Описание
Таблетки покрытые оболочкой капсуловидной формы, оранжевого цвета, с двояковыпуклой поверхностью.
Состав
Одна таблетка содержит: действующего вещества: вальпроатa натрия – 333 мг, вальпроевой кислоты – 145 мг (что соответствует содержанию вальпроатa натрия 500 мг); вспомогательные вещества: гипромеллоза 2208, этилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, Опадрай 200F 230000 (в т. ч. спирт поливиниловый частично, гидролизованный, тальк, титана диоксид Е 171, макрогол 4000, сополимер метакриловой кислоты, солнечный закат желтый Е 100, натрия бикарбонат).
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Вальпроат оказывает фармакологическое действие на центральную нервную систему. Антиконвульсантный эффект проявляется при различных типах судорог у животных и эпилепсии у человека.
Экспериментальные и клинические исследования вальпроата указывают на два типа противосудорожного действия. Первый является прямым фармакологическим эффектом, связанным с концентрациями вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга.
Второй тип действия, видимо, непрямой и, вероятно, обусловлен метаболитами вальпроата, находящимися в тканях головного мозга, либо же он обусловлен изменениями нейротрансмиттеров или прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признанная гипотеза связана с повышением уровня гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) после приёма вальпроата.
Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.
Фармакокинетика
Абсорбция
После приема лекарственного средства биодоступность вальпроата натрия приближается к 100 %. В плазме крови лекарственное средство находится в форме вальпроевой кислоты.
Распределение
Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0,13-0,19 л/кг массы тела.
Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90-95 %), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20 %.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг.
Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10 % от соответствующей концентрации в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет от 1 % до 10 % от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм
Метаболизм осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега-1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты.
Выведение
Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5 % вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.
Период полувыведения составляет 15-17 ч. При комбинации с противоэпилептическими лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими лекарственными средствами.
У пациентов с заболеваниями печени период полувыведения вальпроевой кислоты увеличивается.
При передозировке наблюдалось увеличение периода полувыведения до 30 ч.
Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10 %).
По сравнению с гастрорезистентной лекарственной формой вальпроата, для лекарственной формы пролонгированного высвобождения при тех же самых дозах характерно:
• отсутствие латентного периода растворения;
• пролонгированное всасывание;
• идентичная биодоступность;
• более низкие общая и максимальная плазменные концентрации свободного (несвязанного) вещества (Сmax ниже, примерно, на 25 %, однако, она относительно стабильна, достигает плато между 4-ым и 14-ым часом); снижение максимальных концентраций обеспечивает более ровную концентрацию вальпроевой кислоты в течение всего дня; колебания плазменных концентраций снижаются наполовину при приёме одной и той же дозы 2 раза в день;
• линейная зависимость между дозой и плазменной концентрацией (общей и свободного вещества) более выражена.
Вальпроат оказывает фармакологическое действие на центральную нервную систему. Антиконвульсантный эффект проявляется при различных типах судорог у животных и эпилепсии у человека.
Экспериментальные и клинические исследования вальпроата указывают на два типа противосудорожного действия. Первый является прямым фармакологическим эффектом, связанным с концентрациями вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга.
Второй тип действия, видимо, непрямой и, вероятно, обусловлен метаболитами вальпроата, находящимися в тканях головного мозга, либо же он обусловлен изменениями нейротрансмиттеров или прямым воздействием на мембрану. Наиболее широко признанная гипотеза связана с повышением уровня гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) после приёма вальпроата.
Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.
Фармакокинетика
Абсорбция
После приема лекарственного средства биодоступность вальпроата натрия приближается к 100 %. В плазме крови лекарственное средство находится в форме вальпроевой кислоты.
Распределение
Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0,13-0,19 л/кг массы тела.
Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90-95 %), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5-20 %.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг.
Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10 % от соответствующей концентрации в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее концентрация в грудном молоке составляет от 1 % до 10 % от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм
Метаболизм осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега-1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты.
Выведение
Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5 % вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.
Период полувыведения составляет 15-17 ч. При комбинации с противоэпилептическими лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими лекарственными средствами.
У пациентов с заболеваниями печени период полувыведения вальпроевой кислоты увеличивается.
При передозировке наблюдалось увеличение периода полувыведения до 30 ч.
Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10 %).
По сравнению с гастрорезистентной лекарственной формой вальпроата, для лекарственной формы пролонгированного высвобождения при тех же самых дозах характерно:
• отсутствие латентного периода растворения;
• пролонгированное всасывание;
• идентичная биодоступность;
• более низкие общая и максимальная плазменные концентрации свободного (несвязанного) вещества (Сmax ниже, примерно, на 25 %, однако, она относительно стабильна, достигает плато между 4-ым и 14-ым часом); снижение максимальных концентраций обеспечивает более ровную концентрацию вальпроевой кислоты в течение всего дня; колебания плазменных концентраций снижаются наполовину при приёме одной и той же дозы 2 раза в день;
• линейная зависимость между дозой и плазменной концентрацией (общей и свободного вещества) более выражена.
Показания к применению
- генерализованные эпилептические приступы (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);
- синдром Леннокса-Гасто;
- парциальные эпилептические приступы (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).
У взрослых:
Лечение маниакальных эпизодов при биполярных аффективных расстройствах у пациентов, у которых терапия препаратами лития не дала положительного эффекта, а также у пациентов с непереносимостью препаратов лития. Для пациентов, которые ответили на лечение острого маниакального эпизода вальпроатом, имеет смысл рассмотреть продление терапии данным лекарственным средством.
- синдром Леннокса-Гасто;
- парциальные эпилептические приступы (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).
У взрослых:
Лечение маниакальных эпизодов при биполярных аффективных расстройствах у пациентов, у которых терапия препаратами лития не дала положительного эффекта, а также у пациентов с непереносимостью препаратов лития. Для пациентов, которые ответили на лечение острого маниакального эпизода вальпроатом, имеет смысл рассмотреть продление терапии данным лекарственным средством.
Способ применения и дозировка
Энкорат Хроно 500 является лекарственным средством пролонгированного действия для приема внутрь. Основное преимущество Энкорат Хроно 500 - это возможность снижения колебаний концентрации лекарственного средства в плазме крови на протяжении суток. Энкорат Хроно 500 принимают один или два раза в сутки, предпочтительно во время еды. Таблетку не разжевывают, проглатывают целиком. Суточная доза варьирует в зависимости от возраста и массы тела пациента.
Взрослые. Начальная доза – 600 мг в сутки, затем дозу повышают на 200 мг с интервалом три дня до достижения контроля над судорогами. В большинстве случаев достаточная для контроля над судорогами доза составляет от 1000 мг до 2000 мг в сутки, т.е. 20-30 мг/кг массы тела. Если адекватный контроль над судорогами не достигнут – необходимо увеличить дозу до 2500 мг в сутки.
Дети с массой тела более 20 кг. Начальная доза – 400 мг в сутки (независимо от массы тела), затем дозу постепенно повышают до достижения контроля над судорогами. В большинстве случаев достаточная для контроля над судорогами доза составляет 20 - 30 мг/кг массы тела в сутки. Если адекватный контроль над судорогами не достигнут – необходимо увеличить дозу до 35 мг/кг массы тела в сутки.
Дети с массой тела менее 20 кг. Используется альтернативная лекарственная форма, поскольку необходимо титрование дозы лекарственного средства.
Применение у пациентов особых групп
Пожилые
Хотя изменения фармакокинетики лекарственного средства у пожилых людей имеют ограниченную клиническую значимость и терапевтическая до-за должна определяться контролем над судорожной активностью, доля свободного вальпроата в крови у пожилых людей увеличивается из-за уменьшенного связывания с сывороточным альбумином. Это может оказать влияние на клиническую интерпретацию плазменных уровней вальпроевой кислоты.
Пациенты с почечной недостаточностью
Может возникнуть необходимость уменьшить дозировку. Доза должна быть скорректирована в зависимости от клинического ответа, в то время как мониторинг концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может вводить в заблуждение.
У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови и при необходимости уменьшить дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом, на клиническую картину.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Салицилаты не должны применяться одновременно с Энкорат Хроно 500, так как они используют один и тот же путь метаболизма. Салицилаты не следует применять у детей в возрасте до 16 лет (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, в сочетании с Энкорат Хроно 500, сопутствующего применения у детей (особенно в возрасте до 3 лет) может увеличить риск развития печеночной недостаточности.
Описаны нарушение функции печени, в том числе и печеночная недостаточность со смертельным исходом, у пациентов, лечение которых включали вальпроевую кислоту (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
Девочки, девочки-подростки, женщины детородного возраста и беременные женщины
Прием Энкорат Хроно 500 назначается и контролируется врачом-специалистом в области лечения эпилепсии или биполярного расстройства. Терапию следует начинать только, если другие методы лечения неэффективны или невозможны по причине непереносимости и соотношение пользы и риска должно тщательно пересматриваться на регулярной основе в процессе лечения. Предпочтительно назначать вальпроевую кислоту в виде монотерапии и в минимальной эффективной дозе. Суточная доза должна быть разделена, по крайней мере, на две дозы.
Применение в комбинации с другими противоэпилептическими средствами
При назначении Энкорат Хроно 500 в комбинации с другими противоэпилептическими средствами применение вальпроата натрия необходимо вводить постепенно, как и при применении в качестве монотерапии первой линии. Средняя суточная доза, как правило, аналогична таковой при применении в качестве монотерапии. Однако, в некоторых случаях может потребоваться увеличить дозу на 5-10 мг/кг (по сравнению с дозой, применяемой при монотерапии), при использовании в комбинации с противосудорожными препаратами, которые индуцируют активность ферментов печени, например фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин.
После исключения индуктора ферментов печени из схемы лечения, при условии контроля над приступами, доза Энкорат Хроно 500 может быть снижена. В случае совместного приема с барбитурататами, в особенности, если наблюдается седативный эффект (в частности, у детей), дозировка барбитуратов должна быть уменьшена. Также следует учитывать влияние лекарственного средства Энкорат Хроно 500 на другие противоэпилептические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
У детей, нуждающихся в более высоких дозах, чем 40 мг/кг/сут, должны контролироваться биохимические показатели и общий анализ крови.
Оптимальная дозировка определяется главным образом контролем над судорожными приступами и регулярное измерение концентрации вальпроевой кислоты в плазме не требуется. Тем не менее, измерение плазменных уровней может быть полезным в случае недостаточного контроля над заболеванием или при подозрении на побочные эффекты (см. раздел «Фармакокинетика»).
Для лечения маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве
Терапия Энкорат Хроно 500 должна быть начата и проводиться под наблюдением врача-специалиста, имеющего опыт лечения биполярного расстройства.
Лечение должно быть начато только в случае неэффективности или непереносимости к другим методам лечения и тщательной оценки соотношения риск/польза, которая должна регулярно пересматриваться во время лечения. Энкорат Хроно 500 следует назначать в качестве монотерапии и в минимально эффективной дозе.
Суточную дозу можно разделить на 2 приема.
Суточная доза устанавливается индивидуально и контролируется врачом.
Рекомендуемая начальная доза составляет 750 мг в день. В ходе клинических испытаний начальная доза 20 мг/кг вальпроата продемонстрировала удовлетворительный профиль безопасности.
Минимально эффективная доза должна быть достигнута как можно быстрее. Суточная доза должна быть адаптирована к клинической реакции каждого пациента, чтобы установить наименьшую эффективную индивидуальную дозу.
Средняя доза обычно составляет от 1000 до 2000 мг вальпроата в день.
Пациенты, получающие дозы больше чем 45 мг/кг/сут, должны находиться под пристальным контролем.
Продолжение лечения при ослаблении маниакального эпизода биполярного расстройства должно быть подобрано индивидуально с помощью наименьшей эффективной дозы.
Пожилые пациенты
Отмечены изменения фармакокинетических параметров в этой группе населения (снижение клиренса свободного вальпроата, уменьшение связывания вальпроата с белками крови). Меры предосторожности при определении дозировки: начальная доза должна быть уменьшена, эффективная дозировка должна быть подобрана на основании клинического ответа.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность вальпроатов при лечении маниакальной фазы биполярного расстройства у пациентов в возрасте менее 18 лет не известна (см. раздел «Противопоказания»).
Взрослые. Начальная доза – 600 мг в сутки, затем дозу повышают на 200 мг с интервалом три дня до достижения контроля над судорогами. В большинстве случаев достаточная для контроля над судорогами доза составляет от 1000 мг до 2000 мг в сутки, т.е. 20-30 мг/кг массы тела. Если адекватный контроль над судорогами не достигнут – необходимо увеличить дозу до 2500 мг в сутки.
Дети с массой тела более 20 кг. Начальная доза – 400 мг в сутки (независимо от массы тела), затем дозу постепенно повышают до достижения контроля над судорогами. В большинстве случаев достаточная для контроля над судорогами доза составляет 20 - 30 мг/кг массы тела в сутки. Если адекватный контроль над судорогами не достигнут – необходимо увеличить дозу до 35 мг/кг массы тела в сутки.
Дети с массой тела менее 20 кг. Используется альтернативная лекарственная форма, поскольку необходимо титрование дозы лекарственного средства.
Применение у пациентов особых групп
Пожилые
Хотя изменения фармакокинетики лекарственного средства у пожилых людей имеют ограниченную клиническую значимость и терапевтическая до-за должна определяться контролем над судорожной активностью, доля свободного вальпроата в крови у пожилых людей увеличивается из-за уменьшенного связывания с сывороточным альбумином. Это может оказать влияние на клиническую интерпретацию плазменных уровней вальпроевой кислоты.
Пациенты с почечной недостаточностью
Может возникнуть необходимость уменьшить дозировку. Доза должна быть скорректирована в зависимости от клинического ответа, в то время как мониторинг концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может вводить в заблуждение.
У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови и при необходимости уменьшить дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом, на клиническую картину.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Салицилаты не должны применяться одновременно с Энкорат Хроно 500, так как они используют один и тот же путь метаболизма. Салицилаты не следует применять у детей в возрасте до 16 лет (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, в сочетании с Энкорат Хроно 500, сопутствующего применения у детей (особенно в возрасте до 3 лет) может увеличить риск развития печеночной недостаточности.
Описаны нарушение функции печени, в том числе и печеночная недостаточность со смертельным исходом, у пациентов, лечение которых включали вальпроевую кислоту (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
Девочки, девочки-подростки, женщины детородного возраста и беременные женщины
Прием Энкорат Хроно 500 назначается и контролируется врачом-специалистом в области лечения эпилепсии или биполярного расстройства. Терапию следует начинать только, если другие методы лечения неэффективны или невозможны по причине непереносимости и соотношение пользы и риска должно тщательно пересматриваться на регулярной основе в процессе лечения. Предпочтительно назначать вальпроевую кислоту в виде монотерапии и в минимальной эффективной дозе. Суточная доза должна быть разделена, по крайней мере, на две дозы.
Применение в комбинации с другими противоэпилептическими средствами
При назначении Энкорат Хроно 500 в комбинации с другими противоэпилептическими средствами применение вальпроата натрия необходимо вводить постепенно, как и при применении в качестве монотерапии первой линии. Средняя суточная доза, как правило, аналогична таковой при применении в качестве монотерапии. Однако, в некоторых случаях может потребоваться увеличить дозу на 5-10 мг/кг (по сравнению с дозой, применяемой при монотерапии), при использовании в комбинации с противосудорожными препаратами, которые индуцируют активность ферментов печени, например фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин.
После исключения индуктора ферментов печени из схемы лечения, при условии контроля над приступами, доза Энкорат Хроно 500 может быть снижена. В случае совместного приема с барбитурататами, в особенности, если наблюдается седативный эффект (в частности, у детей), дозировка барбитуратов должна быть уменьшена. Также следует учитывать влияние лекарственного средства Энкорат Хроно 500 на другие противоэпилептические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
У детей, нуждающихся в более высоких дозах, чем 40 мг/кг/сут, должны контролироваться биохимические показатели и общий анализ крови.
Оптимальная дозировка определяется главным образом контролем над судорожными приступами и регулярное измерение концентрации вальпроевой кислоты в плазме не требуется. Тем не менее, измерение плазменных уровней может быть полезным в случае недостаточного контроля над заболеванием или при подозрении на побочные эффекты (см. раздел «Фармакокинетика»).
Для лечения маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве
Терапия Энкорат Хроно 500 должна быть начата и проводиться под наблюдением врача-специалиста, имеющего опыт лечения биполярного расстройства.
Лечение должно быть начато только в случае неэффективности или непереносимости к другим методам лечения и тщательной оценки соотношения риск/польза, которая должна регулярно пересматриваться во время лечения. Энкорат Хроно 500 следует назначать в качестве монотерапии и в минимально эффективной дозе.
Суточную дозу можно разделить на 2 приема.
Суточная доза устанавливается индивидуально и контролируется врачом.
Рекомендуемая начальная доза составляет 750 мг в день. В ходе клинических испытаний начальная доза 20 мг/кг вальпроата продемонстрировала удовлетворительный профиль безопасности.
Минимально эффективная доза должна быть достигнута как можно быстрее. Суточная доза должна быть адаптирована к клинической реакции каждого пациента, чтобы установить наименьшую эффективную индивидуальную дозу.
Средняя доза обычно составляет от 1000 до 2000 мг вальпроата в день.
Пациенты, получающие дозы больше чем 45 мг/кг/сут, должны находиться под пристальным контролем.
Продолжение лечения при ослаблении маниакального эпизода биполярного расстройства должно быть подобрано индивидуально с помощью наименьшей эффективной дозы.
Пожилые пациенты
Отмечены изменения фармакокинетических параметров в этой группе населения (снижение клиренса свободного вальпроата, уменьшение связывания вальпроата с белками крови). Меры предосторожности при определении дозировки: начальная доза должна быть уменьшена, эффективная дозировка должна быть подобрана на основании клинического ответа.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность вальпроатов при лечении маниакальной фазы биполярного расстройства у пациентов в возрасте менее 18 лет не известна (см. раздел «Противопоказания»).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе;
- острый гепатит;
- хронический гепатит;
- тяжёлая форма гепатита у пациента или членов его семьи, в частности, вызванная лекарственными средствами;
- печёночная порфирия;
- комбинация с мефлохином и зверобоем (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
- пациенты, имеющие митохондриальные нарушения, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего γ-полимеразу митохондриальной ДНК (РОLG, например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера), и дети младше двух лет при подозрении на наличие нарушения, связанного с РОLG;
- пациенты, имеющие нарушения цикла образования мочевины;
- беременность, женщины репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции, период лактации.
- острый гепатит;
- хронический гепатит;
- тяжёлая форма гепатита у пациента или членов его семьи, в частности, вызванная лекарственными средствами;
- печёночная порфирия;
- комбинация с мефлохином и зверобоем (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
- пациенты, имеющие митохондриальные нарушения, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего γ-полимеразу митохондриальной ДНК (РОLG, например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера), и дети младше двух лет при подозрении на наличие нарушения, связанного с РОLG;
- пациенты, имеющие нарушения цикла образования мочевины;
- беременность, женщины репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции, период лактации.
Побочное действие
Оценка нежелательных эффектов основана на нижеследующих данных о частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), иногда (≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), в отдельных случаях (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Часто: анемия, тромбоцитопения; иногда: панцитопения, лейкопения; редко: угнетение функции костного мозга (в том числе истинная эритроцитарная аплазия), агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.
Описаны отдельные случаи снижения уровня фибриногена и увеличения времени кровотечения, обычно не имеющих клинических последствий, особенно при использовании высоких доз лекарственного средства. Вальпроат оказывает ингибирующий эффект на вторую фазу агрегации тромбоцитов.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: тремор; часто: экстрапирамидные расстройства, ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение; иногда: кома, сонливость, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия; редко: обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивные расстройства. Ступор и летаргия иногда приводят к преходящей коме/энцефалопатии; эти случаи были изолированными или связанными с учащением приступов конвульсий на фоне вальпроата, их частота снижалась по прекращении лечения или после снижения дозы. Такие состояния возникали чаще всего при комбинированном лечении (особенно, в комбинации с фенобарбиталом или топироматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.
Нарушения психики. Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессивность, беспокойство, нарушение внимания; редко: аномальное поведение, психомоторная гиперактивность, нарушение обучаемости. Данные нарушения наблюдаются преимущественно в педиатрической популяции.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто: тугоухость.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Иногда: плевральный выпот.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота; часто: рвота, гингивальные заболевания (в основном гиперплазия десен), стоматит, боли в желудке, диарея, возникающие в начале лечения и обычно, проходящие через несколько дней, не требуя отмены лекарственного средства; иногда: панкреатит, иногда со смертельным исходом.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.Часто: печеночная недостаточность.
Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, иногда с летальным исходом, у пациентов, принимавших вальпроаты вместе с другими препаратами. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале лечения, может иметь транзиторный характер.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Иногда: почечная недостаточность; редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия лекарственного средства при таком состоянии остается невыясненным.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: повышенная чувствительность, временное и/или дозозависимое выпадение волос; иногда: отек Квинке, сыпь, изменение текстуры, цвета волос, изменение скорости роста волос; редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Иногда: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, находящихся на длительном лечении лекарственным средством. Механизм, посредством которого лекарственное средство влияет на метаболизм костной ткани, не выявлен. Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела (увеличение массы тела следует тщательно мониторировать, поскольку это является фактором риска при синдроме поликистозных яичников); редко: гипераммониемия, ожирение. Возможны случаи изолированной и умеренной гипераммониемии, не сопровождающиеся изменениями со стороны показателей функции печени; отмены лекарственного средства не требуется. Вместе с тем, известны случаи гипераммониемии, протекающей с неврологическими симптомами (вплоть до комы) и требующей проведения дополнительных анализов.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы). Редко: миелодиспластический синдром.
Нарушения со стороны эндокринной системы. Иногда: синдром несоответствующей секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение по мужскому типу и/или повышение уровня андрогенов). Редко: гипотиреоз.
Нарушения со стороны сосудов. Часто: кровотечение; иногда: васклит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Иногда: понижение температуры тела, периферический отек.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. Редко: снижение факторов свертываемости крови (как минимум, одного), искажение результатов коагуляционных тестов (таких, как удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, удлинение МНО), дефицит витамина Н, дефицит биотинидазы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто: повреждение печени.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы. Часто: дисменорея; иногда: аменорея; редко: мужское бесплодие, поликистоз яичников.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Часто: анемия, тромбоцитопения; иногда: панцитопения, лейкопения; редко: угнетение функции костного мозга (в том числе истинная эритроцитарная аплазия), агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.
Описаны отдельные случаи снижения уровня фибриногена и увеличения времени кровотечения, обычно не имеющих клинических последствий, особенно при использовании высоких доз лекарственного средства. Вальпроат оказывает ингибирующий эффект на вторую фазу агрегации тромбоцитов.
Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: тремор; часто: экстрапирамидные расстройства, ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение; иногда: кома, сонливость, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия; редко: обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивные расстройства. Ступор и летаргия иногда приводят к преходящей коме/энцефалопатии; эти случаи были изолированными или связанными с учащением приступов конвульсий на фоне вальпроата, их частота снижалась по прекращении лечения или после снижения дозы. Такие состояния возникали чаще всего при комбинированном лечении (особенно, в комбинации с фенобарбиталом или топироматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.
Нарушения психики. Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессивность, беспокойство, нарушение внимания; редко: аномальное поведение, психомоторная гиперактивность, нарушение обучаемости. Данные нарушения наблюдаются преимущественно в педиатрической популяции.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Часто: тугоухость.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Иногда: плевральный выпот.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота; часто: рвота, гингивальные заболевания (в основном гиперплазия десен), стоматит, боли в желудке, диарея, возникающие в начале лечения и обычно, проходящие через несколько дней, не требуя отмены лекарственного средства; иногда: панкреатит, иногда со смертельным исходом.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.Часто: печеночная недостаточность.
Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, иногда с летальным исходом, у пациентов, принимавших вальпроаты вместе с другими препаратами. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале лечения, может иметь транзиторный характер.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Иногда: почечная недостаточность; редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия лекарственного средства при таком состоянии остается невыясненным.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: повышенная чувствительность, временное и/или дозозависимое выпадение волос; иногда: отек Квинке, сыпь, изменение текстуры, цвета волос, изменение скорости роста волос; редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Иногда: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, находящихся на длительном лечении лекарственным средством. Механизм, посредством которого лекарственное средство влияет на метаболизм костной ткани, не выявлен. Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Часто: гипонатриемия, увеличение массы тела (увеличение массы тела следует тщательно мониторировать, поскольку это является фактором риска при синдроме поликистозных яичников); редко: гипераммониемия, ожирение. Возможны случаи изолированной и умеренной гипераммониемии, не сопровождающиеся изменениями со стороны показателей функции печени; отмены лекарственного средства не требуется. Вместе с тем, известны случаи гипераммониемии, протекающей с неврологическими симптомами (вплоть до комы) и требующей проведения дополнительных анализов.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы). Редко: миелодиспластический синдром.
Нарушения со стороны эндокринной системы. Иногда: синдром несоответствующей секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение по мужскому типу и/или повышение уровня андрогенов). Редко: гипотиреоз.
Нарушения со стороны сосудов. Часто: кровотечение; иногда: васклит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Иногда: понижение температуры тела, периферический отек.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований. Редко: снижение факторов свертываемости крови (как минимум, одного), искажение результатов коагуляционных тестов (таких, как удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, удлинение МНО), дефицит витамина Н, дефицит биотинидазы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто: повреждение печени.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы. Часто: дисменорея; иногда: аменорея; редко: мужское бесплодие, поликистоз яичников.
Меры предосторожности
Начало применения противоэпилептического лекарственного средства может сопровождаться возобновлением эпилептических припадков или возникновением тяжелых приступов, или развитием у больного новых типов припадков, независимо от спонтанных флуктуаций, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях.
Лекарственное средство следует применять с осторожностью (относительные противопоказания):
- детям младшего возраста, которые нуждаются в одновременном лечении несколькими противоэпилептическими средствами;
- детям с тяжелыми формами приступов.
Следует соблюдать осторожность пациентам, страдающим:
- поражением костного мозга;
- нарушениями обмена веществ, особенно врожденного нарушения функций ферментов;
- почечной недостаточностью и гипопротеинемией;
- системной красной волчанкой.
Следует проявлять особую осторожность пациентам склонным к кровотечениям.
Заболевания печени
Условия возникновения
Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, иногда с летальным исходом.
Опыт лечения эпилепсии свидетельствует о том, что к группе наибольшего риска относятся младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения, особенно, при комплексной противосудорожной терапии. У детей в возрасте от 3 лет частота возникновения таких осложнений значительно меньше и постепенно снижается с возрастом.
Большинство случаев возникновения тяжелых поражений печени отмечаются в течение первых 6 месяцев лечения, в основном между 2-й и 12-й неделями применения лекарственного средства, и при одновременном применении других противоэпилептических средств.
Лабораторное исследование функции печени следует проводить до начала лечения и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов, относящихся к группе риска. Такие пациенты также должны находиться под пристальным контролем. Тяжелые нарушения функции печени и поджелудочной железы, которые угрожают жизни больного, наблюдаются редко, обычно в течение первых 6 месяцев лечения.
От таких последствий страдают преимущественно дети в возрасте до 15 лет, особенно если они страдают от многочисленных заболеваний, для лечения которых применяется комплексная терапия.
Клинические проявления (анорексия, тошнота, рвота, боль в желудке, непереносимость привычных продуктов питания, непереносимость вальпроевой кислоты, повышенная утомляемость, повышение частоты/тяжести приступов, гематомы/носовые кровотечения, отеки век, нижних конечностей, желтуха) наблюдаются еще до изменения лабораторных показателей. Таким образом, клиническое наблюдение за пациентами важнее, чем данные лабораторных анализов.
Предостережения
Ранняя диагностика базируется преимущественно на клинической картине. Прежде всего, следует учитывать два типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска:
- неспецифические системные симптомы обычно возникают внезапно, такие как астения, анорексия, повышенная утомляемость, сонливость, внезапно и иногда сопровождаются многократной рвотой и болью в животе;
- рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение курса лечения.
Пациенту или, если это ребенок, то его родителям, рекомендуется при появлении такой клинической картины немедленно обратиться к врачу за консультацией. Кроме клинического обследования, следует немедленно провести печеночные пробы.
Диагностика
Перед началом и в течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически проверять функцию печени. Среди стандартных тестов важнейшими являются тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени, особенно ПВ (протромбиновое время).
При подтверждении аномально низкого показателя ПВ, особенно при наличии отклонений от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз) лечение вальпроатом натрия необходимо прекратить. В качестве меры предосторожности следует отменить также и производные салицилатов, если они принимались одновременно, поскольку салицилаты используют общие с вальпроатом пути метаболизма.
Как и при большинстве противоэпилептических средств, повышение печеночных ферментов при применении вальпроевой кислоты обычно возникает в начале лечения и является временным.
Детям без проявлений побочного действия необходимо проводить общий и биохимический анализы крови, в том числе тромбоцитов, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, при каждой второй консультации, а также определение показателей свертываемости крови. После 12 месяцев терапии, в течение которых не наблюдалось проявлений побочных явлений, количество консультаций у врача можно уменьшить до 2-3 в год.
Панкреатит
В очень редких случаях наблюдались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным исходом. Пациенты, у которых наблюдается тошнота, рвота или острая боль в животе, должны подлежать немедленному медицинскому осмотру (включая измерение уровня амилазы сыворотки крови). Маленькие дети относятся к группе особого риска; этот риск снижается с увеличением возраста. Тяжелые судорожные приступы и тяжелые неврологические нарушения в сочетании с антиконвульсантами могут быть факторами риска. Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летальных случаев значительно возрастает. При панкреатите применения вальпроевой кислоты следует прекратить.
Немедленное прекращение приема лекарственного средства необходимо в случаях необоснованного ухудшения общего состояния, появления клинических признаков нарушения функции печени или патологии поджелудочной железы, склонности к кровотечению, повышения более чем в 2-3 раза уровня печеночных трансаминаз, даже без клинических симптомов (следует также рассмотреть возможность индуктивного влияния на синтез энзимов лекарственного средства, применяемого одновременно), незначительного повышения уровня печеночных трансаминаз (повышение показателя в 1,5-2 раза), что сопровождается острой лихорадкой, резкой сменой показателей свертывания крови.
В течение первых 6 месяцев применения лекарственного средства рекомендуется проведение ежемесячного контроля клинических данных и показателей лабораторных анализов детей (примерно в возрасте от 15 лет) и взрослых, в каждом случае эти показатели проверяются перед началом лечения.
Девочки, женщины репродуктивного возраста, беременные женщины
Вальпроаты не должны назначаться девочкам, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, вследствие выраженного тератогенного эффекта и повышенного риска нарушений развития плода при внутриутробном воздействии, за исключением случаев, когда другие альтернативные лекарственные средства неэффективны или не переносятся.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения вальпроатов и должны быть проинформированы о рисках, связанных с применением данного лекарственного средства во время беременности.
Вальпроаты противопоказаны беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции во время применения вальпроатов.
При назначении вальпроатов пациентка должна быть проинформирована в отношении:
- рисков врожденных и последующих нарушений развития;
- рисков, связанных с применением вальпроатов во время беременности;
- необходимости использования эффективной контрацепции;
- необходимости регулярного пересмотра лечения;
- необходимости своевременной консультации в случае наступления беременности или планирования беременности.
Почечная недостаточность
Пациентам, страдающим от почечной недостаточности и гипопротеинемии, следует учитывать возможность повышения концентрации свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Такие случаи требуют соответствующего уменьшения суточной дозы лекарственного средства.
Система крови
Перед началом терапии или хирургического вмешательства, а также в случае появления спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая определение количества тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты). В случаях одновременного применения препаратов-антагонистов витамина А обязательным является тщательный надзор за изменениями показателя Квика.
Системная красная волчанка
Применение лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту, приводит к реакции со стороны иммунной системы. Пациентам с признаками красной волчанки такие лекарственные средства следует назначать только после тщательного взвешивания соотношения польза/риск.
Гипераммониемия
Проведение терапии с применением лекарственного средва, содержащего вальпроевую кислоту, может вызвать повышение концентрации аммиака в сыворотке крови (гипераммониемия). В случаях проявления таких признаков как апатия, сонливость, рвота, гипотония, а также повышение частоты приступов, следует проверить уровень концентрации аммиака и вальпроевой кислоты в сыворотке крови. В случае необходимости суточную дозу лекарственного средства следует уменьшить. В случаях подозрения на уже существующие ферментные нарушения цикла образования мочевины, уровень концентрации аммиака в сыворотке крови следует определить до начала терапии с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту.
Увеличение массы тела
В начале лечения пациентов следует информировать о риске увеличения массы тела и принимать соответствующие меры, чтобы уменьшить этот эффект.
Суицидальное мышление и поведение
Сообщалось о случаях развития суицидального мышления и поведения у пациентов, принимавших противоэпилептические лекарственные средства. Механизм этого явления неизвестен, и по имеющимся данным, не исключена возможность его возникновения и для вальпроата. Таким образом, пациентам следует обращать внимание на появление признаков суицидального мышления и поведения и сообщить об этом лечащему врачу.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не рекомендуется применять это лекарственное средство совместно с ламотриджином.
Одновременно применять вальпроевую кислоту и карбапенемы не рекомендуется.
Пациенты с наличием или подозрением на митохондриальные патологии
Вальпроат может вызывать или ухудшать клинические симптомы основных митохондриальных патологий, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также кодирующего ядерного гена РОLG. В частности острая печеночная недостаточность и связанные с патологией печени смертельные случаи были ассоциированы с лечением вальпроатом в большей степени у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене митохондриальной γ-полимеразы (РОLG; например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера). Связанные с РОLG нарушения следует подозревать у пациентов с семейным анамнезом или с суггестивными симптомами, типичными для РОLG нарушений. Исследование на наличие РОLG мутаций следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой для диагностики таких патологий.
Прочее
Следует помнить также, что в начале проведения терапии с применением лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту, может наблюдаться тошнота, иногда сопровождающаяся рвотой и потерей аппетита. Эти симптомы проходят сами или вследствие уменьшения суточной дозы лекарственного средства.
Не принимать кислые напитки и охлажденные пищевые продукты одновременно с применением лекарственного средства.
В случаях, когда побочные эффекты возникают независимо от дозы вальпроевой кислоты, прием лекарственного средства рекомендуется прекратить.
Пациенты, которые перенесли заболевание костного мозга, должны находиться под постоянным наблюдением.
Лекарственное средство следует применять с осторожностью (относительные противопоказания):
- детям младшего возраста, которые нуждаются в одновременном лечении несколькими противоэпилептическими средствами;
- детям с тяжелыми формами приступов.
Следует соблюдать осторожность пациентам, страдающим:
- поражением костного мозга;
- нарушениями обмена веществ, особенно врожденного нарушения функций ферментов;
- почечной недостаточностью и гипопротеинемией;
- системной красной волчанкой.
Следует проявлять особую осторожность пациентам склонным к кровотечениям.
Заболевания печени
Условия возникновения
Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, иногда с летальным исходом.
Опыт лечения эпилепсии свидетельствует о том, что к группе наибольшего риска относятся младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно, связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения, особенно, при комплексной противосудорожной терапии. У детей в возрасте от 3 лет частота возникновения таких осложнений значительно меньше и постепенно снижается с возрастом.
Большинство случаев возникновения тяжелых поражений печени отмечаются в течение первых 6 месяцев лечения, в основном между 2-й и 12-й неделями применения лекарственного средства, и при одновременном применении других противоэпилептических средств.
Лабораторное исследование функции печени следует проводить до начала лечения и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов, относящихся к группе риска. Такие пациенты также должны находиться под пристальным контролем. Тяжелые нарушения функции печени и поджелудочной железы, которые угрожают жизни больного, наблюдаются редко, обычно в течение первых 6 месяцев лечения.
От таких последствий страдают преимущественно дети в возрасте до 15 лет, особенно если они страдают от многочисленных заболеваний, для лечения которых применяется комплексная терапия.
Клинические проявления (анорексия, тошнота, рвота, боль в желудке, непереносимость привычных продуктов питания, непереносимость вальпроевой кислоты, повышенная утомляемость, повышение частоты/тяжести приступов, гематомы/носовые кровотечения, отеки век, нижних конечностей, желтуха) наблюдаются еще до изменения лабораторных показателей. Таким образом, клиническое наблюдение за пациентами важнее, чем данные лабораторных анализов.
Предостережения
Ранняя диагностика базируется преимущественно на клинической картине. Прежде всего, следует учитывать два типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска:
- неспецифические системные симптомы обычно возникают внезапно, такие как астения, анорексия, повышенная утомляемость, сонливость, внезапно и иногда сопровождаются многократной рвотой и болью в животе;
- рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение курса лечения.
Пациенту или, если это ребенок, то его родителям, рекомендуется при появлении такой клинической картины немедленно обратиться к врачу за консультацией. Кроме клинического обследования, следует немедленно провести печеночные пробы.
Диагностика
Перед началом и в течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически проверять функцию печени. Среди стандартных тестов важнейшими являются тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени, особенно ПВ (протромбиновое время).
При подтверждении аномально низкого показателя ПВ, особенно при наличии отклонений от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз) лечение вальпроатом натрия необходимо прекратить. В качестве меры предосторожности следует отменить также и производные салицилатов, если они принимались одновременно, поскольку салицилаты используют общие с вальпроатом пути метаболизма.
Как и при большинстве противоэпилептических средств, повышение печеночных ферментов при применении вальпроевой кислоты обычно возникает в начале лечения и является временным.
Детям без проявлений побочного действия необходимо проводить общий и биохимический анализы крови, в том числе тромбоцитов, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, при каждой второй консультации, а также определение показателей свертываемости крови. После 12 месяцев терапии, в течение которых не наблюдалось проявлений побочных явлений, количество консультаций у врача можно уменьшить до 2-3 в год.
Панкреатит
В очень редких случаях наблюдались тяжелые формы панкреатита, иногда с летальным исходом. Пациенты, у которых наблюдается тошнота, рвота или острая боль в животе, должны подлежать немедленному медицинскому осмотру (включая измерение уровня амилазы сыворотки крови). Маленькие дети относятся к группе особого риска; этот риск снижается с увеличением возраста. Тяжелые судорожные приступы и тяжелые неврологические нарушения в сочетании с антиконвульсантами могут быть факторами риска. Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летальных случаев значительно возрастает. При панкреатите применения вальпроевой кислоты следует прекратить.
Немедленное прекращение приема лекарственного средства необходимо в случаях необоснованного ухудшения общего состояния, появления клинических признаков нарушения функции печени или патологии поджелудочной железы, склонности к кровотечению, повышения более чем в 2-3 раза уровня печеночных трансаминаз, даже без клинических симптомов (следует также рассмотреть возможность индуктивного влияния на синтез энзимов лекарственного средства, применяемого одновременно), незначительного повышения уровня печеночных трансаминаз (повышение показателя в 1,5-2 раза), что сопровождается острой лихорадкой, резкой сменой показателей свертывания крови.
В течение первых 6 месяцев применения лекарственного средства рекомендуется проведение ежемесячного контроля клинических данных и показателей лабораторных анализов детей (примерно в возрасте от 15 лет) и взрослых, в каждом случае эти показатели проверяются перед началом лечения.
Девочки, женщины репродуктивного возраста, беременные женщины
Вальпроаты не должны назначаться девочкам, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, вследствие выраженного тератогенного эффекта и повышенного риска нарушений развития плода при внутриутробном воздействии, за исключением случаев, когда другие альтернативные лекарственные средства неэффективны или не переносятся.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения вальпроатов и должны быть проинформированы о рисках, связанных с применением данного лекарственного средства во время беременности.
Вальпроаты противопоказаны беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции во время применения вальпроатов.
При назначении вальпроатов пациентка должна быть проинформирована в отношении:
- рисков врожденных и последующих нарушений развития;
- рисков, связанных с применением вальпроатов во время беременности;
- необходимости использования эффективной контрацепции;
- необходимости регулярного пересмотра лечения;
- необходимости своевременной консультации в случае наступления беременности или планирования беременности.
Почечная недостаточность
Пациентам, страдающим от почечной недостаточности и гипопротеинемии, следует учитывать возможность повышения концентрации свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Такие случаи требуют соответствующего уменьшения суточной дозы лекарственного средства.
Система крови
Перед началом терапии или хирургического вмешательства, а также в случае появления спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая определение количества тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты). В случаях одновременного применения препаратов-антагонистов витамина А обязательным является тщательный надзор за изменениями показателя Квика.
Системная красная волчанка
Применение лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту, приводит к реакции со стороны иммунной системы. Пациентам с признаками красной волчанки такие лекарственные средства следует назначать только после тщательного взвешивания соотношения польза/риск.
Гипераммониемия
Проведение терапии с применением лекарственного средва, содержащего вальпроевую кислоту, может вызвать повышение концентрации аммиака в сыворотке крови (гипераммониемия). В случаях проявления таких признаков как апатия, сонливость, рвота, гипотония, а также повышение частоты приступов, следует проверить уровень концентрации аммиака и вальпроевой кислоты в сыворотке крови. В случае необходимости суточную дозу лекарственного средства следует уменьшить. В случаях подозрения на уже существующие ферментные нарушения цикла образования мочевины, уровень концентрации аммиака в сыворотке крови следует определить до начала терапии с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту.
Увеличение массы тела
В начале лечения пациентов следует информировать о риске увеличения массы тела и принимать соответствующие меры, чтобы уменьшить этот эффект.
Суицидальное мышление и поведение
Сообщалось о случаях развития суицидального мышления и поведения у пациентов, принимавших противоэпилептические лекарственные средства. Механизм этого явления неизвестен, и по имеющимся данным, не исключена возможность его возникновения и для вальпроата. Таким образом, пациентам следует обращать внимание на появление признаков суицидального мышления и поведения и сообщить об этом лечащему врачу.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не рекомендуется применять это лекарственное средство совместно с ламотриджином.
Одновременно применять вальпроевую кислоту и карбапенемы не рекомендуется.
Пациенты с наличием или подозрением на митохондриальные патологии
Вальпроат может вызывать или ухудшать клинические симптомы основных митохондриальных патологий, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также кодирующего ядерного гена РОLG. В частности острая печеночная недостаточность и связанные с патологией печени смертельные случаи были ассоциированы с лечением вальпроатом в большей степени у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене митохондриальной γ-полимеразы (РОLG; например, при синдроме Альперса-Гуттенлохера). Связанные с РОLG нарушения следует подозревать у пациентов с семейным анамнезом или с суггестивными симптомами, типичными для РОLG нарушений. Исследование на наличие РОLG мутаций следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой для диагностики таких патологий.
Прочее
Следует помнить также, что в начале проведения терапии с применением лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту, может наблюдаться тошнота, иногда сопровождающаяся рвотой и потерей аппетита. Эти симптомы проходят сами или вследствие уменьшения суточной дозы лекарственного средства.
Не принимать кислые напитки и охлажденные пищевые продукты одновременно с применением лекарственного средства.
В случаях, когда побочные эффекты возникают независимо от дозы вальпроевой кислоты, прием лекарственного средства рекомендуется прекратить.
Пациенты, которые перенесли заболевание костного мозга, должны находиться под постоянным наблюдением.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При необходимости одновременного применения вальпроевой кислоты с другими лекарственными средствами противоэпилептического действия следует учитывать возможность их взаимодействия. Поэтому рекомендуется следить за уровнем концентрации активных веществ в сыворотке крови.
Одновременное применение с лекарственными средствами, которые могут вызывать судорожные приступы или снижать судорожный порог (к таким лекарственным средствам относится большинство антидепрессантов (имипрамин, селективные ингибиторы захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофенонов), мефлохин, хлорохин, бупроприон, трамадол) требует особого контроля.
Влияние других лекарственных средств на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические средства
Противоэпилептические средства, индуцирующие синтез ферментов, такие как фенобарбитал, фенитоин, примидон и карбамазепин, могут ускорять выведение вальпроевой кислоты из организма и тем самым уменьшать действие лекарственного средства.
Фелбамат
Применение фелбамата является причиной повышения в линейной зависимости от дозы концентрации в сыворотке крови свободной вальпроевой кислоты (на 18%).
Мефлохин
Мефлохин усиливает распад вальпроевой кислоты. Одновременное применение этих препаратов может стать причиной эпилептического приступа.
Зверобой
Риск снижения концентрации противосудорожного лекарственного средства в плазме крови и уменьшение его эффективности.
Карбапенемы
В случае одновременного применения с карбапенемами наблюдается снижение концентрации вальпроевой кислоты на 60-100 % в течение 2 дней. Вследствие быстрого начала взаимодействия и значительного снижения концентрации вальпроевой кислоты следует избегать их одновременного применения.
Циметидин, эритромицин и флуоксетин
Концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови может повышаться при одновременном применении препарата с циметидином, эритромицином и флуоксетином. Есть отдельные сообщения о снижении концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови вследствие одновременного применения с флуоксетином.
Ацетилсалициловая кислота
Одновременное применение лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту, и антикоагулянты, и ацетилсалициловую кислоту, может приводить к усилению кровотечения у пациентов. Кроме того, ацетилсалициловая кислота снижает способность вальпроевой кислоты к связыванию с белками плазмы крови.
В случае лихорадки и наличия болевого симптома, особенно у младенцев и детей младшего возраста, запрещено одновременно назначать применение лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту и ацетилсалициловую кислоту. В случаях одновременного назначения рекомендуется регулярно проводить проверку показателей свертывания крови.
Одновременное применение вальпроата и препаратов, имеющих высокую степень связывания с белками плазмы крови (салицилаты, фенилбутазон, жирные кислоты), может привести к увеличению концентрации циркулирующего вальпроата в плазме крови.
Рифампицин может уменьшать уровень вальпроата в крови, что приводит к отсутствию его терапевтической эффективности. При одновременном применении с рифампицином может возникнуть необходимость в коррекции дозы вальпроата.
Азтреонам – риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием, определение концентрации лекарственных средств в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного лекарственного средства при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.
Нимодипин (перорально и парентерально) - усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).
Влияние вальпроевой кислоты на другие лекарственные средства
Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины
В сочетании с барбитуратами, лекарственными средствами нейролептического действия, антидепрессантами и бензодиазепинами вальпроевая кислота может усиливать угнетающее действие этих средств на центральную нервную систему. В случае проведения такой комбинированной терапии пациенты нуждаются в тщательном наблюдении. В случае необходимости дозу лекарственного средства следует соответственно уменьшить.
Фенобарбитал
Повышение концентрации фенобарбитала в сыворотке крови, что может выражаться в усилении седативного действия (особенно у детей). В таких случаях дозы фенобарбитала или примидона следует уменьшить (примидон во время метаболизма частично превращается в фенобарбитал). Поэтому рекомендуется обеспечение пристального надзора за пациентами, особенно касается первых двух недель проведения комбинированной терапии.
Примидон
Вальпроевая кислота повышает плазменные уровни примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седация); эти признаки исчезают при длительном лечении. Рекомендуемый клинический надзор и, при необходимости, коррекция дозы, особенно в начале применения комбинированной терапии.
Фенитоин
В случаях дополнительного назначения вальпроевой кислоты во время проведения курса терапии с применением фенитоина или при повышении дозы препарата может повыситься уровень концентрации свободного фенитоина в крови (концентрации не связанному с белками фенитоина), без повышения общего уровня концентрации фенитоина в сыворотке крови. Это может повышать риск возникновения побочных явлений, особенно в форме нарушения мозговой деятельности.
Карбамазепин
При одновременном применении вальпроевой кислоты с карбамазепином наблюдаемые симптомы можно объяснить усилением токсического воздействия карбамазепина вальпроевой кислотой. Необходим тщательный надзор за клиническим состоянием, особенно на первых этапах проведения комбинированной терапии. При необходимости дозу следует уменьшить.
Ламотриджин
Вальпроевая кислота может подавлять метаболизм ламотриджина, следовательно, при необходимости, дозу следует уменьшить. Имеются сообщения о случаях тяжелых кожных реакций в случае комбинированной терапии с применением ламотриджина и лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту. Совместное применение данных лекарственных средств не рекомендуется.
Зидовудин
Риск увеличения концентрации зидовудина в сыворотке крови, что, в свою очередь, увеличивает токсическое воздействие зидовудина.
Витамин К-зависимые атикоагулянты
Следует внимательно контролировать протромбиновое время.
Диазепам
Вальпроат замещает диазепам в сочетании с альбумином плазмы крови и подавляет его метаболизм. При проведении комбинированной терапии может повышаться концентрация свободного диазепама и клиренс в плазме крови, а также сокращение количества фракций свободного диазепама (на 25-20 %). Продолжительность периода полувыведения сохраняется неизменной.
Фелбамат
Вальпроевая кислота может повышать уровень концентрации фелбамата в сыворотке крови на 50 %.
Другие
Одновременное применение вальпроата и лоразепама приводит к снижению клиренса лоразепама в плазме крови до 40 %.
В случае одновременного назначения вальпроевой кислоты с клоназепамом уровень концентрации фенитоина в сыворотке крови у детей может повыситься.
Таким же образом, вальпроевая кислота влияет на метаболизм и связывание с белками плазмы крови других действующих веществ, например, кодеина.
Вальпроевая кислота частично метаболизируется в организме до образования кетоновых тел, следовательно, при лечении больных сахарным диабетом с подозрением на кетоацидоз необходимо учитывать возможность ложно-положительной реакции при проведении проб на выделение кетоновых тел.
Другие взаимодействия
Одновременное применение вальпроата с топираматом сопровождается появлением энцефалопатии и/или гипераммониемии. Необходимо тщательное наблюдение с целью выявления возможных признаков и симптомов энцефалопатии, вызванной гипераммониемией.
Поскольку вальпроаты не оказывают фермент-индуцирующего влияния на энзимы, применение вальпроевой кислоты не снижает действие противозачаточных гормональных препаратов.
Следует особо подчеркнуть, что потенциально токсичные для печени лекарственные средства, такие как алкоголь, могут усиливать токсическое воздействие вальпроевой кислоты на печень.
У пациентов, в истории болезни которых наблюдались судороги по типу абсанса, одновременное применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту и клоназепам, может повлиять на состояние абсанса.
Вальпроевая кислота не влияет на уровень лития в сыворотке крови.
Вальпроат усиливает седативный эффект алкоголя.
При одновременном применении вальпроевой кислоты с сертралином (антидепрессант) и рисперидоном (нейролептик) у пациентов с шизоаффективными нарушениями возникает кататония.
Одновременное применение с лекарственными средствами, которые могут вызывать судорожные приступы или снижать судорожный порог (к таким лекарственным средствам относится большинство антидепрессантов (имипрамин, селективные ингибиторы захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофенонов), мефлохин, хлорохин, бупроприон, трамадол) требует особого контроля.
Влияние других лекарственных средств на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические средства
Противоэпилептические средства, индуцирующие синтез ферментов, такие как фенобарбитал, фенитоин, примидон и карбамазепин, могут ускорять выведение вальпроевой кислоты из организма и тем самым уменьшать действие лекарственного средства.
Фелбамат
Применение фелбамата является причиной повышения в линейной зависимости от дозы концентрации в сыворотке крови свободной вальпроевой кислоты (на 18%).
Мефлохин
Мефлохин усиливает распад вальпроевой кислоты. Одновременное применение этих препаратов может стать причиной эпилептического приступа.
Зверобой
Риск снижения концентрации противосудорожного лекарственного средства в плазме крови и уменьшение его эффективности.
Карбапенемы
В случае одновременного применения с карбапенемами наблюдается снижение концентрации вальпроевой кислоты на 60-100 % в течение 2 дней. Вследствие быстрого начала взаимодействия и значительного снижения концентрации вальпроевой кислоты следует избегать их одновременного применения.
Циметидин, эритромицин и флуоксетин
Концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови может повышаться при одновременном применении препарата с циметидином, эритромицином и флуоксетином. Есть отдельные сообщения о снижении концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови вследствие одновременного применения с флуоксетином.
Ацетилсалициловая кислота
Одновременное применение лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту, и антикоагулянты, и ацетилсалициловую кислоту, может приводить к усилению кровотечения у пациентов. Кроме того, ацетилсалициловая кислота снижает способность вальпроевой кислоты к связыванию с белками плазмы крови.
В случае лихорадки и наличия болевого симптома, особенно у младенцев и детей младшего возраста, запрещено одновременно назначать применение лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту и ацетилсалициловую кислоту. В случаях одновременного назначения рекомендуется регулярно проводить проверку показателей свертывания крови.
Одновременное применение вальпроата и препаратов, имеющих высокую степень связывания с белками плазмы крови (салицилаты, фенилбутазон, жирные кислоты), может привести к увеличению концентрации циркулирующего вальпроата в плазме крови.
Рифампицин может уменьшать уровень вальпроата в крови, что приводит к отсутствию его терапевтической эффективности. При одновременном применении с рифампицином может возникнуть необходимость в коррекции дозы вальпроата.
Азтреонам – риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием, определение концентрации лекарственных средств в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного лекарственного средства при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.
Нимодипин (перорально и парентерально) - усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).
Влияние вальпроевой кислоты на другие лекарственные средства
Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины
В сочетании с барбитуратами, лекарственными средствами нейролептического действия, антидепрессантами и бензодиазепинами вальпроевая кислота может усиливать угнетающее действие этих средств на центральную нервную систему. В случае проведения такой комбинированной терапии пациенты нуждаются в тщательном наблюдении. В случае необходимости дозу лекарственного средства следует соответственно уменьшить.
Фенобарбитал
Повышение концентрации фенобарбитала в сыворотке крови, что может выражаться в усилении седативного действия (особенно у детей). В таких случаях дозы фенобарбитала или примидона следует уменьшить (примидон во время метаболизма частично превращается в фенобарбитал). Поэтому рекомендуется обеспечение пристального надзора за пациентами, особенно касается первых двух недель проведения комбинированной терапии.
Примидон
Вальпроевая кислота повышает плазменные уровни примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седация); эти признаки исчезают при длительном лечении. Рекомендуемый клинический надзор и, при необходимости, коррекция дозы, особенно в начале применения комбинированной терапии.
Фенитоин
В случаях дополнительного назначения вальпроевой кислоты во время проведения курса терапии с применением фенитоина или при повышении дозы препарата может повыситься уровень концентрации свободного фенитоина в крови (концентрации не связанному с белками фенитоина), без повышения общего уровня концентрации фенитоина в сыворотке крови. Это может повышать риск возникновения побочных явлений, особенно в форме нарушения мозговой деятельности.
Карбамазепин
При одновременном применении вальпроевой кислоты с карбамазепином наблюдаемые симптомы можно объяснить усилением токсического воздействия карбамазепина вальпроевой кислотой. Необходим тщательный надзор за клиническим состоянием, особенно на первых этапах проведения комбинированной терапии. При необходимости дозу следует уменьшить.
Ламотриджин
Вальпроевая кислота может подавлять метаболизм ламотриджина, следовательно, при необходимости, дозу следует уменьшить. Имеются сообщения о случаях тяжелых кожных реакций в случае комбинированной терапии с применением ламотриджина и лекарственных средств, содержащих вальпроевую кислоту. Совместное применение данных лекарственных средств не рекомендуется.
Зидовудин
Риск увеличения концентрации зидовудина в сыворотке крови, что, в свою очередь, увеличивает токсическое воздействие зидовудина.
Витамин К-зависимые атикоагулянты
Следует внимательно контролировать протромбиновое время.
Диазепам
Вальпроат замещает диазепам в сочетании с альбумином плазмы крови и подавляет его метаболизм. При проведении комбинированной терапии может повышаться концентрация свободного диазепама и клиренс в плазме крови, а также сокращение количества фракций свободного диазепама (на 25-20 %). Продолжительность периода полувыведения сохраняется неизменной.
Фелбамат
Вальпроевая кислота может повышать уровень концентрации фелбамата в сыворотке крови на 50 %.
Другие
Одновременное применение вальпроата и лоразепама приводит к снижению клиренса лоразепама в плазме крови до 40 %.
В случае одновременного назначения вальпроевой кислоты с клоназепамом уровень концентрации фенитоина в сыворотке крови у детей может повыситься.
Таким же образом, вальпроевая кислота влияет на метаболизм и связывание с белками плазмы крови других действующих веществ, например, кодеина.
Вальпроевая кислота частично метаболизируется в организме до образования кетоновых тел, следовательно, при лечении больных сахарным диабетом с подозрением на кетоацидоз необходимо учитывать возможность ложно-положительной реакции при проведении проб на выделение кетоновых тел.
Другие взаимодействия
Одновременное применение вальпроата с топираматом сопровождается появлением энцефалопатии и/или гипераммониемии. Необходимо тщательное наблюдение с целью выявления возможных признаков и симптомов энцефалопатии, вызванной гипераммониемией.
Поскольку вальпроаты не оказывают фермент-индуцирующего влияния на энзимы, применение вальпроевой кислоты не снижает действие противозачаточных гормональных препаратов.
Следует особо подчеркнуть, что потенциально токсичные для печени лекарственные средства, такие как алкоголь, могут усиливать токсическое воздействие вальпроевой кислоты на печень.
У пациентов, в истории болезни которых наблюдались судороги по типу абсанса, одновременное применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту и клоназепам, может повлиять на состояние абсанса.
Вальпроевая кислота не влияет на уровень лития в сыворотке крови.
Вальпроат усиливает седативный эффект алкоголя.
При одновременном применении вальпроевой кислоты с сертралином (антидепрессант) и рисперидоном (нейролептик) у пациентов с шизоаффективными нарушениями возникает кататония.
Беременность и период лактации
Было показано, что при использовании любых противоэпилептических лекарственных средств у женщин, больных эпилепсией, общая частота врожденных пороков у детей, рожденных ими, в 2-3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3%).
Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты пороков развития (включая, в частности, нарушение развития нервной трубки, черепно-лицевую дисморфию, пороки развития конечностей, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадию и другие многочисленные аномалии с участием различных систем организма) при приеме вальпроата по сравнению с некоторыми другими противоэпилептическими препаратами. Имеющиеся данные свидетельствуют о связи между внутриутробным воздействием вальпроата и риском задержки в развитии, в частности, отставания в речи у детей, матери которых принимали вальпроат во время беременности. У детей, подвергавшихся действию вальпроата в утробе матери, зарегистрированы случаи расстройства аутистического спектра.
Данные мета-анализа показали, что частота врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали вальпроат в качестве монотерапии во время беременности составляет 10,73 %. Аномальный исход беременности может быть связан как с монотерапией вальпроатом, так и с политерапией. Имеющиеся данные свидетельствуют о меньшей вероятности аномального исхода беременности в случае монотерапии вальпроатом.
В связи с вышеизложенным, должны быть приняты во внимание следующие рекомендации:
- во время беременности и женщинам детородного возраста данное лекарственное средство следует назначать только в случае очевидной необходимости.
- данная оценка должна быть сделана до начала лечения лекарственным средством, либо, если женщина детородного возраста планирует беременность;
- женщины детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и преимуществах лечения данным препаратом во время беременности, а также должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения лекарственным средством.
Если женщина планирует беременность, либо, если беременность наступила недавно, терапия лекарственным средством должна быть пересмотрена независимо от показаний к применению:
• при лечении биполярных расстройств терапию лекарственным средством следует отменить;
• при эпилепсии терапию лекарственным средством не следует прекращать без переоценки соотношения польза/риск. Если после тщательной оценки рисков и пользы сделан вывод о возможности продолжения терапии препаратом во время беременности, рекомендуется использовать минимальную эффективную суточную дозу, которую следует разделить на несколько приемов в день. Предпочтительно использование формы выпуска пролонгированного действия;
• при необходимости, с целью минимизации риска нарушения развития нервной трубки, в период планирования беременности женщинам рекомендуется назначать фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сутки;
• следует проводить специализированный мониторинг пренатального развития с целью выявления возможных нарушений развития нервной трубки и других пороков развития.
Новорожденные
Имеются сообщения о развитии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время беременности:
- геморрагического синдрома, связанного с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижения других факторов свертывания крови (вплоть до афибриногенемии с летальным исходом). Данное состояние не связывается с дефицитом витамина К;
- гипогликемии;
- гипотиреоза;
- синдрома отмены, проявляющегося беспокойством, раздражительностью, повышенной возбудимостью, синдромам повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезией, нарушением тонуса мышц, тремором, судорогами и расстройством приёма пищи.
У матери перед родами следует провести анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Родовая травма может усилить риск кровотечения.
Грудное вскармливание
Выделение вальпроата натрия в грудное молоко низкое. Однако, в связи с данными о снижении вербальных способностей у детей, подвергшихся экспозиции вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии, кормление грудью рекомендуется прекратить.
Фертильность
Прием вальпроевой кислоты приводит к снижению подвижности сперматозоидов.
Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты пороков развития (включая, в частности, нарушение развития нервной трубки, черепно-лицевую дисморфию, пороки развития конечностей, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипоспадию и другие многочисленные аномалии с участием различных систем организма) при приеме вальпроата по сравнению с некоторыми другими противоэпилептическими препаратами. Имеющиеся данные свидетельствуют о связи между внутриутробным воздействием вальпроата и риском задержки в развитии, в частности, отставания в речи у детей, матери которых принимали вальпроат во время беременности. У детей, подвергавшихся действию вальпроата в утробе матери, зарегистрированы случаи расстройства аутистического спектра.
Данные мета-анализа показали, что частота врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали вальпроат в качестве монотерапии во время беременности составляет 10,73 %. Аномальный исход беременности может быть связан как с монотерапией вальпроатом, так и с политерапией. Имеющиеся данные свидетельствуют о меньшей вероятности аномального исхода беременности в случае монотерапии вальпроатом.
В связи с вышеизложенным, должны быть приняты во внимание следующие рекомендации:
- во время беременности и женщинам детородного возраста данное лекарственное средство следует назначать только в случае очевидной необходимости.
- данная оценка должна быть сделана до начала лечения лекарственным средством, либо, если женщина детородного возраста планирует беременность;
- женщины детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и преимуществах лечения данным препаратом во время беременности, а также должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения лекарственным средством.
Если женщина планирует беременность, либо, если беременность наступила недавно, терапия лекарственным средством должна быть пересмотрена независимо от показаний к применению:
• при лечении биполярных расстройств терапию лекарственным средством следует отменить;
• при эпилепсии терапию лекарственным средством не следует прекращать без переоценки соотношения польза/риск. Если после тщательной оценки рисков и пользы сделан вывод о возможности продолжения терапии препаратом во время беременности, рекомендуется использовать минимальную эффективную суточную дозу, которую следует разделить на несколько приемов в день. Предпочтительно использование формы выпуска пролонгированного действия;
• при необходимости, с целью минимизации риска нарушения развития нервной трубки, в период планирования беременности женщинам рекомендуется назначать фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сутки;
• следует проводить специализированный мониторинг пренатального развития с целью выявления возможных нарушений развития нервной трубки и других пороков развития.
Новорожденные
Имеются сообщения о развитии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время беременности:
- геморрагического синдрома, связанного с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижения других факторов свертывания крови (вплоть до афибриногенемии с летальным исходом). Данное состояние не связывается с дефицитом витамина К;
- гипогликемии;
- гипотиреоза;
- синдрома отмены, проявляющегося беспокойством, раздражительностью, повышенной возбудимостью, синдромам повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезией, нарушением тонуса мышц, тремором, судорогами и расстройством приёма пищи.
У матери перед родами следует провести анализ числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Родовая травма может усилить риск кровотечения.
Грудное вскармливание
Выделение вальпроата натрия в грудное молоко низкое. Однако, в связи с данными о снижении вербальных способностей у детей, подвергшихся экспозиции вальпроатом натрия во внутриутробном состоянии, кормление грудью рекомендуется прекратить.
Фертильность
Прием вальпроевой кислоты приводит к снижению подвижности сперматозоидов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами
Следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом; описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.
Лечение: промывание желудка, если после приема лекарственного средства прошло не более 10-12 ч; мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ. Как правило, прогноз благоприятен, однако было описано несколько случаев летального исхода.
Лечение: промывание желудка, если после приема лекарственного средства прошло не более 10-12 ч; мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ. Как правило, прогноз благоприятен, однако было описано несколько случаев летального исхода.
Упаковка
По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой печатной. 3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.
Условия хранения
В защищенном от влаги и света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Информация о производителе
Произведено и расфасовано: «Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.», Индия.
Упаковано: открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов», Республика Беларусь, Минская обл., г. Борисов, ул. Чапаева, 64, тел/факс +375(177)735612.
Информация о производителе
Произведено и расфасовано: «Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.», Индия.
Упаковано: открытое акционерное общество «Борисовский завод медицинских препаратов», Республика Беларусь, Минская обл., г. Борисов, ул. Чапаева, 64, тел/факс +375(177)735612.
