Метотрексат-Эбеве таблетки : инструкция по применению

1 таблетка содержит: активное вещество - метотрексат 2,5 мг, 5 мг или 10 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки по 2,5 мг: круглые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого цвета или беловатого цвета).

Таблетки по 5 мг: круглые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого цвета или беловатого цвета) с разделительной скошенной бороздкой с одной стороны.

Таблетки по 10 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки светло-желтого цвета (допускаются вкрапления от желтого до оранжевого цвета или беловатого цвета) с разделительной скошенной бороздкой с одной стороны.

Метотрексат-Эбеве таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг применяется у взрослых, подростков и детей с 3 лет для лечения ревматологических и дерматологических заболеваний:

- активный ревматоидный артрит у взрослых пациентов;

- полиартикулярные формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) при недостаточной эффективности терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);

- тяжелые, неподдающиеся лечению, инвалидизирующие формы псориаза при неэффективности других видов терапии, таких как фототерапия, ПУВА-терапия и ретиноиды, а также тяжелые формы псориатического артрита у взрослых пациентов.

Метотрексат-Эбеве таблетки 10 мг применяется у пациентов со злокачественными опухолями и гемобластозами во время полихимиотерапии, когда показан прием препаратов внутрь.

Ревматологические и дерматологические заболевания

Метотрексат должен назначаться только врачами, имеющими опыт работы с препаратом и особенностями его действия. Метотрексат принимают один раз в неделю. Врач может указать в рецепте день приема. Дозу и длительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от клинической картины и переносимости метотрексата. Таблетки принимают внутрь независимо от приема пищи, если назначенная доза метотрексата <15 мг, в дозе ≥15 мг - не менее, чем за 1 час до или через 1,5-2 часа после еды, не разжевывая и запивая водой. Разделительная скошенная бороздка только способствует разламыванию для облегчения глотания, и не предназначена для деления на равные дозы. Сообщалось о задержке всасывания при применении более высоких доз при одновременном приеме пищи, особенно молочных продуктов.

Ревматоидный артрит. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг один раз в неделю. Доза может быть постепенно увеличена на 2,5 мг в неделю, в зависимости от активности заболевания и индивидуальной переносимости пациентом. Максимальная доза составляет 20 мг в неделю. Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, особенно с супрессией костного мозга. При неэффективности пероральных форм (например, вследствие недостаточной абсорбции у пациентов) или у пациентов с плохой переносимостью, целесообразным является переход на парентеральную форму. Рекомендуется дополнительный прием 5 мг фолиевой кислоты 2 раза в неделю, исключая день приема метотрексата. Ответ на терапию можно ожидать через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта, поддерживающая доза метотрексата должна быть снижена до минимально возможной. После прекращения лечения симптомы могут возобновиться.

Лечение хронического ревматоидного артрита метотрексатом требует длительной терапии.

Дети и подростки с полиартикулярными формами ювенильного идиопатического артрита. Рекомендуемая доза 10-15 мг/м² площади поверхности тела в неделю. В случаях рефрактерности к терапии недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м². Увеличение дозы должно проводиться при тщательном наблюдении пациента. В клинических испытаниях применялись дозы 4-17 мг/м² площади поверхности тела в неделю или 0,1-1,1 мг/кг в неделю, продолжительность курса лечения составляла от 1 месяца до 7,3 лет. Ввиду недостаточных данных об эффективности и безопасности не рекомендуется применение у детей младше 3 лет (см. раздел «Меры предосторожности»).

Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг один раз в неделю или недельная доза может быть разделена на 2-3 приема. В любом случае метотрексат принимается один раз в неделю. Всю дозу следует принять до еды. При необходимости доза может быть увеличена, но не должна превышать максимальную недельную дозу 30 мг. Ответ на терапию можно ожидать примерно через 2-6 недель. При получении желаемого терапевтического результата поддерживающая доза должна быть снижена до минимально возможной.

Злокачественные опухоли и гемобластозы. Метотрексат входит в состав комбинированной схемы химиотерапевтического лечения. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, принимая во внимание общее состояние и картину крови. Прием внутрь метотрексата проводится низкими дозами и это, как правило, является дополнением к парентеральному введению.

Пациенты с почечной недостаточностью. Метотрексат следует принимать с осторожностью. Доза должна быть скорректирована следующим образом: 100% доза - при клиренсе креатинина >60 мл/мин, 50% доза - при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин, не следует принимать препарат при клиренсе креатинина <30 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Метотрексат следует принимать с особой осторожностью пациентам с текущим тяжелым нарушением функции печени или имеющим такие нарушения в анамнезе, особенно вызванные употреблением алкоголя. Препарат противопоказан при уровне билирубина >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (см. раздел «Противопоказания»).

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Следует рассмотреть снижение дозы из-за недостатка фолиевой кислоты и ограниченной функции печени и почек. Пожилые пациенты должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела (асцит, плеврит) период полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается, поэтому, в некоторых случаях, может потребоваться снижение дозы метотрексата или его отмена (см. разделы «Фармакокинетика» и «Меры предосторожности»).

• Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

• Существующие или предшествующие нарушения гемопоэза (в том числе после химио- или лучевой терапии);

• Тяжелое нарушение функции почек (см. раздел «Способ применения и дозировка»);

• Тяжелое нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»);

• Беременность и период кормления грудью (см. раздел «Беременность и лактация»);

• Стоматит, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта;

• Тяжелые и/или острые инфекции;

• Злоупотребление алкоголем, алкоголь-индуцированные и другие хронические заболевания печени;

• Иммунодефицит.

В период терапии метотрексатом не следует проводить сопутствующую вакцинацию живыми вакцинами.

Пациенты должны быть осведомлены о важности соблюдения режима приема препарата - 1 раз в неделю. Неправильное дозирование метотрексата может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая летальный исход. Кроме того, они должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении симптомов интоксикации или побочных реакций и о последующем мониторинге симптомов интоксикации (включая лабораторные исследования). Недельная доза выше 20 мг может вызвать значительное увеличение токсичности, в частности супрессию костного мозга.

Перед началом или возобновлением после перерыва терапии метотрексатом необходимо провести общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов; биохимический анализ крови; определение ферментов печени, уровня билирубина, сывороточного альбумина; рентгенографию органов грудной клетки и пробу на определение функции почек. При наличии клинических показаний - исключить туберкулез и гепатит.

Может понадобиться дополнительное исследование функции легких, если есть подозрение на наличие заболеваний легких.

Необходим регулярный мониторинг уровня метотрексата в сыворотке, частота которого зависит от дозы или протокола лечения и, как правило, применяется во время и после терапии высокими дозами метотрексата. Это позволяет значительно уменьшить проявления токсичности, включая летальный исход. Пациенты с патологическим скоплением жидкости в полостях тела (плеврит, асцит), кишечной непроходимостью, предшествующей терапией цисплатином, обезвоживанием, низким pH мочи или нарушением функции почек особенно подвержены риску повышения или медленного снижения уровня метотрексата (см. раздел «Способ применения и дозировка»). В данных случаях необходим строгий контроль. У некоторых пациентов может наблюдаться задержка экскреции метотрексата без явных причин. Важно выявить таких пациентов в течение 48 часов после начала терапии, поскольку проявления токсичности метотрексата могут быть необратимыми.

Во время терапии метотрексатом необходимо периодически проводить анализ крови, определять содержание лейкоцитов и тромбоцитов (от ежедневного до одного раза в неделю). Перед началом комбинированной терапии, включающей метотрексат в высоких дозах, число лейкоцитов и тромбоцитов должно быть выше минимальных значений, указанных в соответствующих протоколах лечения (лейкоциты: 1000-1500/мкл, тромбоциты: 50000-100000/мкл). Лейкопения и тромбоцитопения, как правило, выявляются на 4-14 день после начала терапии метотрексатом. Вторая фаза лейкопении встречается редко, на 12-21 день после начала использования метотрексата.

При лечении новообразований терапия метотрексатом может быть продолжена, только если возможная выгода перевешивает риск тяжелой миелосупрессии.

Первыми признаками угрожающих жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, изъязвления слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные жалобы, сильное истощение, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. Во время длительной терапии у пациентов пожилого возраста наблюдалось развитие мегалобластной анемии. Функциональные тесты печени и почек, а также анализ мочи должны проводится на регулярной основе.

Во время терапии метотрексатом еженедельно в первые 2 недели, затем каждые 2 недели в месяц, после чего, в зависимости от числа лейкоцитов и состояния пациента, не менее одного раза в месяц в последующие 6 месяцев и в дальнейшем каждые 3 месяца должен проводиться тщательный контроль состояния пациента, который включает обследование полости рта и горла на наличие изменений слизистых оболочек, общий анализ крови с подсчетом форменных элементов крови и тромбоцитов, функциональные тесты печени и почек, анализ мочи, оценка функции дыхательной системы. Такое же обследование необходимо при увеличении дозы. Пожилые пациенты должны быть обследованы на наличие ранних признаков токсичности (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Влияние на кроветворную систему

Метотрексат может вызвать внезапное подавление кроветворной системы в практически безопасных дозах. При значительном падении числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прекратить прием препарата и назначить соответствующую поддерживающую терапию. Пациенты должны сообщать обо всех признаках и симптомах наличия инфекции. У пациентов, принимающих одновременно гематотоксичные препараты или гепатотоксичные препараты (например, лефлуномид), следует тщательно контролировать форменные элементы крови, тромбоциты, уровень ферментов печени. Во время длительной терапии проводят биопсию костного мозга.

Влияние на функцию печени

Метотрексат должен применяться с особой осторожностью у пациентов с текущими или предшествующими заболеваниями печени, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем. Не следует начинать лечение или лечение должно быть прекращено при наличии или появлении во время лечения любых отклонений в показателях функции печени или патологических изменений при биопсии печени. Данные показатели должны нормализироваться в течение 2 недель, после чего лечение может быть возобновлено по усмотрению врача. Сообщалось о двух- или трехкратном временном повышении верхнего предела нормы уровня трансаминаз у 13-20% пациентов. Устойчивое повышение уровня печеночных ферментов и/или гипоальбуминемия могут указывать на тяжелую гепатопатию. Определение печеночных ферментов не коррелирует с морфологическими признаками поражения печени, т.е. возможно наличие гистологически определяемого фиброза или цирроза печени при нормальном уровне аминотрансфераз.

Биопсию печени необходимо проводить при длительном лечении тяжелых форм псориаза, а также сразу после начала, или в течение лечения у пациентов с факторами риска (главным образом, это злоупотребление алкоголем в анамнезе, устойчивое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, включая хронический гепатит В или С, болезни печени у родственников, менее актуально - для сахарного диабета, ожирения, воздействия гепатотоксичных препаратов и химических веществ в анамнезе). Поскольку небольшая часть пациентов прекращает лечение по разным причинам через 2-4 месяца, первую биопсию следует отложить на время после данной начальной фазы терапии. Иными словами, биопсию следует проводить, когда предполагается длительное лечение. Повторные биопсии рекомендуется проводить по достижении суммарной дозы 1,0-1,5 г.

Нет необходимости в биопсии печени при терапии ревматических заболеваний, если не достигнута суммарная доза 1,0-1,5 г, у пожилых пациентов, у пациентов с острым течением заболевания, с противопоказаниями к биопсии печени (например, сердечная недостаточность, измененные параметры свертываемости крови), с предполагаемой малой продолжительностью жизни. Более частый контроль может быть необходим в начальной фазе лечения, при увеличении дозы, в случае повышенного уровня метотрексата в крови (например, при обезвоживании, нарушении функции почек, дополнительной или повышенной дозе совместно применяемых препаратов, таких как НПВС).

Необходимы дальнейшие исследования чтобы определить применимость непрерывных тестов функции печени или определения уровня пропептида коллагена III типа для выявления гепатотоксичности. При этом следует выделять пациентов без факторов риска и с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем в анамнезе, устойчивое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, включая хронический гепатит В или С, болезни печени у родственников, сахарный диабет, ожирение, воздействие гепатотоксичных препаратов и химических веществ в анамнезе, длительное лечение метотрексатом или суммарная доза препарата 1,5 г и более. При устойчивом повышении уровня ферментов печени следует рассмотреть уменьшение дозы или отмену препарата. Во время терапии метотрексатом, если нет явной необходимости, следует исключить совместный прием гепатотоксичных препаратов и избегать или значительно уменьшить употребление алкоголя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Если результат биопсии печени показывает только незначительные гистологические изменения (I, II или IIIа по шкале Roenigk) терапия метотрексатом может быть продолжена при соответствующем контроле пациента. Применение метотрексата должно быть прекращено у любого пациента при повторных аномальных результатах функциональных печеночных тестов и отрицательных результатах биопсии печени или при выявлении умеренных или тяжелых гистологических изменений печени (IIIb или IV по шкале Roenigk).

В случае умеренного фиброза или цирроза прием метотрексата должен быть прекращен. При незначительном фиброзе рекомендуется повторная биопсия через 6 месяцев. Менее серьезные изменения, предшествующие началу терапии, такие как жировые изменения или незначительное воспаление воротной вены являются довольно распространенным явлением. Хотя эти небольшие изменения, как правило, не являются причиной, отказа или прекращения терапии метотрексатом, лекарственный препарат следует использовать с осторожностью.

Следует соблюдать особую осторожность при терапии метотрексатом у пациентов с инсулин-зависимым сахарным диабетом ввиду возможного развития цирроза печени без повышения уровня трансаминаз.

Влияние на функцию почек

Поскольку у пациентов с нарушенной функцией почек период выведения метотрексата увеличен, терапию следует проводить с особой осторожностью и с применением низких доз. Функция почек контролируется с помощью определения скорости клубочковой фильтрации и анализа мочи. При повышении уровня креатинина в сыворотке необходимо уменьшить дозу или отменить препарат при уровне креатинина сыворотки более 2 мг/дл или клиренсе креатинина менее 30 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Противопоказания»). Поскольку метотрексат главным образом выводится почками, почечная недостаточность может повысить риск серьезных побочных реакций. Более частый контроль необходим у пациентов со сниженной функцией почек (например, у пожилых пациентов), а также при совместном применении препаратов, которые влияют на выведение метотрексата, вызывают повреждение почек (например, НПВС) или потенциально могут приводить к нарушению функции кроветворения. Не рекомендуется совместное применение с НПВС у пациентов с факторами риска, такими как почечная недостаточность, включая легкую степень. Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут увеличить токсичность метотрексата за счет повышения его концентрации. В этих случаях терапию метотрексатом необходимо приостановить до прекращения симптомов.

Терапию метотрексатом в средневысоких и высоких дозах не следует начинать при pH мочи ниже 7,0. pH мочи следует регулярно проверять в течение первых 24 ч после приема препарата (pH должно больше или равно 6,8).

Влияние на функцию легких

Особую осторожность следует проявлять у пациентов с нарушенной функцией легких. При воспалении легких требуется быстрое подтверждение диагноза и отмена метотрексата. Легочные осложнения, такие как плеврит, альвеолит или пульмонит с такими симптомами, как сухой кашель, лихорадка, недомогание, боль в груди, диспноэ, гипоксемия, инфильтраты или неспецифическая пневмония во время терапии метотрексатом могут свидетельствовать о потенциально опасных поражениях и требуют прекращения лечения и тщательного обследования (включая рентген грудной клетки). Сообщалось о случаях острого или хронического интерстициального пневмонита, ассоциированного с эозинофилией крови, который приводил к летальному исходу. Пациенты должны немедленно обратиться к врачу в случае появления стойкого кашля или стойкой одышки. На фоне приема метотрексата может повышаться частота оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию, которая может быть фатальной. У пациентов с легочными симптомами вероятность пневмоцистной пневмонии должна быть принята во внимание. Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении во время терапии метотрексатом, используемым при ревматологических и других аутоиммунных заболеваниях. Это также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение следует немедленно провести обследование для подтверждения диагноза.

Влияние на иммунную систему

Следует соблюдать особую осторожность при неактивной хронической инфекции (например, опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможного обострения. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. В период терапии метотрексатом не следует проводить сопутствующую вакцинацию живыми вакцинами.

Токсичность

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье водное пространство»), таких как асцит и плеврит, период полувыведения метотрексата из плазмы увеличивается. Перед началом лечения метотрексатом выпот должен быть эвакуирован путем лапаро или торакоцентеза (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

В течение 48 ч после приема препарата важно проверить концентрацию препарата в крови, поскольку возможное увеличение концентрации может привести к необратимой токсичности метотрексата.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками развития токсических эффектов и требуют прекращения терапии. В противном случае перфорация кишечника может привести к геморрагическому энтериту и смерти. Лечение должно быть прекращено в случае рвоты кровью, стула черного цвета или примеси крови в кале.

Фолиевая кислота

Дефицит фолатов может увеличивать токсичность метотрексата (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Использование фолиевой кислоты или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопецию и увеличение ферментов печени). Перед применением продуктов, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется контроль уровня витамина В12, так как фолиевая кислота может скрывать дефицит витамина В12, в первую очередь, у взрослых пациентов старше 50 лет.

Влияние на нервную систему

У онкологических пациентов, получавших метотрексат, наблюдалась энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия, развитие которой не может быть исключено при терапии метотрексатом по показаниям, не связанным с онкологией.

Влияние на развитие кожных реакций

Были сообщения о развитии серьезных, иногда со смертельным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), после однократного или непрерывного введения метотрексата.

УФ облучение при сопутствующей терапии метотрексатом может вызвать обострение псориаза. Дерматит и солнечные ожоги также могут развиться в ранее облученной области под воздействием метотрексата, феномен «лучевого отклика» (“recall” reactions).

Влияние на фертильность и репродуктивную систему

Во время и сразу после прекращения лечения сообщалось о нарушении фертильности, олигоспермии, нарушении менструального цикла и аменореи. Перед назначением препарата необходимо убедиться в отсутствии беременности, поскольку метотрексат эмбриотоксичен, вызывает гибель и повреждение плода, а также может быть генотоксичным. Применение метотрексата может привести к снижению фертильности за счет воздействия на сперматогенез и оогенез. Мужчины и женщины детородного возраста должны быть проинформированы о возможных эффектах метотрексата на репродуктивную функцию до начала лечения. Перед началом терапии мужчинам необходимо рекомендовать консервацию спермы. Женщинам, планирующим беременность, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре до начала терапии. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 последующих месяцев следует применять надежные методы контрацепции (см. раздел «Беременность и лактация»).

Новообразования

Были редкие сообщения о выявлении злокачественных лимфом во время использования низких доз метотрексата, в некоторых случаях после прекращения терапии наблюдалось исчезновение опухоли без соответствующей цитостатической терапии.

При выявлении лимфомы первой и единственной мерой на начальном этапе является отмена метотрексата. Если не происходит редукция лимфомы должна быть начата соответствующая противоопухолевая терапия. В более позднем исследовании не было обнаружено увеличения заболеваемости лимфомами на фоне терапии метотрексатом.

Как и другие цитотоксические лекарственные средства, метотрексат может привести к развитию синдрома лизиса опухоли у пациентов с быстро растущими опухолями. Соответствующие вспомогательные и фармакологические меры могут предотвратить или облегчить это осложнение. После применения лекарственных средств, обладающих эффектом миелотоксичности, а также после лучевой терапии (в том числе костного мозга) могут наблюдаться нарушения работы костного мозга. Это может привести к повышенной чувствительности костного мозга к терапии метотрексатом с подавлением кроветворной функции. Во время длительной терапии метотрексатом, если это необходимо, выполняется биопсия костного мозга. Метотрексат при одновременной лучевой терапии может увеличить риск поражения мягких тканей и остеонекроза.

При остром лимфолейкозе лечение метотрексатом может вызвать боли в левой эпигастральной области (воспаление капсулы селезенки из-за разрушения лейкозных клеток).

Ввиду недостаточных данных об эффективности и безопасности применение у детей младше 3 лет не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Применение оксида азота усиливают вызванные метотрексатом нарушения метаболизма фолатов и могут привести к тяжелой и непредсказуемой миелосупрессии и стоматиту, а при интратекальном введении к тяжелой и непредсказуемой нейротоксичности. Этот эффект может быть уменьшен при введении кальция фолината. Следует избегать совместное применении оксида азота и метотрексата.

L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата при одновременном применении.

Колестирамин может увеличить экстраренальную элиминацию метотрексата из-за нарушения энтерогепатической циркуляции.

Сопутствующее введение эритроцитарной массы и метотрексата требует специального мониторинга пациентов, поскольку может возникать повышенный риск токсичности из-за длительных высоких концентраций метотрексата в сыворотке.

Исследования на животных показали, что применение НПВС, салициловой кислоты, снижает канальцевую секрецию метотрексата и, соответственно, увеличивает его токсические эффекты. В клинических исследованиях, где НПВС и салициловая кислота применялись в качестве вспомогательной терапии у пациентов с ревматоидным артритом, не наблюдалось увеличение числа побочных эффектов. Лечение ревматоидного артрита такими препаратами может быть продолжено на фоне лечения низкими дозами метотрексата при условии обеспечения тщательного медицинского наблюдения. При наличии факторов риска, например, у пациентов с пограничной функцией почек, одновременное использование НПВС и метотрексата не рекомендуется.

Регулярное употребление алкоголя или применение гепатотоксичных препаратов может увеличить гепатотоксичность метотрексата. Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, которые дополнительно принимают гепатотоксичные препараты (например, азатиоприн, лефлуномид, сульфасалазин, ретиноиды) и рекомендовать избегать регулярного употребления алкоголя.

В отдельных случаях, совместное применение метотрексата и кортикостероидов приводило к диссеминированному герпесу у пациентов с опоясывающим герпесом или постгерпетической невралгией.

Применение дополнительно гематотоксичных препаратов (например, анальгина) увеличивает вероятность серьезных побочных эффектов метотрексата.

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и противосудорожными средствами (снижение сывороточных уровней метотрексата), 5-фторурацилом (увеличение периода полураспада 5-фторурацила).

Салицилаты, фенилбутазон, дифенилгидантоин (фенитоин), барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфаниламиды, а также парааминобензойная кислота замещают метотрексат в связях с белками плазмы, повышая биодоступность и, следовательно, токсичность (косвенное увеличение дозы).

В единичных случаях пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин могут снижать почечный клиренс метотрексата, поэтому может произойти повышение концентрации метотрексата в сыворотке с развитием гематологических и желудочно-кишечных токсических эффектов.

Пероральные антибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия могут уменьшать всасывание метотрексата в кишечнике или воздействовать на печеночно-кишечную циркуляцию путем подавления кишечной микрофлоры и метаболизма метотрексата бактериями.

Ципрофлоксацин снижает почечную канальцевую секрецию. Использование метотрексата с данным лекарственным препаратом должно тщательно контролироваться.

Снижение уровня фенитоина в плазме было обнаружено у пациентов с острым лимфолейкозом при применении схемы индукции ремиссии, которая, в дополнение к преднизону, винкристину и 6-меркаптопурину, также включала высокие дозы метотрексата с кальция фолинатом для купирующей терапии.

Пириметамин или ко-тримоксазол в комбинации с метотрексатом могут привести к панцитопении, вероятно, из-за дополнительного ингибирования дигидрофолатредуктазы этими препаратами и метотрексатом (взаимодействие между сульфаниламидами и метотрексатом см. выше).

В случае предшествующего лечения препаратами, вызывающими побочные реакции со стороны костного мозга (например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметаксозол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо учитывать возможность возникновения выраженных нарушений гематопоэза (кроветворения). Наблюдалось подавление функции костного мозга и снижение уровня фолата при одновременном введении триамтерена и метотрексата.

Совместное применение препаратов, вызывающих дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламиды, триметоприм-сульфаметаксазол) может привести к увеличению токсичности метотрексата. Особая осторожность требуется также в случае уже существующего дефицита фолиевой кислоты. С другой стороны, одновременное применение препаратов, содержащих фолиевую кислоту или витаминных препаратов, может снижать эффективность метотрексата.

Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВС с низкими дозами метотрексата, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. В случае совместной терапии необходимо проводить анализ крови и контролировать функцию почек. Следует соблюдать осторожность, если НПВС и метотрексат принимаются в течение 24 часов, поскольку в этом случае уровень метотрексата в плазме может увеличиться и привести к повышению токсичности.

При одновременном проведении терапии метотрексатом и базовой терапии (например, соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин), повышенные токсические эффекты метотрексата, как правило, не наблюдаются.

Несмотря на то, что применение метотрексата в комбинации с сульфасалазином может усиливать действие метотрексата и приводить к увеличению частоты побочных реакций за счет подавления сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты, такие реакции наблюдались в ряде исследований только в отдельных редких случаях.

Одновременное применение ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол) может привести к снижению выведения метотрексата почками и к увеличению концентрации препарата в плазме крови с клиническими признаками и симптомами токсичности. Осторожность необходима у больных с почечной недостаточностью.

У пациентов, одновременно получающих ретиноиды, например, этретинат и метотрексат, следует внимательно оценить риски из-за возможного повышения гепатотоксичности. Лучевая терапия при использовании метотрексата может повысить риск поражения мягких тканей или некроза.

Метотрексат может уменьшить клиренс теофиллина. Поэтому при совместном применении метотрексата и теофиллина необходимо регулярно определять уровень теофиллина в плазме.

Во время терапии метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, прохладительные напитки, содержащие кофеин черный чай), так как эффективность метотрексата может быть уменьшена за счет взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами на уровне рецепторов аденозина.

Комбинация метотрексата и лефлуномида может увеличить риск панцитопении.

Необходимо учитывать замедленный клиренс метотрексата при его применении с другими цитостатиками.

Сообщалось о раке кожи у некоторых пациентов с псориазом при совместном применении метотрексата и ПУВА-терапии.

Лучевая терапия при лечении метотрексатом может привести к увеличению риска некроза мягких тканей или костей.

Совместное применение меркаптопурина и метотрексата может увеличить биодоступность меркаптопурина, вероятно, за счет ингибирования его метаболизма.

За счет возможного воздействия на иммунную систему, метотрексат может фальсифицировать результаты вакцинации (иммунологический ответ). Следует избегать вакцинации живыми вакцинами у пациентов, получавших метотрексат (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Пробенецид и слабые органические кислоты могут уменьшать экскрецию метотрексата и, следовательно, косвенно увеличивать его дозу.

Сообщалось, что совместное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс последнего и приводит к увеличению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Поэтому уровень концентрации метотрексата и леветирацетама в крови должны тщательно контролироваться у пациентов, получавших лечение одновременно двумя лекарственными средствами.

Женщины детородного возраста/контрацепция у женщин

Женщины должны избегать беременности во время лечения метотрексатом, также во время лечения метотрексатом и как минимум 6 месяцев после него необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

До начала лечения метотрексатом женщины детородного возраста должны быть полностью информированы о серьезных рисках для плода в случае беременности во время лечения, также они должны быть тщательно обследованы для исключения беременности. Во время лечения тесты на беременность следует повторять при наличии клинической необходимости (например, после любого прерывания контрацепции в ходе лечения). Пациентки детородного возраста должны получить консультацию относительно планирования и предотвращения беременности во время лечения.

Контрацепция у мужчин

Неизвестно накапливается метотрексат в сперме или нет. В исследованиях на животных метотрексат был признан генотоксичным, поэтому нельзя полностью исключать риск генотоксического воздействия на сперму. Ограниченные клинические данные не указывают на то, что существует повышенный риск врожденных дефектов или выкидышей, если отец получал метотрексат в низких дозах (менее 30 мг/неделя). Для более высоких доз недостаточно данных для оценки риска врожденных дефектов или выкидышей после контакта с отцом. Сексуально активным пациентам мужского пола или их партнерам рекомендуется использовать надежный метод контрацепции в качестве меры предосторожности при лечении пациента мужского пола и в течение не менее 6 месяцев после отмены метотрексата. Мужчинам не следует сдавать сперму во время терапии и в течение 6 месяцев после отмены метотрексата.

Беременность. Метотрексат противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность метотрексата, особенно в первый триместр. Метотрексат обладает тератогенным действием у людей. Сообщалось о гибели плода и/или врожденных аномалиях.

Воздействие на ограниченное число беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) пороков развития (черепа, конечностей и сердечно-сосудистой системы). Беременность протекала нормально при прекращении терапии до зачатия. Женщинам, проходящим курс химиотерапии, следует рекомендовать планировать беременность не ранее чем через 1-2 года после прекращения терапии. В случае наступления беременности в этот период необходимо провести консультацию о риске вредного воздействия лечения на ребенка. Необходимо провести дополнительное ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода.

Грудное вскармливание. Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызывать токсичность у грудных детей, лечение противопоказано в период лактации. Если прием препарата необходим в этот период, грудное вскармливание должно быть остановлено до начала лечения.

Фертильность. Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снизить фертильность. При применении метотрексата у людей сообщалось об олигоспермии, нарушении менструального цикла и аменореи. Эти эффекты являются обратимыми после прекращения терапии. Так как метотрексат может проявлять генотоксичность, перед началом лечения планирующим беременность женщинам, по возможности, рекомендуется проконсультироваться в генетическом консультационном центре, а мужчинам следует рекомендовать консервацию спермы.

В отдельных случаях побочные реакции со стороны ЦНС, такие как усталость, головокружение и сонливость, связанные с применением метотрексата, могут нарушить способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В сочетании с алкоголем степень воздействия увеличивается.

Возникновение и тяжесть нежелательных явлений зависит от дозы и частоты приема метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, пациенты нуждаются в регулярном контроле с короткими интервалами. Большинство нежелательных явлений обратимы при раннем выявлении. Тем не менее, некоторые из серьезных побочных реакций, перечисленных ниже, могут в очень редких случаях привести к внезапной смерти.

При появлении нежелательных явлений следует уменьшить дозу или приостановить лечение и принять ответные меры (см. раздел «Передозировка»). Терапия метотрексатом может быть возобновлена с осторожностью, после тщательной оценки ее необходимости и с повышенной бдительностью к возможному повторению токсических эффектов.

Миелосупрессия и воспаление слизистых оболочек являются, как правило, дозозависимыми токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата. Воспаление слизистой оболочки появляется через 3-7 дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения может развиться через 4-14 дней после начала применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки, как правило, обратимы в течение 14 дней у пациентов с ненарушенными механизмами восстановления. Наиболее часто сообщалось о следующих неблагоприятных реакциях: тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе, анорексия, тошнота и рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24-48 ч после введения метотрексата), снижение клиренса креатинина, а также увеличение печеночных ферментов - АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и билирубина, алопеция, усталость и недомогание.

Язвенный стоматит обычно является первым признаком наступления токсического эффекта.

Частота побочных реакций указана в порядке убывания и классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: Часто: опоясывающий герпес. Нечасто: оппортунистические инфекции, которые могут быть фатальными в некоторых случаях. Редко: сепсис (в некоторых случаях может быть фатальным). Очень редко: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, генерализованная герпетическая инфекция, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, цитомегаловирусная инфекция (в том числе пневмония), пневмония, вызванная pneumocystis-jirovecii*. Частота неизвестна: пневмония, обострение гепатитов В и С.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): Нечасто: злокачественная лимфома*. Частота неизвестна: рак кожи.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем. Очень часто: лейкопения, тромбоцитопения. Часто: анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз, нарушения кроветворения. Редко: мегалобластная анемия. Очень редко: апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные заболевания.

Лимфома/лимфопролиферативные нарушения: были сообщения об отдельных случаях лимфомы и других лимфопролиферативных расстройств, которые в ряде случаев прекратились после прекращения лечения метотрексатом.

Со стороны иммунной системы. Нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок, иммуносупрессия. Очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Метаболические нарушения. Нечасто: сахарный диабет.

Психические нарушения. Нечасто: депрессия. Редко: колебания настроения, проходящие расстройства восприятия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль, головокружение. Часто: сонливость, парестезии. Нечасто: гемипарез, спутанность сознания. Редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия. Очень редко: нарушения краниальной чувствительности, миастения, боли в конечностях, нарушения вкуса (металический вкус), острый асептический менингит и менингизм (паралич, рвота). Частота неизвестна: припадки, нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления спинномозговой жидкости, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия *.

Со стороны органа зрения. Часто: конъюнктивит. Редко: нарушения зрения (частично тяжелое), тяжелый тромбоз вен сетчатки. Очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения. Частота неизвестна: ретинопатия.

Со стороны сердца. Очень редко: перикардит, тампонада сердца, экссудативный перикардит.

Со стороны сосудов. Нечасто: васкулит, аллергический васкулит. Редко: гипотензия, тромбоэмболические осложнения (в том числе артериальный тромбоз и тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

Со стороны дыхательной системы и средостения*. Очень часто: кашель. Часто: легочные осложнения из-за интерстициального пневмонита, альвеолита, которые могут привести к смерти (независимо от дозы и продолжительности приема метотрексата). Нечасто: легочный фиброз, плеврит. Редко: фарингит, остановка дыхания, тромбоэмболия. Очень редко: хроническая интерстициальная болезнь легких, астматическая реакция с кашлем, одышка и патологические отклонения при функциональных дыхательных тестах. Частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, носовое кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта*. Очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата). Нечасто: желудочно-кишечные язвы и кровотечения, панкреатит. Редко: энтерит, гингивит, мелена. Очень редко: кровавая рвота. Неизвестно: неинфекционный перитонит, глоссит, токсический мегаколон, перфорация кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей*. Очень часто: повышение печеночных ферментов - АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и билирубина. Нечасто: гепатотоксичность, хронический фиброз печени и цирроз печени, снижение сывороточного альбумина. Редко: острый гепатит. Очень редко: острый гепатонекроз, острая печеночная дистрофия, печёночная недостаточность (см. раздел «Меры предосторожности»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки*. Очень часто: алопеция. Часто: экзантема, эритема, зуд, фотосенсибилизация, изъязвления кожи. Нечасто: синдром Стивенса- Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, герпетиформный дерматит, крапивница, гиперпигментация, нодулез, эритема, нарушение заживления ран. Редко: угри, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная сыпь, гиперпигментация ногтей, онихолизис. Очень редко: фурункулез, телеангиэктазии, острый паронихий. Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), дерматит.

Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани. Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз. Редко: стресс-перелом. Частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным нарушениям).

Со стороны почек и мочевыделительной системы*. Очень часто: снижение клиренса креатинина. Нечасто: нефропатия, почечная недостаточность, язвенный цистит (возможно, с гематурией), расстройства мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия. Редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке, азотемия. Очень редко: гематурия, протеинурия.

Беременность, перинатальный и послеродовой период. Нечасто: аномалии плода. Редко: аборт. Очень редко: гибель плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы. Нечасто: воспаление и изъязвление слизистой влагалища. Редко: преходящая олигоспермия, транзиторные нарушения менструального цикла. Очень редко: нарушение овогенеза/сперматогенеза*, импотенция, бесплодие*, нарушение цикла, утрата либидо, выделения из влагалища, гинекомастия. Частота неизвестна: урогенитальная дисфункция.

Общие нарушения. Очень часто: астения. Нечасто: пирексия. Очень редко: лихорадка. Частота неизвестна: боль в груди, озноб.

*Информацию о серьезных побочных реакциях см. в разделе «Меры предосторожности».

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения для него непрерывного мониторинга соотношения «польза/риск». Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.

Пациенту, если у него возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на неперечисленные в инструкции по применению препарата. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Симптомы. Согласно постмаркетинговым данным передозировка метотрексатом более характерна для перорального применения, но также встречалась после внутривенного или внутримышечного введения. При передозировке пероральной формой недельная доза ошибочно принималась как суточная (в виде разовой дозы или в несколько приемов). Симптомы передозировки после перорального приема влияют в основном на кроветворную и пищеварительную системы (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, миелосупрессия, воспаление слизистой оболочки, стоматит, язвы слизистой ротовой полости, тошнота, рвота, язвы и кровотечения в ЖКТ). В некоторых случаях признаки интоксикации отсутствовали. Имеются сообщения о непреднамеренном ежедневном приеме недельной дозы (иногда со смертельным исходом). Есть сообщения о смерти в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Терапевтические меры. Для профилактики и лечения токсичных побочных реакций метотрексата рекомендуется использовать специфический антидот - фолинат кальция. Если при приеме низкой дозы метотрексата уменьшается количество лейкоцитов, кальция фолинат (6-12 мг) должен быть введен внутривенно или внутримышечно, по возможности немедленно, с последующими несколькими введениями (не менее 4 раз) в той же дозе с 3-6-часовыми интервалами. Лечение продолжают пока концентрация метотрексата в сыворотке не снизится до 10^-7 моль/л. В случае тяжелой интоксикации проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Стандартный гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата может быть достигнут путем экстренного высокоскоростного прерывистого гемодиализа. Для интенсифицированной терапии фолинатом кальция при замедленном выведении метотрексата во время лечения средними и высокими дозами метотрексата, пожалуйста, обратитесь к специальной научной литературе.

Эффективность фолината кальция уменьшается с увеличением интервала между приемом метотрексата и началом использования фолината кальция. Чтобы определить оптимальную дозу и продолжительность терапии фолинатом кальция, необходимо контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови.

Если интоксикация обусловлена значительной задержкой элиминации метотрексата (контроль сыворотки крови!), например, в результате острой почечной недостаточности, гемодиализ и/или гемоперфузия могут быть приняты во внимание в качестве возможной терапии.

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярными формами тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита, псориатическим артритом или псориазом применение фолиевой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, потеря волос и повышение активности печеночных ферментов) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дефицит фолатов может увеличивать токсичность метотрексата (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Использование фолиевой кислоты или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и увеличение ферментов печени). Перед применением препаратов, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется контроль уровня витамина В₁₂, так как фолиевая кислота может скрывать дефицит витамина В₁₂, в первую очередь, у взрослых пациентов старше 50 лет.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги фолиевой кислоты. Код ATX: L01BA01.

Фармакодинамика. Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты и относится к группе цитостатических антиметаболитов. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточную регенерацию. Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек полости рта, ЖКТ и мочевого пузыря, эмбриональные клетки.

Клетки злокачественной опухоли обычно обладают большей пролиферативной активностью, чем клетки нормальной ткани, поэтому метотрексат может оказывать значительное влияние на их рост без нанесения необратимого ущерба нормальной ткани. Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Разница в пролиферативной активности клеток является отправной точкой для использования метотрексата при тяжелом, генерализованном, устойчивом к терапии псориазе и псориатическом артрите.

Фармакокинетика. При приеме низких доз метотрексата (7,5-80 мг/м²) средняя биодоступность составляет около 70%. Пиковые концентрации достигаются в течение 1-2 ч. Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы. После распределения в тканях, находится в высоких концентрациях, в основном, в печени, почках и селезенке в форме полиглутаматов, которые могут удерживаться в тканях в течение недель или месяцев. При приеме в малых дозах метотрексат проникает в спинномозговую жидкость в минимальном количестве; при высоких дозах (300 мг/кг массы тела) - концентрация в спинномозговой жидкости достигает 4-7 мкг/мл. Средний период полувыведения составляет 6-7 ч и демонстрирует значительные колебания (3-17 ч). Период полувыведения может увеличиться до 4 раз по отношению к нормальной продолжительности у пациентов с «третьим водным пространством» (плеврит, асцит). Приблизительно 10% метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 7-гидроксиметотрексат. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Примерно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Подвергается выраженной энтерогепатической циркуляции. Выведение препарата в случае почечной недостаточности значительно замедлено. Нет данных о замедленном выведении при печеночной недостаточности.

Таблетки по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.

По 50 таблеток в белых полипропиленовых флаконах с пробкой из полиэтилена низкой плотности.

По 1 флакону с прилагаемой инструкцией по применению в картонной коробке.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25°C.

Хранить в недоступном для детей месте!

Хранить в упаковке изготовителя.

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту.

Производитель
Салютас Фарма ГмбХ,
Отто-фон-Гюрике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Германия