Мунджаро: инструкция по применению

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе "Состав".

Острый панкреатит
Тирзепатид не изучался у пациентов с панкреатитом в анамнезе и должен применяться у таких пациентов с осторожностью.
Сообщалось о случаях острого панкреатита у пациентов, получавших тирзепачид.
Пациенты должны быть проинформированы о симптомах острого панкреатита При подозрении на панкреатит применение тирзепатида следует прекратить Если диагноз панкреатита подтверждён, терапию тирзепатидом не следует возобновлять. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение уровня только панкреатических ферментов не является прогностическим признаком острого панкреатита (см. раздел "Возможные нежелательные реакции").

Гипогликемия
Пациенты, получающие тирзепатид в комбинации со стимулятором секреции инсулина (например, препаратом сульфонилмочевины) или инсулином, могут иметь повышенный риск гипогликемии. Риск гипогликемии может быть снижен путём уменьшения дозы стимулятора секреции инсулина или инсулина (см. разделы "Применение" и "Возможные нежелательные реакции").

Желудочно-кишечные реакции
Применение тирзепатида было связано с развитием нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею (см. раздел "Возможные нежелательные реакции"). Эти нежелательные реакции могут привести к обезвоживанию, которое, в свою очередь, может вызвать ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность. Пациентов, получающих тирзепатид, следует информировать о потенциальном риске обезвоживания вследствие нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и необходимости принимать меры предосторожности для предотвращения потери жидкости и нарушений электролитного баланса.
Это особенно следует учитывать у пациентов пожилого возраста, которые могут быть более восприимчивы к таким осложнениям.

Тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта
Тирзепатид не изучался у пациентов с тяжёлыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта, включая тяжёлый гастропарез, и должен применяться у таких пациентов с осторожностью.

Диабетическая ретинопатия
Тирзепатид не изучался у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией, требующей неотложной терапии, пролиферативной диабетической ретинопатией или диабетическим макулярным отеком, и должен применяться у таких пациентов с осторожностью при соответствующем мониторинге.

Содержание натрия
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть по существу является «не содержащим натрия».

Бензиловый спирт
Данный лекарственный препарат содержит 5,4 мг бензилового спирта в каждой дозе 0,6 мл. 

Тирзепатид замедляет опорожнение желудка и тем самым может влиять на скорость всасывания одновременно применяемых лекарственных средств для приёма внутрь. Этот эффект, приводящий к снижению Стах и увеличению времени достижения максимальной концентрации (tmax), наиболее выражен в начале терапии тирзепатидом.
На основании результатов исследования с парацетамолом, который использовался в качестве модельного лекарственного средства для оценки влияния тирзепатида на опорожнение желудка, для большинства одновременно применяемых пероральных лекарственных средств корректировка дозы не требуется. Однако рекомендуется наблюдение за пациентами, принимающими пероральные лекарственные средства с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, дигоксин), особенно в начале терапии тирзепатидом и после повышения дозы. Также следует учитывать риск отсроченного эффекта для пероральных лекарственных средств, для которых важным является быстрое наступление действия.

Парацетамол
После однократного введения 5 мг тирзепатида максимальная концентрация парацетамола в плазме (Стах) снизилась на 50%, а медианное время достижения максимальной концентрации (tmax) увеличилось на 1 час. Влияние тирзепатида на всасывание парацетамола при приёме внутрь зависит от дозы и времени При низких дозах (0,5 и 1,5 мг) наблюдались лишь незначительные изменения экспозиции парацетамола. После четырёх последовательных еженедельных доз тирзепатида (5/5/8/10 мг) влияние на Стах и tmax парацетамола не наблюдалось. Общая экспозиция (AUC) не изменялась. Коррекция дозы парацетамола при совместном применении с тирзепатидом не требуется.

Оральные контрацептивы
Применение комбинированного орального контрацептива (0,035 мг эти ни л эстрад иол а плюс 0,25 мг норгестимата, являющегося пролекарством норэлгестромина) на фоне однократного введения тирзепатида (5 мг) привело к снижению Стах и площади под кривой «концентрация- время» (AUC) орального контрацептива Стах этин ил эстрадиола снизилась на 59%, a AUC — на 20%, при этом tmax увеличилось на 4 часа. Стах норэлгестромина снизилась на 55%, a AUC — на 23%, при этом tmax увеличилось на 4,5 часа. Стах норгестимата снизилась на 66%, a AUC — на 20%, при этом tmax увеличилось на 2,5 часа. Данное снижение экспозиции после однократной дозы тирзепатида не считается клинически значимым. Коррекция дозы пероральных контрацептивов не требуется.

Беременность
Данные о применении тирзепатида у беременных женщин отсутствуют или ограничены. 
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Тирзепатид не рекомендуется применять во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.

Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли тирзепатид с грудным молоком человека Риск для новорождённого/грудного ребёнка не может быть исключён.
Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении/воздержании от терапии тирзепатидом, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Фертильность
Влияние гирзепатида на фертильность человека неизвестно.
Исследования на животных с применением тирзепатида не выявили прямого вредного воздействия на фертильность. 

Тирзепатид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При применении тирзепатида в комбинации с препаратом сульфонилмочевины или инсулином пациентам следует рекомендовать принимать меры предосторожности для предотвращения гипогликемии при управлении транспортными средствами и работе с механизмами (см. раздел "Особые указания и меры предосторожности").

Режим дозирования
Начальная доза тирзепатида составляет 2,5 мг один раз в неделю. Через 4 недели дозу следует увеличить до 5 мг один раз в неделю. При необходимости увеличение дозы может проводиться с шагом 2,5 мг после как минимум 4 недель применения текущей дозы.
Рекомендуемые поддерживающие дозы составляют 5 мг, 10 мг и 15 мг.
Максимальная доза составляет 15 мг один раз в неделю.
При добавлении тирзепатида к существующей терапии метформином и/или ингибитором натрий-глюкозного котранспорзёра 2 типа (SGLT2i) текущая доза метформина и/или SGLT2i может быть сохранена.
При добавлении тирзепатида к существующей терапии препаратом сульфонилмочевины и/или инсулином может быть рассмотрено снижение дозы препарата сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска гипогликемии. Для корректировки дозы препарата сульфонилмочевины и инсулина необходим самостоятельный контроль уровня глюкозы крови.
Рекомендуется поэтапный подход к снижению дозы инсулина (см. разделы "Применение" и "Возможные нежелательные реакции").

Пропуск дозы
Если доза была пропущена, её следует ввести как можно скорее в течение 4 дней после пропуска дозы. Если прошло более 4 дней, пропущенную дозу следует полностью пропустить и ввести следующую дозу в запланированный день. В любом случае пациент может затем продолжить обычный режим введения один раз в неделю.

Изменение графика дозирования
При необходимости день еженедельного введения может быть изменён при условии, что интервал между двумя дозами составляет не менее 3 дней.

Особые группы пациентов
Пожилой возраст, пол, раса, этническая принадлежность или масса тела
Коррекция дозы в зависимости от возраста, пола, расы, этнической принадлежности или массы тела не требуется. Имеются лишь очень ограниченные данные по пациентам в возрасте ≥ 85 лет.
Нарушение функции почек
Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD). Опыт применения тирзепатида у нацистов с тяжёлым нарушением функции почек и ESRD ограничен. При лечении таких нацистов тирзепатидом следует соблюдать осторожность.
Нарушение функции печени
Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции печени. Опыт применения тирзепатида у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени ограничен. При лечении таких пациентов тирзепатидом следует соблюдать осторожность.
Дети
Безопасность и эффективность тирзепатида у детей младше 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения
Мунджаро вводится подкожно в область живота, бедра или плеча.
Доза может вводиться в любое время суток независимо от приёма пищи. Места инъекций следует менять при каждом введении. Если пациент также вводит инсулин, Мунджаро следует вводить в другое место на теле пациента.
Перед введением лекарственного препарата пациентам следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению, вложенной в упаковку.

Что нужно знать перед инъекцией Мунджаро® в преднаполненной шприц-ручке Квикпен® ?

Руководство по использованию и листок-вкладыш следует изучить перед началом применения Мунджаро® в преднаполненной шприц-ручке Квикпен® и затем каждый раз при получении новой шприц-ручки, поскольку приведенная информация может быть обновлена. Данная информация не заменяет консультацию с врачом, фармацевтом или медсестрой по поводу вашего состояния или лечения. 
Мунджаро® в преднаполненной шприц-ручке Квикпен® представляет собой одноразовую многодозовую предварительно наполненную шприц-ручку. Шприц-ручка содержит 4 дозы для введения по одной дозе еженедельно. Инъекция препарата осуществляется подкожно (под кожу).
После введения 4 доз выбросьте (утилизируйте) шприц-ручку, даже если в ней остались неиспользованные остатки препарата - они не составляют полную дозу! Не вводите остатки препарата. Не пытайтесь переместить препарат из шприц-ручки в шприц.
Не делитесь своей шприц-ручкой Квикпен® с другими людьми, даже если игла шприц-ручки была заменена. Вы можете заразить других людей серьёзной инфекцией или заразиться от них.
Людям с нарушениями зрения не следует использовать шприц-ручку без помощи человека, обученного её использованию.

Элементы шприц-ручки
Составные части шприц-ручки Квикпен®, содержащей препарат Мунджаро®.

Игла, совместимая со шприц-ручкой Квикпен (если вы не знаете, какую иглу использовать, обратитесь к медицинскому работнику)

	Шаг 1: Вымойте руки с мылом и водой.
	Шаг 2: Снимите колпачок шприц-ручки, потянув за него Осмотрите шприц-ручку и этикетку. Не используйте препарат, если: - название лекарства или дозировка не соответствуют назначенному Вам врачом; - срок годности препарата истек (указан после ЕХР) или шприц-ручка выглядит поврежденной, - препарат повергся заморозке, содержит частицы, является мутным или изменил цвет. Мунджаро должен выглядеть как бесцветный или слегка желтоватый раствор
	Шаг З: Протрите защитную красную фольгу салфеткой.
	Шаг 4: Возьмите новую иглу для шприц-ручки. Всегда используйте новую иглу для каждой инъекции, чтобы предотвратить инфекции и закупорку иглы. Снимите бумажный язычок с внешнего колпачка иглы.
	Шаг 5: Наденьте иглу, закрытую колпачком, прямо на шприц-ручку и закрутите её до плотной фиксации.
	Шаг 6: a. Снимите внешний колпачок с иглы. Не выбрасывайте его - он будет использован повторно. b. Снимите внутренний колпачок с иглы и выбросьте его.
	Шаг 7: Медленно поворачивайте кнопку подбора дозы до тех пор, пока не услышите 2 щелчка и в окошке дозы не появится удлиненная линия. Шприц-ручка находится в режиме прайминга. Из него можно выйти, повернув кнопку подбора дозы в любом направлении до совмещения линии прайминга с индикатором дозы.
	Шаг 8: Держите шприц-ручку иглой вверх. Аккуратно постучите по держателю картриджа, чтобы пузырьки воздуха собрались в его верхней части.
	Шаг 9: Выпустите немного лекарства в воздух, нажав на кнопку подбора дозы до упора, затем медленно считайте до 5, удерживая кнопку нажатой. В окношке дозы должно отображаться значение «О». Не вводите препарат! Прайминг удаляет воздух из картриджа и обеспечивает правильную работу шприц-ручки. Шприц-ручка считается готовой к инъекции, если из кончика иглы появляется небольшое количество препарата. Если на кончике иглы не наблюдается небольшого количества препарата, повторите шаги 7-9 не более 2 раз. Если после этого препарат все еще не появляется на кончике иглы, иглу следует заменить и повторить шаги 7-9 не более 1 раза. Если после этого препарат все еще не появляется на кончике иглы, обратитесь в компанию Lilly по указанным ниже контактам.

Введение Мунджаро® в преднаполненной шприц-ручке Квикпен®

	Шаг 10: Выберите место инъекции  а. Самостоятельно можно вводить препарат в бедро или живот (отступив не менее 5 см от пупка).  b. Если Вы вводите препарат не самостоятельно, инъекцию также можно осуществить в заднюю поверхность верхней части плеча.  Меняйте место инъекции каждую неделю. Вы можете использовать ту же область тела, но обязательно выбирайте другое место инъекции в пределах этой области
	Шаг 11: Поворачивайте кнопку подбора дозы до тех пор, пока в окне дозы не появится значение «1». Значение «1» соответствует одной полной дозе.
	Шаг 12: а. Введите иглу в кожу.
	b. Введите препарат, нажав на кнопку до упора, затем медленно считайте до 5, удерживая кнопку нажатой. Иглу можно извлечь, когда в окошке отображается значение «0».
	Шаг 13: - Извлеките иглу из кожи. Появление капли препарата на кончике иглы является нормальным явлением и не влияет на полноту введённой дозы. - Убедитесь, что в окошке отображается значение «0» Если вы видите значение «0», значит, вы получили полную дозу.  Если значение «0» не отображается в окошке, снова введите иглу в кожу и завершите инъекцию. Не набирайте дозу повторно. Если вы считаете, что в результате инъекции не получили полную дозу препарата, не начинайте процедуру заново и не повторяйте инъекцию. Обратитесь в компанию Lilly по  указанным ниже контактам.

После инъекции Мунджаро® в преднаполненной шприц-ручке Квикпен®

	Шаг 14: Если после извлечения иглы из кожи появилась кровь, слегка прижмите место инъекции марлевой салфеткой или ватным тампоном. Не растирайте место инъекции.
	Шаг 15: Осторожно наденьте внешний колпачок на иглу.
	Шаг 16: Отвинтите иглу вместе с колпачком и поместите её в контейнер для утилизации острых медицинских отходов (см. раздел «Утилизация Мунджаро® в преднаполненной шприц-ручке Квикпен® и игл для шприц-ручки»). Не храните шприц-ручку с присоединённой иглой, чтобы предотвратить утечку препарата, закупорку иглы и попадание воздуха в шприц-ручку.
	Шаг 17: Наденьте колпачок шприц-ручки Не храните шприц-ручку без колпачка.

Хранение Мунджаро® в преднаполненной шприц-ручке Квикнен®
Неиспользованные шприц-ручки:

• Храните неиспользованные шприц-ручки в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С.
• Неиспользованные шприц-ручки можно использовать до даты истечения срока годности, указанной на этикетке, если они хранились в холодильнике.
• Не замораживайте препарат. Если шприц-ручка была заморожена, выбросьте (утилизируйте) её.

Шприц-ручки после применения:

• После инъекции использованную шприц-ручку можно хранить при комнатной температуре не более 30°С.
• Храните шприц-ручку и иглы в недоступном для детей месте.
• Утилизируйте шприц-ручку через 30 дней после первого использования, даже если в ней ещё остался препарат.
• Утилизируйте шприц-ручку после введения 4 доз. Попытка ввести остатки препарата может привести к введению неполной дозы.

Утилизация Мунджаро® в преднаполненной шприц-ручке Квикпен® и игл для шприц-ручки

• Помещайте использованные иглы для шприц-ручки в контейнер для утилизации острых медицинских отходов или в прочный пластиковый контейнер с надёжно закрывающейся крышкой.
• Не выбрасывайте использованные иглы без упаковки вместе с бытовыми отходами
• Утилизируйте использованную шприц-ручку в соответствии с рекомендациями медицинского работника.
• Проконсультируйтесь с медицинским работником относительно способов правильной утилизации контейнера для острых медицинских отходов.
• Не отправляйте использованный контейнер для острых медицинских отходов на переработку .

Часто задаваемые вопросы

• Если вам не удаётся снять колпачок шприц-ручки, аккуратно проверните его вперёд и назад, а затем потяните за колпачок.
• Если кнопка подбора дозы нажимается с трудом:
- более медленное нажатие на кнопку подбора дозы облегчит выполнение инъекции,
- игла может быть закупорена. Установите новую иглу и выполните прайминг шприц-ручки;
- внутрь шприц-ручки могли попасть пыль или посторонние частицы Утилизируйте шприц- ручку и используйте новую.

Дополнительная информация
Если у вас возникают вопросы или жалобы относительно Мунджаро® в преднаполненной шприц-ручке Квикпен®, обратитесь в компанию Lilly по бесплатному телефону 18001230021 или к медицинскому работнику за помощью

Календарь приёма препарата
Используйте Мунджаро® в преднаполненной шприц-ручке Квикпен® 1 раз в неделю.

Укажите день недели, в который вы хотите делать инъекцию Делайте инъекцию в этот день каждую неделю (например: понедельник)	Даты, в которые были осуществлены инъекции препарата
	ДД/ММ	ДД/ММ	ДД/ММ	ДД/ММ

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение в соответствии с клиническими признаками и симптомами пациента. У пациентов могут возникать нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту. 
Специфического антидога при передозировке тирзепатида не существует. Может потребоваться длительный период наблюдения и лечения этих симптомов с учетом периода полу выведения тирзепатида (приблизительно 5 дней).

Сводная характеристика профиля безопасности
В 9 завершённых исследованиях III фазы 7 702 пациента получали тирзепатид в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами, снижающими уровень глюкозы. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту (очень часто), диарею (очень часто), запор (часто) и рвоту (часто) В целом эти реакции были преимущественно лёгкой или средней степени тяжести, чаще возникали в период повышения дозы и уменьшались со временем (см. разделы  "Применение" и "Особые указания и меры предосторожности").

Список нежелательных реакций в виде таблицы
Связанные с лечением нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях, перечислены ниже по системно-органным классам и в порядке уменьшения частоты возникновения (очень часто: ≥ 1/10, часто: ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто: ≥ 1/1 000 до < 1/100; редко: ≥1/10 000 до < 1/1 000; очень редко: < 1/10 000). В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения частоты.

Таблица 1 Нежелательные реакции 

Класс систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Нарушения со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности		Анафилактическая реакция#, ангиоэдема#
Нарушения обмена веществ и питания	Гипогликемия1* при применении с сульфонилмочевиной или инсулином	Гипогликемия1* при применении с метформином и ингибиторами SGLT2, снижение аппетита1	Гипогликемия * при применении с метформином, снижение веса1
Нарушения со стороны нервной системы		Головокружение2
Сосудистые нарушения		Гипотензия2
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта	Тошнота, диарея	Боль в животе, рвота, диспепсия, запор, вздутие живота, отрыжка, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	Желчнокаменная болезнь, холецистит, осгрый панкреатит
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани		Выпадение волос2
Общие нарушения и реакции в месте введения		Усталость+, реакции в месте инъекции	Боль в месте инъекции
Результаты исследований		Учащенное сердцебиение, повышение уровня липазы, повышение уровня амилазы	Повышение уровня кальцитонина в крови

#По данным пострегистрационных сообщений.
* Гипогликемия определена ниже.
+ Утомляемость включает термины: утомляемость, астения, недомогание и вялость.
¹ Нежелательная реакция, применимая только к пациентам с сахарным диабетом 2 типа (СД2)
² Нежелательная реакция, преимущественно относящаяся к пациентам с избыточной массой тела или ожирением, с СД2 или без него.

Описание отдельных нежелательных реакций
Реакции гиперчувствительности
В объединённом анализе плацебо-контролируемых исследований СД2 реакции гиперчувствительности отмечались при применении тирзепатида, иногда тяжёлые (например, крапивница и экзема), реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 3,2% пациентов, получавших тирзепатид, по сравнению с 1,7% пациентов, получавших плацебо. В ходе пострегистрационного применения тирзепатида редко сообщалось о случаях анафилактической реакции и ангионевротического отёка.
В объединённом анализе плацебо-контролируемых исследований у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м² с СД2 или без него реакции гиперчувствительности отмечались при применении тирзепатида, иногда тяжелые (например, сыпь и дерматит); реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 5,0% пациентов, получавших тирзепатид, по сравнению с 2,3% пациентов, получавших плацебо.
Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа 
Клинически значимая гипогликемия (уровень глюкозы крови < 3,0 ммоль/л (< 54 мг/дл)) или тяжёлая гипогликемия (требующая помощи другого лица) возникала у 10-14% пациентов (0,14-0,16 случая на пациента в год) при добавлении тирзепатида к терапии препаратом сульфонилмочевины и у 14-19% пациентов (0,43-0,64 случая на пациента в год) при добавлении тирзепатида к базальному инсулину.
Частота клинически значимой гипогликемии при применении тирзепатида в виде монотерапии или в комбинации с другими пероральными противодиабетически ми средствами составляла до 0,04 случая на пациента в год (см. таблицу 1 и разделы "Применение" и "Особые указания и меры предосторожности").
В клинических исследованиях III фазы 10 пациентов (0,2%) сообщили о 12 эпизодах тяжёлой гипогликемии Из этих 10 пациентов 5 (0,1%) получали сопутствующую терапию инсулином гларгином или препаратом сульфонилмочевины и сообщили по одному эпизоду каждый.\
Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта 
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы при СД2 частота нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта возрастала дозозависимо при применении тирзепатида 5 мг (37,1%), 10 мг (39,6%) и 15 мг (43,6%) по сравнению с плацебо (20,4%). Тошнота наблюдалась у 12,2%, 15,4% и 18,3% пациентов по сравнению с 4,3%, а диарея — у 11,8%, 13,3% и 16,2% пациентов по сравнению с 8,9% при применении тирзепатида 5 мг 10 мг и 15 мг соответственно по сравнению с плацебо Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта были преимущественно лёгкой (74%) или средней (23,3%) степени тяжести Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и снижалась со временем.
По сравнению с группой плацебо (0,4%), большее число пациентов в группах тирзепатида 5 мг (3,0%), 10 мг(5,4%) и 15 мг(6,6%) полностью прекратили лечение вследствие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м2 с СД2 или без него частота нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта увеличивалась при применении тирзепатида 5 мг (51,3%), 10 мг (55,2%) и 15 мг (55,6%) по сравнению с плацебо (28,5%). Тошнота наблюдалась у 22,1%, 28,8% и 27,9% пациентов по сравнению с 8,3%, а диарея — у 16,9%, 19,3% и 21,7% пациентов по сравнению с 8,0% при применении тирзепатида 5 мг, 10 мг и 15 мг соответствен но по сравнению с плацебо. Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта были преимущественно легкой (63%) или средней (32,6%) степени тяжести Частота тошноты, рвоты и диареи была выше в период повышения дозы и снижалась со временем.
По сравнению с группой плацебо (0,5%), большее число пациентов в группах тирзепатида 5 мг (2,0%), 10 мг(4,5%) и 15 мг(4,3%) полностью прекратили лечение вследствие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Реакции со стороны жёлчного пузыря
В объединённом анализе плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м2 с СД2 или без него общая частота холецистита и острого холецистита составила соответственно 0,5% и 0% у пациентов, получавших тирзепатид и плацебо.
В объединённом анализе плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м2 с СД2 или без него острые заболевания жёлчного пузыря были зарегистрированы у 1,6% пациентов, получавших тирзепатид, и у 1,0% пациентов, получавших плацебо Эти острые события со стороны жёлчного пузыря были положительно связаны со снижением массы тела.
Иммуногенность
У 5 025 пациентов, получавших тирзепатид в клинических исследованиях III фазы при СД2, проводилась оценка антител к лекарственному препарату (ADA). Из них у 51,1% в период лечения развились антитела, возникшие на фоне терапии (ТЕ ADA). У 38,3% обследованных пациентов ТЕ ADA носили стойкий характер (ADA присутствовали в течение 16 недель или более). У 1,9% и 2,1% пациентов были выявлены нейтрализующие антитела к активности тирзепатида в отношении рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) соответственно, а у 0,9% и 0,4% — нейтрализующие антитела к эндогенному GIP и G1.P-1 соответственно. Не было получено доказательств изменения фармакокинетического профиля или влияния на эффективность тирзепатида, связанного с развитием ADA.
У 6 206 пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м- с СД2 или без него, получавших тирзепатид в клинических исследованиях III фазы, проводилась оценка антител к лекарственному препарату (ADA). Из них у 56,1% в период лечения развились антитела, возникшие на фоне терапии (ТЕ ADA). У 43,1% обследованных пациентов ТЕ ADA носили стойкий характер (ADA присутствовали в течение 16 недель или более). У 2,2% и 2,4% пациентов были выявлены нейтрализующие антитела к активности тирзепазида в отношении рецепторов GIP и GLP-I соответственно, а у 0,8% и 0,3% — нейтрализующие антитела к эндогенному G1P и GLP-1 соответственно.
Частота сердечных сокращений
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы при СД2 лечение тирзепатидом приводило к максимальному среднему увеличению частоты сердечных сокращений на 3-5 ударов в минуту Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений у пациентов, получавших плацебо, составило 1 удар в минуту.
Процент пациентов, у которых изменение частоты сердечных сокращений относительно исходного уровня составляло > 20 уд./мин при двух или более последовательных визитах, составил 2,1%, 3,8% и 2,9% для тирзепатида 5 мт, 10 мг и 15 мг соответственно но сравнению с 2,1% для плацебо.
При применении тирзепатида по сравнению с плацебо наблюдалось небольшое среднее увеличение интервала PR (среднее увеличение на 1,4-3,2 мс и среднее уменьшение на 1,4 мс соответственно) Различий в частоте возникновения аритмий и нарушений проводимости сердца, возникших в период лечения, между группами тирзепатида 5 мг, 10 мг, 15 мг и плацебо не наблюдалось (3,8%, 2.1%, 3,7% и 3,0% соответственно).
В плацебо-контролируемых исследованиях Ill фазы у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м2 с СД2 или без него лечение тирзепатидом приводило к максимальному среднему увеличению частоты сердечных сокращений на 3-5 ударов в минуту. Максимальное среднее увеличение частоты сердечных сокращений у пациентов, получавших плацебо, составило 1 удар в минуту.
Процент пациентов, у которых изменение частоты сердечных сокращений относительно исходного уровня составляло > 20 уд./мин при двух или более последовательных визитах, составил 1.0%, 2,4% и 3,3% для тирзепатида 5 мг, 10 мг и 15 мг соответственно по сравнению с 0,7% для плацебо.
Небольшое среднее увеличение интервала PR наблюдалось как при применении тирзепатида, так и плацебо (среднее увеличение на 0,3-1,3 мс и 0,6 мс соответственно). Различий в частоте возникновения аритмий и нарушений проводимости сердца, возникших в период лечения, между группами тирзепатида 5 мг. 10 мг, 15 мг и плацебо не наблюдалось (3,9%, 3,1%, 3.6% и 3,3% соответственно).
Реакции в месте инъекции
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы при СД2 частота реакций в месте инъекции была выше при применении тирзепатида (3,2%) по сравнению с плацебо (0,4%).
В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м2 с СД2 или без него частота реакций в месте инъекции была выше при применении тирзепатида (7,2%) по сравнению с плацебо (1,8%).
В целом в исследованиях 111 фазы наиболее частыми признаками и симптомами реакций в месте инъекции были эритема и зуд. Максимальная степень тяжести реакций в месте инъекции у пациентов была лёгкой (91%) или средней (9%) Серьезных реакций 8 месте инъекции не наблюдалось.
Панкреатические ферменты
В плацебо-контролируемых исследованиях Ill фазы при СД2 лечение тирзепатидом приводило к среднему увеличению по сравнению с исходным уровнем активности панкреатической амилазы на 33-38% и липазы на 31-42%.
У пациентов, получавших плацебо, повышение уровня амилазы по сравнению с исходным составило 4%, тогда как изменений уровня липазы не наблюдалось.
В плацебо-контролируемых исследованиях 111 фазы у пациентов с ИМТ ≥ 27 кг/м2 с СД2 или без него лечение тирзепатидом приводило к среднему увеличению по сравнению с исходным уровнем активности панкреатической амилазы на 20-24% и липазы на 29-35%. У пациентов, получавших плацебо, повышение уровня амилазы по сравнению с исходным составило 3,8%, а липазы — 5,3%.