Несклер: инструкция по применению

1 капсула содержит:

Финголимода - 0,50 мг, в виде финголимода гидрохлорида - 0,56 мг;

вспомогательные вещества: лактулоза 47,45 мг; повидон 1,04 мг; полиэтиленгликоль-6000 0,95 мг.

Состав твердой желатиновой капсулы № 3:

корпус: желатин 28,2240 мг, титана диоксид 0,5760 мг;

крышечка: желатин 18,8129 мг, титана диоксид 0,3840 мг, индиготин FD&C Вlue2 0,0031 мг.

Твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом белого цвета и крышечкой голубого цвета. Содержимое капсул - белого или почти белого цвета порошок.

Иммунодепрессанты. Селективные иммунодепрессанты. Код АТС: L04AA27.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Финголимод является модулятором рецептора сфингозин-1-фосфата. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. Финголимодфосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата (S1P) 1 типа на лимфоцитах, проходит через гематоэнцефалический барьер и связывается с S1P-рецепторами 1 типа на нейронах в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов к выходу из лимфатических узлов, вызывая, главным образом, перераспределение, а не угнетение активности лимфоцитов. Исследования на животных показали, что данное перераспределение уменьшает проникновение патогенных лимфоцитов, в том числе противовоспалительных клеток Th17, в ЦНС, где они вовлекаются в воспалительный процесс и повреждение нервной ткани. Исследования на животных и in vitro показали, что финголимод может также действовать посредством взаимодействия с S1P рецепторами на нейронах.

В течение 4-6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг число лимфоцитов крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном приеме препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного уровня. У 18% больных отмечалось (по крайней мере однократное) снижение числа лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата снижение числа лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками иммунологической памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.

В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение числа лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению числа нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

В начале лечения финголимодом отмечалось временное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и замедление атриовентрикулярной проводимости. Максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 часов после приема, причем 70% нежелательных хронотропных явлений приходилось на первый день приема. В течение курса приема финголимода, частота сердечных сокращений возвращается к норме в течение 1 месяца. Понижение частоты сердечных сокращений, вызванное приемом финголимода, может быть купировано парентеральным введением атропина или изопреналина. Показано, что ингаляция сальметерола оказывает незначительный положительный хронотропный эффект. В начале лечения финголимодом также наблюдается учащение случаев преждевременного сокращения предсердий, однако увеличение частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмии или эктопии не наблюдается. Связь между приемом финголимода и уменьшением сердечного выброса не установлена. Финголимод не оказывает воздействия на автономные функции сердца, включая суточные изменения ЧСС и ответ на физические упражнения.

Прием финголимода однократно или многократно в дозах 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не приводил к значимому повышению сопротивления дыхательных путей по показателям ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду) или МОС25-75 (объемная форсированная скорость выдоха в интервале 25 - 75 % от форсированной жизненной емкости легких). Однократный прием финголимода в дозе 5 мг (десятикратно превышающей рекомендуемую), тем не менее, вызывал дозозависимое повышение сопротивления дыхательных путей. Применение финголимода многократно, в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не приводило к изменению показателей насыщаемости кислородом или десорбции в результате физической активности и не приводило к изменению показателей оксигенации или десатурации при нагрузке или к повышению реактивности при тесте с метахолином. Пациенты, принимающие финголимод, имели нормальную бронхо дилатационную реакцию при применении ингаляционных бета-агонистов.

Фармакокинетика

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимодфосфата.

Абсорбция

При приеме внутрь абсорбируется > 85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, tmax 12-16 ч). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию (Сmax) или экспозицию (AUC - площадь под кривой «концентрация-время») финголимода. Сmax финголимодфосфата увеличивалась на 34 %, но AUC не менялась. Таким образом, финголимод можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Финголимод в значительной степени распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86%). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови < 17%). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (> 99%). Связь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1200 + 260 л). Исследование на четырех здоровых добровольцах, которые получали однократную внутривенную дозу аналога финголимода, меченного радиоактивным йодом, показало, что финголимод проникает в головной мозг. В исследовании у 13 пациентов-мужчин с рассеянным склерозом, получавшим финголимод в дозе 0,5 мг в день, среднее количество финголимода (и финголимодфосфата) в семенной жидкости, в равновесном состоянии, оказалось приблизительно в 10000 раз ниже, чем исходная пероральная доза (0,5 мг).

Метаболизм

Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата; путем окислительной биотрансформации с помощью изоферментов цитохрома CYP4F, преимущественно CYP4F2, с последующей деградацией подобно жирным кислотам до неактивных метаболитов; а также путем образования фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода.

Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично идентифицирован и может быть CYP4F2 или CYP3A4.

После однократного приема финголимода внутрь, основными финголимод-родственными компонентами в крови в течение 34 дней после приема, являются финголимод (23,3%), финголимодфосфат (10,3%) и неактивные метаболиты (метаболит М3 карбоновой кислоты (8,3%), метаболит церамида М29 (8,9%) и метаболит церамида М30 (7,3%).

Выведение

Показатель клиренса финголимода из крови составляет (6,3 ± 2,3) л/ч, а средний конечный период полувыведения Т1/2 составляет 6-9 дней. Уровень финголимодфосфата снижается параллельно уровню финголимода в терминальной фазе, что приводит к Т1/2, сходному с Т1/2 финголимода. После перорального применения 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимодфосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными соединениями в кале, где количество каждого составляет < 2,5% дозы. Через 34 дня выведение принятой дозы составляет 89%. Характеристики у отдельных групп пациентов.

Фармакокинетика финголимода и финголимодфосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, отмечалось повышение значений Сmах и AUC для финголимода на 32% и 43% соответственно и для финголимодфосфата на 25% и 14% соответственно, причем конечный период полувыведения не изменялся. Применение препарата Несклер® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по Чайлд-Пью) не отмечалось изменение Сmах финголимода, однако AUC финголимода возрастала соответственно на 12%, 44% и 103%. У пациентов с нарушениями функции печении тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) Сmах финголимодфосфата уменьшалась на 22% и AUC не существенно не изменялась. Фармакокинетику финголимодфосфата не изучали у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Конечный период полувыведения финголимода не изменялся у субъектов с нарушениями функции печени легкой степени, однако возрастал приблизительно на 50% у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.

Механизм выведения и результаты исследований популяционной фармакокинетики указывают на то, что коррекции дозы не требуется для пациентов пожилого возраста. Однако следует с осторожностью применять препарат Несклер® у пациентов в возрасте старше 65 лет вследствие ограниченного клинического опыта.

Фармакокинетика препарата Несклер® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Несклер® показан в качестве монотерапии для модификации течения высокоактивного рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза у взрослых пациентов следующих групп:

Пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на проведение терапии, по крайней мере, одним препаратом, модифицирующим течение заболевания.

Эти пациенты могут быть определены, как «не ответившие» на полный, адекватно назначенный курс терапии (в общем случае - не менее года лечения), одним видом терапии, модифицирующим течение заболевания. У пациентов должен присутствовать как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года терапии, и как минимум 9 Т2-очагов, определяемых по данным МРТ головного мозга, или хотя бы 1 очаг поражения, накапливающий гадолиний. «Не ответившие» могут быть также определены, как пациенты с неизменной или увеличивающейся частотой рецидивов или продолжающимися тяжёлыми рецидивами, по сравнению с предыдущим годом.

или:

Пациенты с быстроразвивающимся, тяжёлым ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым как наличие 2-х и более инвалидизирующих рецидивов в течение одного года, или наличие 1 или более очагов, накапливающих гадолиний, по данным МРТ головного мозга, или значительное нарастание Т2-очагов поражения по данным МРТ, по сравнению с данными предыдущего МРТ.

Финголимод назначается для уменьшения частоты клинических обострений болезни и уменьшения прогрессирования нетрудоспособности.