически значимых изменений на электрокардиограмме у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика
Препарат быстро всасывается после приёма внутрь. Концентрация препарата в плазме крови после перорального приёма натощак достигает максимального значения на протяжении 30-120 мин (в среднем, 60 мин). Абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет в среднем 41% (25-63%). Фармакокинетика препарата при приёме внутрь в рекомендованных дозах (25-100 мг) является линейной. При приёме Силденафила в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается, период достижения максимальной концентрации увеличивается на 60 мин, а максимальная концентрация в плазме крови снижается в среднем на 29 %. Объём распределения Силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л/кг. Силденафил и его основной циркулирующий М-десметиловый метаболит приблизительно на 96% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками не зависит от концентрации препарата. У здоровых добровольцев, получавших препарат однократно по 100 мг, менее 0,0002% (в среднем 188 нг) дозы обнаруживали в сперме через 90 мин после приёма.
Силденафил метаболизируется преимущественно под влиянием СYР3А4 (основной путь) и CYP2C9 (неосновной путь) микросомальных изоферментов печени. Основной циркулирующий метаболит образуется в результате N-десметилирования силденафила. По селективности действия на ФДЭ метаболит можно сопоставить с силденафилом, а его активность относительно ФДЭ 5 составляет приблизительно 50% активности самого препарата. Концентрация метаболита в плазме крови составляет приблизительно 40% от такой у силденафила. N-десметилметаболит поддаётся дальнейшему метаболизму; терминальный период его полувыведения – приблизительно 4 часа. Общий клиренс силденафила из организма равен 41 л/час, а терминальный период полувыведения – 3-5 часов. После приёма внутрь силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (около 80% введенной дозы) и в меньшей степени с мочой (около 13% введенной дозы).
У здоровых добровольцев в возрасте 65 лет и старше клиренс силденафила понижен, а концентрация свободного лекарственного вещества в плазме крови приблизительно на 40% превышает его уровень у здоровых добровольцев младшего возраста (18-45 лет). Однако, анализ данных о безопасности показал, что возраст не влияет на частоту негативных побочных эффектов.
У лиц с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатина 30-49 мл/мин) почечной недостаточностью фармакокинетика силденафила после однократного приёма внутрь в дозе 50 мг не изменялась. У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к увеличению AUC (100%) и максимальной концентрации (88%) в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев.
Силденафил – пероральный препарат для лечения эректильной дисфункции. В естественных условиях, то есть при наличии сексуального возбуждения, восстанавливает нарушенную эрекцию путём увеличения притока крови к кавернозному телу.
Физиологический механизм, обеспечивающий эрекцию, заключается в высвобождении оксида азота (N0) в кавернозном теле во время сексуального возбуждения. Оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, которая вызывает увеличение уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). ЦГМФ обеспечивает расслабление гладких мышц в кавернозном теле, что приводит к усилению притока крови.
Силденафил является сильным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) в кавернозном теле. ФДЭ-5 отвечает за разрушение цГМФ. Силденафил имеет периферический тип воздействия на эрекцию. Препарат не имеет прямого релаксирующего эффекта на гладкие мышцы изолированного кавернозного тела человека, но значительно усиливает релаксацию, вызванную оксидом азота, в этой ткани. Во время сексуального возбуждения NO/цГМФ-метаболический путь активирован, и силденафил путём ингибирования ФДЭ-5 вызывает увеличение уровня цГМФ. Поэтому для благоприятного фармакологического эффекта силденафила необходимо сексуальное возбуждение.
Лабораторные исследования показали, что силденафил селективен по отношению к ФДЭ-5, вовлечённой в процесс развития эрекции. Селективность препарата максимальна в отношении ФДЭ-5 по сравнению с другими фосфодиэстеразами. Влияние силденафила на ФДЭ-6, участвующую в процессе передачи света в сетчатке, в 10 раз уступает его активности в отношении ФДЭ-5. В максимальных рекомендуемых дозах селективность силденафила по отношению к ФДЭ-5 в 80 раз выше, чем в отношении ФДЭ-1, и как минимум в 700 раз выше, чем в отношении ФДЭ-2,3,4,7,8,9,10,11. В частности, в сравнении с ФДЭ-3, цАМФ- специфической фосфодиэстеразой, участвующей в процессе сокращения мышцы сердца, силденафил в 4000 раз избирательнее в отношении ФДЭ-5.
Силденафил вызывает незначительное и кратковременное снижение артериального давления, которое, в большинстве случаев, является клинически незаметным. Среднее максимальное снижение систолического артериального давления, измеренного в положении стоя, наблюдаемое после приёма 100 мг силденафила, составило 8,4 мм рт ст. Соответствующее снижение диастолического артериального давления составило 5,5 мм рт ст. Это снижение артериального давление является следствием сосудорасширяющего эффекта силденафила, который, возможно, обеспечивается возрастанием уровня цГМФ в гладких мышцах стенок сосудов. Однократный приём до 100 мг силденафила не вызывал клинически значимых изменений на электрокардиограмме у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика
Препарат быстро всасывается после приёма внутрь. Концентрация препарата в плазме крови после перорального приёма натощак достигает максимального значения на протяжении 30-120 мин (в среднем, 60 мин). Абсолютная биодоступность при приёме внутрь составляет в среднем 41% (25-63%). Фармакокинетика препарата при приёме внутрь в рекомендованных дозах (25-100 мг) является линейной. При приёме Силденафила в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается, период достижения максимальной концентрации увеличивается на 60 мин, а максимальная концентрация в плазме крови снижается в среднем на 29 %. Объём распределения Силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л/кг. Силденафил и его основной циркулирующий М-десметиловый метаболит приблизительно на 96% связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками не зависит от концентрации препарата. У здоровых добровольцев, получавших препарат однократно по 100 мг, менее 0,0002% (в среднем 188 нг) дозы обнаруживали в сперме через 90 мин после приёма.
Силденафил метаболизируется преимущественно под влиянием СYР3А4 (основной путь) и CYP2C9 (неосновной путь) микросомальных изоферментов печени. Основной циркулирующий метаболит образуется в результате N-десметилирования силденафила. По селективности действия на ФДЭ метаболит можно сопоставить с силденафилом, а его активность относительно ФДЭ 5 составляет приблизительно 50% активности самого препарата. Концентрация метаболита в плазме крови составляет приблизительно 40% от такой у силденафила. N-десметилметаболит поддаётся дальнейшему метаболизму; терминальный период его полувыведения – приблизительно 4 часа. Общий клиренс силденафила из организма равен 41 л/час, а терминальный период полувыведения – 3-5 часов. После приёма внутрь силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (около 80% введенной дозы) и в меньшей степени с мочой (около 13% введенной дозы).
У здоровых добровольцев в возрасте 65 лет и старше клиренс силденафила понижен, а концентрация свободного лекарственного вещества в плазме крови приблизительно на 40% превышает его уровень у здоровых добровольцев младшего возраста (18-45 лет). Однако, анализ данных о безопасности показал, что возраст не влияет на частоту негативных побочных эффектов.
У лиц с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатина 30-49 мл/мин) почечной недостаточностью фармакокинетика силденафила после однократного приёма внутрь в дозе 50 мг не изменялась. У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к увеличению AUC (100%) и максимальной концентрации (88%) в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев.
