Икорел: инструкция по применению

Основные физико-химические свойства

Икорел, 10 мг

Круглые таблетки почти белого цвета с фаской, делительной риской на одной стороне и надписью IK 10 на другой.

Икорел, 20 мг

Круглые таблетки почти белого цвета с фаской, делительной риской на одной стороне и надписью IK 20 на другой.

Икорел, 10 мг

активное вещество: никорандил — 10 мг;

вспомогательные вещества: кукурузный крахмал, кроскармеллоза натрия (Е468), стеариновая кислота, маннитол (Е421).

Икорел, 20 мг

активное вещество: никорандил — 20 мг;

вспомогательные вещества: кукурузный крахмал, кроскармеллоза натрия (Е468), стеариновая кислота, маннитол (Е421).

Фармакотерапевтическая группа

Периферические вазодилятаторы, используемые при лечении заболеваний сердца.

Код ATX: С01DX16.

(С: Сердечно-сосудистая система)

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Никорандил представляет собой никотинамидный эфир и является вазодилятатором с двойным механизмом действия, который вызывает релаксацию гладкой мускулатуры венозных и артериальных сосудов. Он активирует открытие калиевых каналов.

Активация калиевых каналов вызывает гиперполяризацию клеточных мембран гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, вызывая её релаксацию, что, в свою очередь, приводит к расширению артериальных сосудов и снижению постнагрузки. Кроме того, активация калиевого канала оказывает кардиопротекторное действие, за счет имитации ишемического прекондиционирования.

Благодаря присутствию нитратного радикала в молекуле никорандил вызывает релаксацию гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, особенно в венозных сосудах, за счет повышения уровня внутриклеточного содержания циклического гуанозинмонофосфата (cGMP). Сосудорасширяющее действие в отношении венозных сосудов приводит к снижению преднагрузки желудочков сердца.

Фармакодинамические эффекты

Никорандил оказывает непосредственное действие на коронарные артерии, включая их нормальные и стенотические сегменты, без индуцирования синдрома «обкрадывания». Кроме того, снижение конечно-диастолического давления в левом желудочке и напряжения стенки артериальных сосудов индуцирует снижение экстраваскулярных параметров коронарной резистентности. В конечном счете, это улучшает снабжение миокарда кислородом и повышает интенсивность кровотока в пост-стенотических областях миокарда. Более того, никорандил обладает спазмолитической активностью, выявленной в исследованиях in vitro и in vivo, и уменьшает выраженность спазма коронарных сосудов, вызванного метахолином или норадреналином. Никорандил не оказывает непосредственного эффекта на сократимость миокарда.

Клиническая эффективность и безопасность

В рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании IONA (Impact Of Nicorandil in Angina — влияние никорандила при стенокардии) принимало участие 5126 пациентов в возрасте от 45 лет с хронической стабильной стенокардией. Пациенты получали стандартную антиангинальную терапию и имели высокий риск сердечно-сосудистых событий, который определялся на основании, по крайней мере, одного из нижеследующих критериев:

1) предыдущий инфаркт миокарда, или 2) аортокоронарное шунтирование, или 3) коронарная болезнь сердца, подтвержденная данными ангиографии или ЭКГ с нагрузочным тестом, полученные в предыдущие два года, совместно с одним из следующих факторов риска: гипертрофия левого желудочка, подтвержденная на ЭКГ, фракция выброса левого желудочка ≤45% или конечно-диастолический размер > 55 мм, возраст ≥65, сахарный диабет, артериальная гипертензия, заболевания периферических сосудов или цереброваскулярные заболевания.

Пациенты исключались из исследования, если они получали препараты сульфонилмочевины, так как было отмечено, что эти пациенты не получают пользы (препараты сульфонилмочевины способствуют сужению калиевых каналов и, таким образом, противодействуют эффектам никорандила). Последующее наблюдение и анализ конечных точек проводилось на протяжении 12 — 36 месяцев и в среднем составило 1,6 лет.

Комбинированная первичная конечная точка (смерть вследствие коронарной болезни сердца (КБС), нефатальный инфаркт миокарда или незапланированная госпитализация при сердечной боли в груди) была получена у 337 пациентов (13,1% пациентов), принимавших никорандил 20 мг два раза в день, по сравнению с 389 пациентами (15,5% пациентов), принимавшими плацебо (относительный риск 0,83; 95%-й доверительный интервал (ДИ) от 0,72 до 0,97; р = 0,014).

Фармакокинетика

Никорандил обладает линейной фармакокинетикой в дозе от 5 до 40 мг.

Абсорбция

После перорального приема никорандил быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта вне зависимости от приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет около 75%. Не наблюдается значительного эффекта первого прохождения через печень.

Максимальная концентрация препарата в плазме (Сmax) достигается примерно через 30 — 60 минут. Концентрация в плазме (и площадь под фармакокинетической кривой (AUC)) показывает линейную зависимость от дозы. Устойчивая концентрация в плазме достигается быстро (в течение 4-5 дней) при повторном пероральном приеме (по схеме: дважды в день). При устойчивой концентрации в плазме соотношение накопления (на основании AUC) составляет порядка 2-х при приеме таблеток в дозе 20 мг дважды в день и 1,7 при приеме таблеток в дозе 10 мг дважды в день.

Распределение

Распределение препарата в организме остается стабильным вне зависимости от дозы в пределах терапевтического диапазона. Объем распределения после внутривенного введения никорандила (ВВ) составляет 1,04 л/кг массы тела. Никорандил лишь в небольшой степени связывается с белками плазмы (связанная фракция составляет примерно 25%).

Биотрансформация

Никорандил метаболизируется, главным образом, в печени путем денитрации в ряд соединений, не обладающих активностью в отношении сердечно-сосудистой системы.

В неизменном виде в плазме никорандил составляет 45,5% радиоактивной AUC и этанол-содержащего метаболита, N-(2-гидроксиэтил) никотинамида составляет 40,5%. На другие метаболиты приходятся оставшиеся 20% радиоактивной AUC.

Никорандил в основном выводится в виде метаболитов с мочой с примерно 1% неизменного препарата (от принятой дозы) (0-48 часов). N-(2-гидроксиэтил) никотинамид является наиболее распространенным метаболитом (около 8,9% от дозы приема в течение 48 часов), далее следует никотин-мочевая кислота (5,7%), никотинамид (1,34%), N-метил-никотинамид (0,61%) и никотиновая кислота (0,40%). Данные метаболиты представляют собой основной путь трансформации никорандила.

Элиминация

Снижение концентрации препарата в плазме происходит в два этапа:

фаза быстрой элиминации с периодом полувыведения примерно 1 час для 96% препарата, циркулирующего в крови;

фаза медленного выведения наступает примерно через 12 часов после двукратного перорального приема 20 мг.

После внутривенного введения 4-5 мг (5-минутная инфузия) общий клиренс составлял приблизительно 40-55 л/час.

Никорандил и его метаболиты, главным образом, выводятся с мочой, фекальная экскреция очень низкая.

Особые группы пациентов

Отсутствуют свидетельства о клинически значимых изменениях фармакокинетического профиля никорандила у пациентов повышенного риска, включая пожилых людей, пациентов с заболеваниями печени и больных с хронической почечной недостаточностью.

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм никорандила не зависит существенно от циметидина или рифампицина и, соответственно, от активности ингибиторов и индукторов микросомальных оксидаз печени смешанного типа.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе общепринятых исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного действия, не выявили какой-либо специфической опасности для человека.

Нарушение фертильности

Исследования фертильности не выявили каких-либо эффектов на способность к размножению у крыс мужского и женского пола, но при введении высоких доз отмечалось уменьшение количества живых плодов и мест имплантации. Гистопатологические изменения тестикул (уменьшение сперматогенных клеток) были выявлены в исследованиях токсичности повторных доз.

Дополнительные исследования тестикулярной токсичности обнаружили снижение кровотока в яичках и уменьшение уровня тестостерона в крови. Данные результаты показывают, что тестикулярная токсичность никорандила связана с устойчивым снижением кровотока, вызванного сокращением сердечного выброса. После прекращения лечения никорандилом восстановление нормального функционирования тестикул наблюдалось через 4 недели, что указывает на обратимый характер отмечавшихся изменений.

Эмбриотоксичность, пери- и постнаталъная токсичность

Проникновение через плаценту у беременных крыс наблюдалось после введения радиоактивно меченного никорандила. Отмечалась эмбриотоксичность после введения доз никорандила, токсичных для материнского организма, у крыс и кроликов. Не было получено доказательств тератогенности (у крыс и кроликов) или развития физических перинатальных/ постнатальных или поведенческих расстройств (у крыс).

Икорел назначается взрослым пациентам для симптоматического лечения стабильной стенокардии, у которых она недостаточно контролируется или у которых имеются противопоказания или непереносимость антиангинальных препаратов первой линии, таких как бета-блокаторы и/или антагонисты кальция.

Дозировка и способ применения

Обычно применяется терапевтический диапазон от 10 до 20 мг дважды в день. Стандартная стартовая доза составляет 10 мг дважды в день предпочтительно утром и вечером. Рекомендуется постепенное повышение дозы в соответствии с потребностями пациента, эффективностью и переносимостью, вплоть до максимальной дозы 40 мг два раза в день, при необходимости. Меньшая стартовая доза 5 мг дважды в день может применяться у пациентов, особенно склонных к головной боли.

Дети

Икорел не рекомендуется для использования у детей, учитывая отсутствие данных об эффективности и безопасности.

Пожилые люди

Нет определенных рекомендаций по дозировке для пожилых пациентов, однако, как и для любого лекарственного средства, рекомендуется использовать самую возможную низкую эффективную дозу.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Нет определенных рекомендаций по дозировке для пациентов с печеночной или почечной недостаточностью.

Способ применения

Икорел принимается перорально.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, утром и вечером. Прием препарата не зависит от приема пищи.

НЕ ГЛОТАТЬ ВЛАГОПОГЛОТИТЕЛЬ!