Несклер : инструкция по применению

1 капсула содержит:

Финголимода - 0,50 мг, в виде финголимода гидрохлорида - 0,56 мг;

вспомогательные вещества: лактулоза 47,45 мг; повидон 1,04 мг; полиэтиленгликоль-6000 0,95 мг.

Состав твердой желатиновой капсулы № 3:

корпус: желатин 28,2240 мг, титана диоксид 0,5760 мг;

крышечка: желатин 18,8129 мг, титана диоксид 0,3840 мг, индиготин FD&C Вlue2 0,0031 мг.

Твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом белого цвета и крышечкой голубого цвета. Содержимое капсул - белого или почти белого цвета порошок.

Иммунодепрессанты. Селективные иммунодепрессанты. Код АТС: L04AA27.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Финголимод является модулятором рецептора сфингозин-1-фосфата. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. Финголимодфосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата (S1P) 1 типа на лимфоцитах, проходит через гематоэнцефалический барьер и связывается с S1P-рецепторами 1 типа на нейронах в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов к выходу из лимфатических узлов, вызывая, главным образом, перераспределение, а не угнетение активности лимфоцитов. Исследования на животных показали, что данное перераспределение уменьшает проникновение патогенных лимфоцитов, в том числе противовоспалительных клеток Th17, в ЦНС, где они вовлекаются в воспалительный процесс и повреждение нервной ткани. Исследования на животных и in vitro показали, что финголимод может также действовать посредством взаимодействия с S1P рецепторами на нейронах.

В течение 4-6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг число лимфоцитов крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном приеме препарата число лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного уровня. У 18% больных отмечалось (по крайней мере однократное) снижение числа лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата снижение числа лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками иммунологической памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.

В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение числа лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению числа нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.

В начале лечения финголимодом отмечалось временное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и замедление атриовентрикулярной проводимости. Максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 часов после приема, причем 70% нежелательных хронотропных явлений приходилось на первый день приема. В течение курса приема финголимода, частота сердечных сокращений возвращается к норме в течение 1 месяца. Понижение частоты сердечных сокращений, вызванное приемом финголимода, может быть купировано парентеральным введением атропина или изопреналина. Показано, что ингаляция сальметерола оказывает незначительный положительный хронотропный эффект. В начале лечения финголимодом также наблюдается учащение случаев преждевременного сокращения предсердий, однако увеличение частоты фибрилляции/трепетания предсердий, желудочковой аритмии или эктопии не наблюдается. Связь между приемом финголимода и уменьшением сердечного выброса не установлена. Финголимод не оказывает воздействия на автономные функции сердца, включая суточные изменения ЧСС и ответ на физические упражнения.

Прием финголимода однократно или многократно в дозах 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не приводил к значимому повышению сопротивления дыхательных путей по показателям ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду) или МОС25-75 (объемная форсированная скорость выдоха в интервале 25 - 75 % от форсированной жизненной емкости легких). Однократный прием финголимода в дозе 5 мг (десятикратно превышающей рекомендуемую), тем не менее, вызывал дозозависимое повышение сопротивления дыхательных путей. Применение финголимода многократно, в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не приводило к изменению показателей насыщаемости кислородом или десорбции в результате физической активности и не приводило к изменению показателей оксигенации или десатурации при нагрузке или к повышению реактивности при тесте с метахолином. Пациенты, принимающие финголимод, имели нормальную бронхо дилатационную реакцию при применении ингаляционных бета-агонистов.

Фармакокинетика

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимодфосфата.

Абсорбция

При приеме внутрь абсорбируется > 85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, tmax 12-16 ч). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию (Сmax) или экспозицию (AUC - площадь под кривой «концентрация-время») финголимода. Сmax финголимодфосфата увеличивалась на 34 %, но AUC не менялась. Таким образом, финголимод можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Финголимод в значительной степени распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86%). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови < 17%). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (> 99%). Связь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1200 + 260 л). Исследование на четырех здоровых добровольцах, которые получали однократную внутривенную дозу аналога финголимода, меченного радиоактивным йодом, показало, что финголимод проникает в головной мозг. В исследовании у 13 пациентов-мужчин с рассеянным склерозом, получавшим финголимод в дозе 0,5 мг в день, среднее количество финголимода (и финголимодфосфата) в семенной жидкости, в равновесном состоянии, оказалось приблизительно в 10000 раз ниже, чем исходная пероральная доза (0,5 мг).

Метаболизм

Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата; путем окислительной биотрансформации с помощью изоферментов цитохрома CYP4F, преимущественно CYP4F2, с последующей деградацией подобно жирным кислотам до неактивных метаболитов; а также путем образования фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода.

Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично идентифицирован и может быть CYP4F2 или CYP3A4.

После однократного приема финголимода внутрь, основными финголимод-родственными компонентами в крови в течение 34 дней после приема, являются финголимод (23,3%), финголимодфосфат (10,3%) и неактивные метаболиты (метаболит М3 карбоновой кислоты (8,3%), метаболит церамида М29 (8,9%) и метаболит церамида М30 (7,3%).

Выведение

Показатель клиренса финголимода из крови составляет (6,3 ± 2,3) л/ч, а средний конечный период полувыведения Т1/2 составляет 6-9 дней. Уровень финголимодфосфата снижается параллельно уровню финголимода в терминальной фазе, что приводит к Т1/2, сходному с Т1/2 финголимода. После перорального применения 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимодфосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными соединениями в кале, где количество каждого составляет < 2,5% дозы. Через 34 дня выведение принятой дозы составляет 89%. Характеристики у отдельных групп пациентов.

Фармакокинетика финголимода и финголимодфосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, отмечалось повышение значений Сmах и AUC для финголимода на 32% и 43% соответственно и для финголимодфосфата на 25% и 14% соответственно, причем конечный период полувыведения не изменялся. Применение препарата Несклер® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по Чайлд-Пью) не отмечалось изменение Сmах финголимода, однако AUC финголимода возрастала соответственно на 12%, 44% и 103%. У пациентов с нарушениями функции печении тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) Сmах финголимодфосфата уменьшалась на 22% и AUC не существенно не изменялась. Фармакокинетику финголимодфосфата не изучали у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Конечный период полувыведения финголимода не изменялся у субъектов с нарушениями функции печени легкой степени, однако возрастал приблизительно на 50% у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени.

Механизм выведения и результаты исследований популяционной фармакокинетики указывают на то, что коррекции дозы не требуется для пациентов пожилого возраста. Однако следует с осторожностью применять препарат Несклер® у пациентов в возрасте старше 65 лет вследствие ограниченного клинического опыта.

Фармакокинетика препарата Несклер® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Несклер® показан в качестве монотерапии для модификации течения высокоактивного рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза у взрослых пациентов следующих групп:

Пациенты с высокой активностью заболевания, несмотря на проведение терапии, по крайней мере, одним препаратом, модифицирующим течение заболевания.

Эти пациенты могут быть определены, как «не ответившие» на полный, адекватно назначенный курс терапии (в общем случае - не менее года лечения), одним видом терапии, модифицирующим течение заболевания. У пациентов должен присутствовать как минимум 1 рецидив в течение предыдущего года терапии, и как минимум 9 Т2-очагов, определяемых по данным МРТ головного мозга, или хотя бы 1 очаг поражения, накапливающий гадолиний. «Не ответившие» могут быть также определены, как пациенты с неизменной или увеличивающейся частотой рецидивов или продолжающимися тяжёлыми рецидивами, по сравнению с предыдущим годом.

или:

Пациенты с быстроразвивающимся, тяжёлым ремиттирующим рассеянным склерозом, определяемым как наличие 2-х и более инвалидизирующих рецидивов в течение одного года, или наличие 1 или более очагов, накапливающих гадолиний, по данным МРТ головного мозга, или значительное нарастание Т2-очагов поражения по данным МРТ, по сравнению с данными предыдущего МРТ.

Финголимод назначается для уменьшения частоты клинических обострений болезни и уменьшения прогрессирования нетрудоспособности.

Синдром иммунодефицита.

Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпрометированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом.

Активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез).

Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи.

Тяжелые поражения печени (класс С по Чайлд-Пью).

Инфаркт миокарда, который произошел в течение последних 6 месяцев; нестабильная стенокардия; инсульт; транзиторная ишемическая атака; декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации, или сердечная недостаточность III/IV классов.

Существующие или имеющиеся в анамнезе блокада второй степени типа Мобитц II, атриовентрикулярная блокада III степени, синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Исходное значение интервала QTc ≥ 500 мс.

Прием антиаритмических средств классов Iа и III.

Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.

Эффективность и безопасность применения препарата Несклер® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Перед началом терапии препаратом Несклер® у женщин, имеющих фертильный потенциал, должен быть получен отрицательный результат теста на беременность.

Во время терапии препаратом и как минимум в течение 2-х месяцев после окончания его применения, следует использовать надежные способы контрацепции. Необходимо исключить беременность до начала лечения финголимодом. Если во время лечения финголимодом возникает беременность, то терапию следует отменить.

Согласно результатам экспериментальных исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно.

При назначении препарата Несклер® врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о возможном риске отрицательного влияния препарата на плод в период беременности. При применении препарата в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время неизвестно о влиянии финголимода на формирование сердечнососудистой системы у человека, и имеются очень ограниченные данные по применению препарата у беременных женщин.

Данные о влиянии финголимода на сократительную деятельность матки и роды нет.

В экспериментальных исследованиях у животных, получавших препарат, отмечалось выделение препарата с молоком. Концентрация препарата в молоке животных была в 2-3 раза выше, чем в плазме лактирующих животных. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.

Рекомендуемая доза препарата составляет одну капсулу 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема, на следующий день препарат Несклер® применяют в обычное время. Препарат предназначен для длительного применения.

Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие нейтропении), могут быть переведены на лечение препаратом Несклер®.

При применении препарата Несклер® через 2-3 месяца после прекращения терапии натализумабом возможно усиленное совместное влияние на иммунную систему из-за длительного периода полувыведения натализумаба. Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациента с натализумаба на финголимод.

У всех пациентов необходимы регистрация ЭКГ и контроль артериального давления перед первым приемом препарата и через 6 часов после первого приема. После первого приема первой дозы препарата Несклер® всем пациентам следует проводить наблюдение в течение 6 часов, включающее: измерение частоты сердечных сокращений и артериального давления каждый час, а также электрокардиографию до начала лечения препаратом и через 6 часов после приема первой дозы препарата с целью как можно ранней диагностики возможных проявлений брадиаритмии. Рекомендуется непрерывный мониторинг ЭКГ в реальном времени в течение 6 часов.

При развитии брадиаритмии на фоне начала терапии препаратом при необходимости должны быть проведены соответствующие мероприятия с целью коррекции данного нарушения, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного состояния. При необходимости проведения лекарственной терапии в период мониторинга после применения первой дозы наблюдение за пациентом необходимо продлить в условиях стационара по меньшей мере до следующего утра. После применения второй дозы препарата Несклер® у таких пациентов необходимо повторить все мероприятия, как и после применения первой дозы препарата.

Дополнительное наблюдение вплоть до разрешения состояния также требуется в следующих случаях:

если частота сердечных сокращений через 6 часов после первого приема препарата составляет < 45 уд/мин, или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;

при выявлении впервые возникшей АВ-блокады II степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после первого приема препарата;

если интервал QTc на ЭКГ составляет ≥ 500 мсек.

При возобновлении терапии препаратом Несклер®, после перерыва в терапии, необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии:

хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии;

более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;

более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Несклер® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.

Хотя коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени не требуется, лечение препаратом Несклер® данных пациентов следует проводить с осторожностью. Рекомендован контроль активности печеночных трансаминаз за 6 месяцев до начала терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение уровня печеночных трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности печеночных трансаминаз ≥ 5 верхней границы нормы (ВГН) требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение уровня билирубина и щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи) необходимо провести определение активности печеночных ферментов. При выявлении поражения печени лечение препаратом следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции дозы препарата у данной категории пациентов не требуется, однако лечение следует проводить с осторожностью в связи с отсутствием клинического опыта применения препарата у пациентов старше 65 лет.

Пациенты с сахарным диабетом

Исследований по применению препарата Несклер® у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у данной категории пациентов из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты младше 18 лет

Эффективность и безопасность применения препарата Несклер® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Прекращение лечения препаратом

При прекращении лечения препаратом необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения препарата Несклер®. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема препарата Несклер® возможно дополнительное угнетающее воздействие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.

При применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьезные

нежелательные явления (НЯ): инфекции, макулярный отек и преходящая атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота > 10%) при применении препарата в дозе 0,5 мг наблюдались головная боль, повышение активности печеночных трансаминаз, диарея, кашель, грипп, синусит и боль в спине.

Ниже представлены нежелательные явления (НЯ) в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (> 1/10 назначений); часто (1/10-1/100 назначений); нечасто (1/100-1/1000 назначений); редко (1/1000-1/10000 назначений); очень редко (< 1/10000 назначений), включая отдельные сообщения. В пределах каждой частоты НЯ располагаются в порядке убывания степени тяжести. Самой частой причиной (частота более 1%) прекращения терапии (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) - 2,2%.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит; часто - бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, опоясывающий лишай, отрубевидный лишай; редко - пневмония*, частота неизвестна - криптококковая инфекция.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, сыпь.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лимфопения, лейкопения.

Психические нарушения: часто - депрессия; нечасто - подавленное настроение.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - макулярный отек.

Нарушения со стороны сердца: часто - брадикардия, атриовентрикулярная блокада.

Нарушения со стороны сосудов: повышение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема, алопеция, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в спине.

Общие расстройства: часто - астения.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ГГТ, ACT); часто - повышение триглицеридов крови; нечасто - нейтропения.

*НЯ, связь которых с приемом препарата расценивается как «вероятная».

Инфекции

При применении финголимода в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) общая частота инфекций (65,1%) была сходной с таковой в группе плацебо.

Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония.

Случаи диссеминированной герпетической инфекции, включая случаи, приведшие к летальному исходу, были зарегистрированы даже при назначении финголимода в дозе 0,5 мг.

Неврологические нарушения

Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 мг до 5,0 мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечались случаи развития атипичных неврологических поражений, такие как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит) - подобные состояния.

Нарушения со стороны сосудов

При терапии пациентов финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Имеются единичные наблюдения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0,5 мг.

Макулярный отек

При применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0,54%. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение отека макулы. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита.

Брадиаритмия

В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение числа сердечных сокращений (ЧСС) и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 часов после приема препарата (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения.

В клинических исследованиях в начале терапии финголимодом в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС атриовентрикулярная блокада (АВ блокада) I степени (удлинение времени проведения импульса при электрокардиографическом исследовании, ЭКГ) наблюдалась в 4,7% (1,6% в группе плацебо). АВ блокада II степени была выявлена у менее чем 0,2% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и на постмаркетинговом этапе, как правило, были транзиторными и бессимптомными, не требовали терапии, и проходили в течение первых 24 ч после начала лечения; у некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение артериального давления, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 часов. На постмаркетинговом этапе описаны отдельные случаи полной АВ-блокады после приема первой дозы финголимода которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались. Хотя в большинстве случаев для купирования данных НЯ не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае в клиническом исследовании у пациента, получавшего финголимод в рекомендуемой дозе, бессимптомная АВ блокада II степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина.

Отмечены случаи асистолии и необъяснимой внезапной смерти после первого приема препарата, однако связь между приемом финголимода и данными событиями не доказана.

Дыхательная система

В клиническом исследовании после первого месяца применения финголимода в дозе 0,5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей.

Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3% в сравнении с 2,7% в группе плацебо.

Повышение артериального давления

В клинических исследованиях применение препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение артериального давления (АД) в среднем на 3 мм рт. ст. систолического, на 1 мм рт. ст. - диастолического. Повышение АД наблюдалось

приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе (3,3% в группе плацебо). По данным постмаркетинговых наблюдений артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и в некоторых случаях требовала применения гипотензивных средств или прерывания лечения.

Нарушение функции печени

В клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз (преимущественно, АЛТ). При рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8,0% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в ≥ 3 раза выше ВГН (верхняя граница нормы) и в 1,8% случаев - в ≥ 5 ВГН, по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев повышение активности АЛТ наблюдается в течение первых 6-9 месяцев терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности АЛТ отмечалось после возобновления терапии финголимодом.

Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приема препарата.

У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥ 5 ВГН, продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно через 5 месяцев терапии.

В клинических исследованиях повышение активности трансаминаз происходило в различные сроки, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев терапии.

Лимфомы

Случаи лимфом различных видов отмечались как в течение клинических исследований, так и в пострегистрационном периоде, включая один летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной по вирусу Эпштейн-Барра. Частота В- и Т-клеточных лимфом в группе пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, была выше средней распространенности этих заболеваний в общей популяции.

Гемофагоцитарный синдром

В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром - состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.

Получены сообщения о случаях развития рака кожи у пациентов, принимающих, финголимод.

Получены сообщения о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, принимающих финголимод.

Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая рекомендуемую суточную), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта.

Финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение частоты сердечных сокращений обычно отмечается в течение одного часа после приема первой дозы и достигает максимума в течение 6 часов. Имеются сообщения о замедлении атриовентрикулярного проведения и отдельные сообщения о преходящих случаях АВ-блокады со спонтанным разрешением.

В случае передозировки при приеме первой дозы препарата Несклер® важно выявить проявление брадикардии, при этом может потребоваться проведение мониторинга до утра следующего дня. Необходим непрерывный мониторинг ЭКГ в реальном времени не менее 6 часов с контролем частоты сердечных сокращений и артериального давления каждый час. Если через 6 часов после первого приема ЧСС составило < 45 уд/мин или проявились ЭКГ-признаки II и выше степеней АВ-блокады, или QT-интервал составил ≥ 500 мсек, то следует продлить мониторинг в течение ночи до исчезновения признаков нарушения сердечного ритма. При возникновении АВ-блокады III степени в любое время суток необходимо обеспечить продолжительное мониторирование, включая ночной период. Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.

Признаками коррекции передозировки является исчезновение вышеописанных симптомов, в т.ч. брадикардии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Фармакодинамическое взаимодействие

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми иммунодепрессантами (в т.ч. глюкокортикостероидами) или

иммуномодуляторами. Поскольку глюкокортикостероиды обладают иммунодепрессивным действием, продолжительность лечения и их дозу при одновременном применении с финголимодом следует корректировать, основываясь на клинических данных.

В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение пяти дней), не отмечалось повышения частоты инфекций.

Необходимо с осторожностью применять финголимод у пациентов, получавших ранее в течение длительного времени такие препараты, как натализумаб или митоксантрон.

Ограничен опыт применения финголимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими препаратами, которые могут снижать частоту сердечных сокращений (например, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин). Применение этих препаратов в комбинации с препаратом Несклер® может сопровождаться развитием выраженной брадикардии и блокады сердца. При приеме финголимода в комбинации с атенололом ЧСС дополнительно снижается на 15% (при приеме с дилтиаземом такого эффекта не наблюдается). Ввиду мощного сочетанного влияния на частоту сердечных сокращений, препарат Несклер® не рекомендуется применять у пациентов, в настоящее время получающих эти лекарственные средства. Если предполагается лечение препаратом Несклер®, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на препараты, не снижающие частоту сердечных сокращений, а также проведения мониторинга.

Применение финголимода у пациентов, получающих антиаритмические препараты IA класса (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), не изучалось. Поскольку при применении антиаритмических препаратов IA и III классов возможно развитие брадиаритмии, препарат Несклер® не следует назначать вместе с данными противоаритмическими препаратами.

Фармакокинетическое взаимодействие

Финголимод метаболизируется главным образом с помощью цитохрома CYP4F2. Другие ферменты, например CYP3A4, также могут участвовать в метаболизме, особенно в случае значительной индукции активности CYP3A4. Потенциальные ингибиторы транспортных белков, вероятно, не влияют на распределение финголимода. Одновременный прием финголимода и кетоконазола приводил к увеличению экспозиции (AUC) финголимода и финголимодфосфата в 1,7 раза из-за ингибирования CYP4F2. Необходимые меры предосторожности должны быть приняты в случае приема препаратов, ингибирующих CYP3A4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые препараты азолового ряда, некоторые макролиды, например кларитромицин или телитромицин).

Одновременный прием карбамазепина в дозе 600 мг дважды в день и однократной дозы 2 мг финголимода, приводил к уменьшению AUC финголимода и его метаболита на 40%. Другие сильнодействующие активаторы CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, экстракт зверобоя могут привести к уменьшению AUC финголимода и его метаболита по крайней мере на такую же величину. Из-за потенциального снижения эффективности финголимода, одновременный прием таких препаратов с финголимодом должен вестись с осторожностью. Одновременный прием финголимода и препаратов на основе зверобоя не рекомендован.

Взаимодействие финголимода с веществами, метаболизируемыми с помощью ферментов CYP450, или с веществами, являющимися субстратами основных транспортных белков, маловероятно.

Одновременный прием финголимода и циклоспорина не приводил к значимым изменениям AUC обоих веществ. Также маловероятно, что финголимод будет оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, являющихся субстратами CYP3A4.

Транспортные белки

Препарат, вероятно, не нарушает всасывание и выведение из клетки лекарственных средств и других веществ, являющихся субстратами основных транспортных белков. Циклоспорин

Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае однократного или многократного применения не менялась.

Пероральные контрацептивы

При одновременном применении с финголимодом в дозе 0,5 мг в сутки и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводит к изменению эффектов пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований, воздействие пероральных контрацептивов, содержащих прогестагены, на финголимод не ожидается.

Кетоконазол

В случае одновременного применения кетоконазола (в дозе 200 мг 2 раза в сутки до Достижения равновесного состояния) и финголимода (в дозе 5 мг однократно) отмечалось умеренное увеличение AUC финголимода и финголимодфосфата (в 1,7 раза).

Изопреналин, атропин

На экспозицию финголимода и финголимодфосфата не оказывало влияние одновременное применение вместе с изопреналином или атропином при однократном приеме.

Карбамазепин

Одновременный прием карбамазепина в дозе 600 мг дважды в день и однократной дозы 2 мг финголимода, приводил к уменьшению AUC финголимода и его метаболита на 40%. Одновременное применение карбамазепина с финголимодом может снижать эффективность последнего.

Вакцинация

Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами. Во время терапии препаратом, а также в течение 2-х месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной.

Особые указания

Лечение препаратом Несклер® должно назначаться и проводиться под контролем врача, имеющего опыт в терапии рассеянного склероза.

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределения их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных популяций лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов). До начала терапии финголимодом в течение 6 месяцев необходимо регулярно проводить исследование клинического анализа крови с лейкоцитарной формулой.

Инфекции

Поскольку при применении препарата возможно повышение риска развития инфекций, во время лечения препаратом Несклер® у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2-х месяцев, поэтому на этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Больных, получающих терапию препаратом, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции.

При развитии тяжелых инфекций на фоне терапии препаратом, лечение препаратом Несклер® необходимо прекратить. Возобновлять лечение препаратом Несклер® следует, только если польза от терапии превышает возможный риск.

Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтвержденных данных о перенесенной ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella zoster (VZV), до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV.

При необходимости вакцинация проводится за 1 месяц до начала терапии для профилактики поствакцинальных осложнений.

Основной фармакодинамический эффект финголимода заключается в дозозависимом уменьшении количества периферических лимфоцитов до 20-30% от исходных значений за счет обратимой секвестрации лимфоцитов в лимфоцитных тканях.

Перед началом терапии финголимодом следует получить данные по полному анализу крови (в течение последних 6 месяцев или после прекращения предшествующей терапии). Также рекомендуется проведение полного анализа крови периодически в ходе лечения, а именно, через три месяца после начала и далее как минимум ежегодно, а также в случае наличия признаков инфекции. При подтверждении абсолютного количества лимфоцитов < 0,2 × 109/л следует прервать прием препарата до восстановления абсолютного количества лимфоцитов, поскольку в ходе клинических исследований прием финголимода пациентами с абсолютным количеством лимфоцитов 0,2 × 109/л прерывался.

На постмаркетинговом этапе отмечались отдельные случаи криптококкового менингита (грибковая инфекция). Пациентам с симптомами и признаками, характерными для криптококкового менингита (например, головная боль, сопровождаемая нарушениями сознания, такими как спутанность сознания, галлюцинации, и/или изменения личности), следует провести срочную диагностику. В случае диагностирования криптококкового менингита терапию финголимодом следует приостановить и начать соответствующее лечение. При необходимости возобновления терапии финголимодом следует провести консультацию со специалистом по инфекционным заболеваниям.

Макулярный отек

Поскольку на фоне терапии препаратом возможно развитие отека макулы в первые 3-4 месяца приема препарата Несклер®, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у больных с сопутствующим сахарным диабетом, отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение препарата у пациентов с РРС и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, больным с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии препаратом Несклер®.

При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне терапии препаратом, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отека макулы лечение препаратом следует прекратить. Риск развития отека макулы при возобновлении терапии препаратом Несклер® не изучался. Возобновлять лечение препаратом Несклер® следует, только если польза от терапии превышает возможный риск для пациента.

Сахарный диабет

Исследований по применению препарата Несклер® у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у данной категории пациентов из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.

Брадиаритмия

В связи с риском развития серьезных нарушений ритма препарат Несклер® не следует применять у пациентов с АВ-блокадой II степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой, симптоматической брадикардией или рецидивирующими синкопальными состояниями в анамнезе, или у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины)). Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с диагностированной ишемической болезнью сердца (в том числе стенокардией), цереброваскулярными заболеваниями, инфарктом миокарда в анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемым повышением артериального давления или тяжелым синдромом апноэ во сне, препарат Несклер® не следует применять у таких пациентов.

Также следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое, менее 55 ударов в минуту (низкая ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), при одновременном применении 0-адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе. После назначения первой дозы препарата Несклер® рекомендовано наблюдение за пациентами в течение 6 часов, включающее измерение частоты сердечных сокращений и артериального давления каждый час, для исключения проявлений брадиаритмии. Пациентам должна выполняться электрокардиография до приема препарата и в течение 6-часового периода мониторинга. При развитии брадиаритмии на фоне терапии препаратом при необходимости должны быть начаты соответствующие мероприятия, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного нарушения. При необходимости лекарственной терапии в период мониторинга первой дозы необходимо продлить мониторинг по меньшей мере до следующего утра, и необходимо повторить мониторинг после применения второй дозы препарата Несклер®. Дополнительное наблюдение также требуется в следующих случаях:

если частота сердечных сокращений через 6 часов после приема препарата составляет < 45 уд/мин, или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;

при впервые возникшей АВ-блокаде II степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после приема препарата;

или если интервал QTc по ЭКГ составляет ≥ 500 мсек.

При возобновлении терапии препаратом после перерыва более 2 недель после первого месяца лечения необходимо проведение мониторинга сердечно-сосудистой деятельности, как после приема первой дозы. В течение первых 2 недель терапии после перерыва в 1 день и более рекомендовано проводить процедуры, характерные для первой дозы. Если перерыв в терапии составил более 7 дней, то подобные процедуры рекомендованы в течение 3-4 недель после возобновления терапии. Целесообразно избегать приема препарата Несклер® у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в частности гипокалиемией, гипомагниемией или врожденным удлинением интервала QT. Решение о применении препарата Несклер® у пациентов с рецидивирующими синкопальными состояниями или симптоматической брадикардией должно быть основано на оценке соотношения «риск-польза».

Всем пациентам необходимо провести ЭКГ до начала терапии препаратом Несклер® и в конце 6-часового периода мониторинга.

Исследование финголимода на пациентах с аритмиями, требующими приема антиаритмических препаратов класса Iа (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол) не проводилось. Прием антиаритмических препаратов класса Iа и класса III пациентами с брадикардией сопровождался случаями аритмии типа torsades de pointes. Если начало приема финголимода сопровождается уменьшением частоты сердечных сокращений, то финголимод не следует использовать одновременно с приемом указанных выше препаратов.

Существует ограниченный опыт приема финголимода пациентами, получающими одновременную терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (таких как верапамил, дилтиазем или ивабрадин) или другими препаратами, которые могут уменьшать частоту сердечных сокращений (например, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин). Если начало приема финголимода сопровождается уменьшением ЧСС, одновременное использование указанных выше препаратов в начале приема финголимода может сопровождаться тяжелой брадикардией и блокадой сердца. В связи с потенциальным аддитивным эффектом на ЧСС не следует начинать одновременный прием финголимода пациентам, принимающим указанные выше препараты. Назначение финголимода таким пациентам возможно, если только возможная польза превышает потенциальный риск. При невозможности прекращения приема препаратов снижающих ЧСС необходима консультация кардиолога для определения адекватного мониторинга при первом приеме финголимода. Рекомендуется как минимум расширенный мониторинг в течение ночи.

Интервал QT

При назначении финголимода в дозах 1,25 мг или 2,5 мг при достижении стабильного состояния, при котором наблюдался отрицательный хронотропный эффект, отмечалось удлинение интервала QTcI (корректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных пациента) с верхней границей 90% ДИ ≤ 13,0 мс. Зависимости между дозой, длительностью терапии и удлинением интервала QTcI не выявлено. Следует избегать применения препаратов, удлиняющих интервал QTc, у пациентов с гипокалемией или врожденным удлинением интервала QT.

Повышение артериального давления

В клинических исследованиях применение финголимода в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение артериального давления (АД) в среднем на 3 мм рт. ст. систолического, на 1 мм рт. ст. - диастолического. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5% пациентов, получавших финголимод в рекомендуемой дозе (3,3% в группе плацебо). Во время лечения необходим регулярный контроль артериального давления. По данным постмаркетинговых наблюдений артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и может потребовать применения гипотензивных средств или прерывания лечения.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

В клинических и постмаркетинговых исследованиях отмечены редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении финголимода в дозе 0,5 мг со следующей симптоматикой: интенсивная головная боль с внезапным началом, сопровождающаяся тошнотой и рвотой, нарушением сознания, расстройством зрения и судорогами. Состояние, как правило, обратимо, но может привести к ишемическому или геморрагическому инсульту, поэтому запоздалая диагностика и отсрочка начала коррекции состояния может привести к неврологическим последствиям. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии прием препарата Несклер® следует прекратить.

Ранее проводившееся лечение иммунодепрессантами

Пациенты, получавшие ранее лечение интерфероном-бета и глатирамера ацетатом, при хорошей переносимости (отсутствие цитопении), могут быть переведены на лечение препаратом Несклер®. При назначении препарата Несклер® через 2-3 месяца после прекращения терапии натализумабом возможно усиленное совместное влияние на иммунную систему из-за длительного периода полувыведения натализумаба. Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациента с натализумаба на финголимод. Отсутствуют исследования по оценке эффективности и безопасности финголимода при переводе пациентов с лечения терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на лечение финголимодом. При переводе пациентов с другой болезнь-модифицирующей терапии на финголимод необходимо учесть период полувыведения и способ действия другого лекарственного средства, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта, в тоже время минимизируя риск реактивации заболевания. Перед началом лечения финголимодом рекомендуется провести клинический анализ крови, чтобы убедиться в преодолении последствий предыдущей терапии (например, цитопении).

После прекращения лечения интерфероном или глатирамера ацетатом, как правило, можно сразу приступать к терапии финголимодом.

После лечения диметилфумаратом перед тем, как начать лечение финголимодом, необходимо сделать перерыв, достаточный для нормализации показателей клинического анализа крови.

Вследствие продолжительного периода полувыведения натализумаба, его элиминация занимает обычно 2-3 месяца после отмены лечения. Терифлуномид также медленно элиминируется из плазмы. В отсутствие ускоренной процедуры элиминации клиренс терифлуномида из плазмы может занимать от нескольких месяцев до двух лет. Рекомендована ускоренная процедура элиминации так, как она описана в инструкции по применению терифлуномида, или, альтернативно, перерыв в лечении должен быть не меньше, чем 3,5 месяца. Перевод пациентов с лечения натализумабом или терифлуномидом на финголимод следует проводить с осторожностью, учитывая сопутствующие эффекты на иммунную систему.

Алемтузумаб обладает сильным и длительным иммуносупрессивным действием. Поскольку фактическая длительность этого воздействия неизвестна, начинать лечение финголимодом после лечения алемтузумабом не рекомендуется, если только польза от такого лечения явным образом перевешивает риски для конкретного пациента.

Решение об использовании продолжительного сопутствующего лечения кортикостероидами следует принимать только после тщательного рассмотрения.

Прекращение лечения финголимодом

После отмены финголимода необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-4 месяца после последнего применения финголимода. Поскольку при назначении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема препарата Несклер® возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом. Нарушения функции печени

Не раньше, чем за 6 месяцев до начала терапии препаратом Несклер® необходимо провести исследование активности печеночных трансаминаз. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение уровня печеночных трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности печеночных трансаминаз ≥ 5 ВГН требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение уровня билирубина и щелочной фосфатазы.

При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи) необходимо провести исследование активности печеночных ферментов, и при выявлении поражения печени, прекратить прием препарата.

Дыхательная система

Пациентам с подозрением на дыхательные нарушения рекомендуется проведение спирометрии.

В течение первого месяца применения финголимода отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Пациентам с тяжелыми респираторными заболеваниями, легочным фиброзом и хронической обструктивной болезнью легких финголимод следует назначать с осторожностью. Одновременный прием с сильными индукторами CYP450

Одновременный прием с сильными индукторами CYP450 должен проводиться с осторожностью. Одновременный прием финголимода и препаратов на основе зверобоя не рекомендован.

Рак кожи

Получены сообщения о случаях развития лимфом и других форм рака кожи у пациентов в клинических испытаниях и при пострегистрационном применении финголимода, причинно-следственная связь не была установлена. Необходимо предупредить пациентов о необходимости регулярного осмотра кожи и наблюдения за невусами, узелками, пигментными пятнами и другими кожными образованиями. Необходимо осуществлять наблюдение за пациентом, рекомендованы регулярные осмотры кожи дерматологом с целью раннего выявления рака кожи.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Получены сообщения о случаях развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при пострегистрационном применении финголимода, в том числе у пациентов, которые не принимали ранее или одновременно с финголимодом иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты. ПМЛ является оппортунистической инфекцией, вызванной полиомавирусом (JCV), наиболее часто развивается у иммунокомпрометированных лиц. Данное заболевание может привести к тяжелой инвалидности или завершиться летальным исходом.

Врачи должны проявлять настороженность в отношении клинических симптомов или данных МРТ, которые могут быть связаны с ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ прием финголимода должен быть прекращен до исключения ПМЛ. Типичные клинические симптомы ПМЛ разнообразны, прогрессируют в течение от нескольких дней до нескольких недель и включают нарастающую слабость на одной стороне тела или слабость в конечностях, расстройства зрения, мышления, памяти и ориентации, приводящие к нарушению сознания и изменениям личности. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения указанных симптомов, о недопустимости самостоятельного приема других препаратов, которые могут повлиять на иммунную систему.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения препарата Несклер®, возникают такие нежелательные явления как головокружение или нарушения зрения, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов.

Необходим контроль состояния пациента в течение первых 6 часов после первого приема препарата перед началом управления транспортными средствами.

Форма выпуска

По 7 или 28 капсул во флаконы из пластика с крышкой с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия. Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

2 года.

Препарат не следует применять после истечения срока годности!

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Отпуск по рецепту.

Наименование юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение; упаковщик; организация, принимающая претензии

ООО «БиоИнтегратор», Россия.

Адрес

141400, Россия, Московская область, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2а тел.: + 7 (495) 722-33-10.

biointegrator.com.

Производитель

ЗАО «МираксБиоФарма», Россия.

Производитель

ЗАО «МираксБиоФарма», Россия.

Юридический адрес: 121059, Россия, г. Москва, ул. Брянская, д. 5.

Адрес производства: 141400, Россия, Московская область, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2а, корп. 1, тел.: + 7 (495) 721-20-58.