Ксеплион: инструкция по применению

50 мг/0,5 мл - каждый предварительно заполненный шприц содержит:

Активное вещество: 50 мг палиперидона в 0,5 мл суспензии (эквивалентно 78 мг палиперидона пальмитата).

Вспомогательные вещества: полисорбат 20 - 6 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) - 15 мг, лимонной кислоты моногидрат - 2,5 мг, натрия гидрофосфат безводный - 2,5 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат - 1,25 мг, натрия гидроксид - 1,42 мг, вода для инъекций - до 0,5 мл.

75 мг/0,75 мл - каждый предварительно заполненный шприц содержит:

Активное вещество: 75 мг палиперидона в 0,75 мл суспензии (эквивалентно 117 мг палиперидона пальмитата).

Вспомогательные вещества: полисорбат 20 - 9 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) - 22,5 мг, лимонной кислоты моногидрат - 3,75 мг, натрия гидрофосфат безводный - 3,75 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат - 1,875 мг, натрия гидроксид - 2,13 мг, вода для инъекций - до 0,75 мл.

100 мг/1,0 мл - каждый предварительно заполненный шприц содержит:

Активное вещество: 100 мг палиперидона в 1,0 мл суспензии (эквивалентно 156 мг палиперидона пальмитата).

Вспомогательные вещества: полисорбат 20 - 12 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) - 30 мг, лимонной кислоты моногидрат - 5 мг, натрия гидрофосфат безводный - 5 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат - 2,5 мг, натрия гидроксид - 2,84 мг, вода для инъекций - до 1 мл.

150 мг/1,5 мл - каждый предварительно заполненный шприц содержит:

Активное вещество: 150 мг палиперидона в 1,5 мл суспензии (эквивалентно 234 мг палиперидона пальмитата).

Вспомогательные вещества: полисорбат 20 - 18 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) - 45 мг, лимонной кислоты моногидрат - 7,5 мг, натрия гидрофосфат безводный - 7,5 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат - 3,75 мг, натрия гидроксид - 4,26 мг, вода для инъекций - до 1,5 мл.

Белая или почти белая суспензия, свободная от посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа

Нейролептики, другие антипсихотические средства

Код ATX - N05AX13

Фармакодинамика

Механизм действия

Палиперидон является селективным блокатором моноаминовых эффектов, фармакологические свойства которого отличаются от традиционных нейролептиков. Палиперидон сильно связывается с серотонинергическими 5-НТ2 и дофаминергическими D2 рецепторами. Кроме того, палиперидон блокирует альфа-1-адренергические рецепторы и, немного в меньшей степени, Н1-гистаминергические и альфа-2-адренергические рецепторы. Фармакологическая активность (+) - и (-) - энантиомеров палиперидона качественно и количественно аналогична.

Палиперидон не связан с холинергическими рецепторами. Несмотря на то, что палиперидон является сильным D2-антагонистом, который, как полагают, облегчает продуктивную симптоматику при шизофрении, он в меньшей степени, чем традиционные нейролептики, вызывает каталепсию и снижает моторные функции. Доминирующий центральный антагонизм серотонина может снижать способность палиперидона вызывать экстрапирамидные побочные эффекты.

Фармакокинетика

Поглощение и распределение

Палиперидона пальмитат представляет собой пролекарство, пальмитиновый эфир палиперидона. Благодаря его чрезвычайно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат медленно растворяется после внутримышечной инъекции с последующим гидролизом до палиперидона и поглощается в системную циркуляцию. После однократного внутримышечного ведения концентрации палиперидона в плазме постепенно повышаются, достигая максимальной концентрации в плазме через 13 дней, что составляет медиану T_max. Высвобождение активного вещества начинается уже в первый день и длится как минимум 4 месяца.

После однократного внутримышечного введения (в дозах 25-150 мг) в дельтовидную мышцу, С_mах была, в среднем, на 28% выше, чем при инъекции в ягодичную мышцу. Две начальные инъекции в дельтовидную мышцу дозы 150 мг в день 1 и дозы 100 мг в день 8 позволяют быстро достичь терапевтических концентраций. Профиль высвобождения и режим дозирования препарата Ксеплион® позволяют добиться устойчивых терапевтических концентраций. Общая системная экспозиция палиперидона после введения препарата Ксеплион® была пропорциональна дозе в диапазоне доз 25-150 мг, а С_max отставала от пропорциональности дозе на дозах выше 50 мг. Среднее соотношение максимальной и минимальной остаточной концентраций в условиях равновесного состояния для дозы препарата Ксеплион® 100 мг составлял 1,8 после введения в ягодичную мышцу и 2,2 после введения в дельтовидную мышцу. Медиана кажущегося периода полувыведения палиперидона после введения препарата Ксеплион® в диапазоне доз 25-150 мг варьировала от 25 до 49 дней.

Абсолютная биодоступность палиперидона пальмитата после введения препарата Ксеплион® составляла 100%.

После введения палиперидона пальмитата энантиомеры (+) и (-) палиперидона взаимопревращаются, достигая отношения AUC (+) и (-), составляющего приблизительно 1,6-1,8.

Связывание рацемической смеси палиперидона с белами плазмы составляет 74%.

Биотрансформация и выведение

Через неделю после однократного приема внутрь 1 мг ¹⁴С-палиперидона с немедленным высвобождением 59% дозы выводилось с мочой в виде неизмененного соединения, то есть, палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Около 80% вводимой радиоактивности было выделено с мочой и 11% - с каловыми массами. В исследованиях in vivo были идентифицированы четыре пути метаболизма, ни на один из которых не приходилось более 6,5% дозы: деалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Хотя в исследованиях in vitro было сделано предположение об участии CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, нет в исследованиях in vivo не удалось получить каких-либо доказательств того, что эти изоферменты играют значительную роль в метаболизме палиперидона. По результатам фармакокинетического популяционного анализа после приема орального палиперидона не было выявлено заметных различий кажущегося клиренса палиперидона у быстрых и медленных метаболизаторов субстратов CYP2D6. В проведенных in vitro исследованиях в микросомах печени человека было показано, что палиперидон практически не ингибирует метаболизм лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами цитохрома Р450, включая CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.

В исследованиях in vitro было показано, что палиперидон в высоких концентрациях является субстратом P-gp и слабым ингибитором P-gp. Данные in vivo отсутствуют, и клиническая значимость этих наблюдений неизвестна.

Сравнение длительнодействующего палиперидона пальмитата для инъекций и орального палиперидона с длительным высвобождением

Препарат Ксеплион® предназначен для введения раз в месяц, в то время как оральный палиперидон с длительным высвобождением следует принимать ежедневно. Режим начальной терапии препаратом Ксеплион® (150 мг/100 мг в дельтовидную мышцу в день 1/день 8) был разработан для быстрого достижения равновесных концентраций палиперидона при начале терапии без использования принимаемых внутрь препаратов.

Как правило, при введении препарата Ксеплион® общие начальные уровни препарата в плазме находились в пределах диапазона системной экспозиции, наблюдаемого при приеме 6-12 мг орального палиперидона с длительным высвобождением. Использование режима начальной терапии препаратом Ксеплион® позволило пациентам оставаться в этом окне системной экспозиции, достигаемой на дозах 6-12 мг орального палиперидона с длительным высвобождением даже в дни перед введением препарата (день 8 и день 36). Из-за различий медиан фармакокинетических профилей двух лекарственных средств прямое сравнение их фармакокинетических свойств следует проводить с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Хотя препарат Ксеплион® не изучался у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью корректировка дозы не требуется. В исследовании с оральным палиперидоном у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) наблюдались такие же концентрации свободного палиперидона в плазме, как у здоровых участников. Палиперидон не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

У пациентов с разной степенью почечной недостаточности было проведено исследование распределения, метаболизма и выведения при однократном приеме внутрь таблетки с 3 мг палиперидона с длительным высвобождением. Выведение палиперидона уменьшалось по мере снижения расчетного клиренса креатинина. Общий клиренс палиперидона у пациентов с почечной недостаточностью снижался в среднем на 32% при легкой степени (СгС1 = 50 до <80 мл/мин), на 64% при среднетяжелой (СгС1 = 30 до <50 мл/мин) и на 71% при тяжелой степени (СгС1 = 10 до <30 мл/мин) почечной недостаточности, что соответствует среднему увеличению системной экспозиции (AUC_inf) в 1,5, 2,6 и 4,8 раза, соответственно, по сравнению с здоровыми участниками. Основываясь на ограниченном числе наблюдений с при применении препарата Ксеплион® у пациентов с легкой почечной недостаточностью и результатах фармакокинетического моделирования, пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Пожилые пациенты

По результатам популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено фармакокинетических различий, связанных с возрастом.

Индекс массы тела (ИМТ)/масса тела

В фармакокинетических исследованиях с палиперидона пальмитатом наблюдались несколько более низкие (10-20%) концентрации палиперидона в плазме у пациентов с избыточной массой тела или с ожирением по сравнению с пациентами с нормальной массой тела (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Раса

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных из исследований с оральным палиперидоном, не было выявлено обусловленных расовой принадлежностью различий фармакокинетики палиперидона после введения препарата Ксеплион®.

Пол

Не наблюдалось клинически значимых различий между мужчинами и женщинами.

Стаж курения

Исходя из результатов исследований in vitro с использованием ферментов печени человека, палиперидон не является субстратом CYP1A2; поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. Влияние курения на фармакокинетику палиперидона не изучалось с препаратом Ксеплион®. По результатам фармакокинетического популяционного анализа данных, полученных в исследованиях с таблетками орального палиперидона с длительным высвобождением, была отмечена немного более низкая системная экспозиция палиперидона у курильщиков по сравнению с некурящими. Различие вряд ли будет иметь клиническое значение.

Препарат Ксеплион® предназначен для поддерживающей терапии при шизофрении у взрослых пациентов, состояние которых было стабилизировано с помощью терапии палиперидоном или рисперидоном.

У некоторых взрослых пациентов с шизофренией, у которых ранее наблюдался ответ на терапию палиперидоном или рисперидоном перорально, в случаях с легкой или среднетяжелой психотической симптоматикой, когда необходимо использование длительнодействующего инъекционного препарата, препарат Ксеплион® можно использовать без предшествующей стабилизации оральными препаратами.

Поскольку палиперидон является основным активным метаболитом рисперидона, следует с осторожностью применять препарат Ксеплион® одновременно с рисперидоном или пероральным палиперидоном в течение продолжительных периодов времени.

Данные о безопасности применения препарата Ксеплион® с другими антипсихотическими препаратами ограничены.

Дозировки

Терапию препаратом Ксеплион® рекомендуется начинать с дозы 150 мг в день терапии 1 с введением дозы 100 мг через 1 неделю (в день 8), для более быстрого достижения терапевтической концентрации оба введения производятся в дельтовидную мышцу (см. раздел «Фармакокинетика»). Третье введение следует проводить через месяц после введения второй начальной дозы. Рекомендованная ежемесячная поддерживающая доза составляет 75 мг; некоторым пациентам может понадобиться применение более низких или более высоких доз, не выходящих за пределы рекомендованного диапазона доз от 25 до 150 мг, определенных, исходя из индивидуальной переносимости и/или эффективности у данного пациента. Пациентам с избыточным весом или с ожирением может потребоваться введение доз, приближающихся к верхней границе рекомендованного диапазона (см. раздел «Фармакокинетика»). После введения второй начальной дозы, ежемесячные поддерживающие введения можно осуществлять в дельтовидную или в большую ягодичную мышцу.

Корректировку поддерживающей дозы можно проводить ежемесячно. При корректировке необходимо учитывать свойство замедленного высвобождения препарата Ксеплион® (см. раздел «Фармакокинетика»), поскольку полный эффект поддерживающих введений может проявляться спустя несколько месяцев.

Перевод с терапии палиперидоном для приема внутрь с длительным высвобождением или рисперидоном для приема внутрь на терапию препаратом Ксеплион®

Систематически собранные данные о переводе пациентов, страдающих шизофренией, с других антипсихотиков на препарат Ксеплион® или одновременном применении препарата Ксеплион® с другими антипсихотиками отсутствуют. Для пациентов, которые никогда не принимали пероральный палиперидон или пероральный или инъекционный рисперидон, должна быть исследована переносимость с пероральным палиперидоном или пероральным рисперидоном перед началом лечения препаратом Ксеплион®.

При начале терапии препаратом Ксеплион® предшествующую терапию оральным палиперидоном или оральным рисперидоном можно прекратить. Некоторым пациентам может понадобиться постепенная отмена предшествующей терапии. Введение препарата Ксеплион® следует начинать в соответствии с инструкциями, приведенными выше.

Перевод с инъекций рисперидона с длительным высвобождением на Ксеплион®

При переводе пациентов с инъекций рисперидона с длительным высвобождением, начинайте введение препарата Ксеплион® вместо следующей плановой инъекции. Далее Ксеплион® следует вводить через месяц. В этом случае не требуется применять схему начальной терапии в течение 1 недели с внутримышечными инъекциями (в дни 1 и 8 соответственно), как описано выше.

У пациентов, состояние которых стабилизировалось при получении палиперидона в форме таблеток пролонгированного действия, возможно достижение одинаковых равновесных концентраций, при проведении поддерживающей терапии с применением препарата Ксеплион®, один раз в месяц, при соблюдении следующих условий (таблица 1):

Таблица 1. Дозы палиперидона в форме таблеток пролонгированного действия и препарата Ксеплион®, необходимые для обеспечения одинаковых равновесных концентраций при проведении поддерживающей терапии

Лекарственная форма	Палиперидон в форме таблеток пролонгированного действия	Ксеплион® для инъекций
Частота приема лекарственного средства	Один раз в день	Один раз в 4 недели
Доза (мг)	3 мг	25-50 мг
	6 мг	75 мг
	9 мг	100 мг
	12 мг	150 мг

У пациентов, состояние которых было стабилизировано при помощи инъекций различных доз рисперидона с длительным высвобождением, аналогичной системной экспозиции палиперидона в условиях равновесного состояния можно достичь при поддерживающей терапии с ежемесячными введениями препарата Ксеплион® следующим образом (таблица 2):

Таблица 2. Дозы рисперидона с длительным высвобождением и препарата Ксеплион®, необходимые для достижения аналогичной системной экспозиции палиперидона в условиях равновесного состояния

Предшествующая инъекционно вводимая доза рисперидона с длительным высвобождением	Инъекция препарата Ксеплион®
25 мг каждые 2 недели	50 мг ежемесячно
37,5 мг каждые 2 недели	75 мг ежемесячно
50 мг каждые 2 недели	100 мг ежемесячно

Прекращение терапии антипсихотическими препаратами следует проводить согласно соответствующим указаниям о применении препарата. В случае прекращения терапии препаратом Ксеплион® следует учитывать его замедленное высвобождение. Периодически следует проводить повторную оценку необходимости терапии по поводу имеющихся экстрапирамидных проявлений (ЭПП).

Пропущенные введения

Как предотвратить пропуск введения

Вторую начальную дозу препарата Ксеплион® рекомендуется вводить через неделю после введения первой дозы. Для предотвращения пропуска введения, вторую дозу можно ввести за 4 дня до или через 4 дня после времени введения второй дозы (дня 8). Аналогично, третью и последующие инъекции после начальных рекомендуется вводить раз в месяц. Во избежание пропуска ежемесячных введений, их можно проводить за 7 дней до или через 7 дней после плановой даты ежемесячного введения.

В случае пропуска даты второй инъекции препарата Ксеплион® (день 8±4 дня), рекомендуемый порядок возобновления терапии зависит от того, сколько времени прошло с момента первой инъекции.

Пропуск второй начальной дозы (<4 недель с момента первой инъекции)

Если с момента первой инъекции прошло менее 4 недель, пациенту следует как можно скорее ввести вторую дозу 100 мг в дельтовидную мышцу. Третью инъекцию препарата Ксеплион® в дозе 75 мг в дельтовидную или большую ягодичную мышцу следует проводить через 5 недель после первой инъекции (независимо от времени второй инъекции). После этого следует соблюдать обычный месячный интервал между инъекциями препарата в дельтовидную или большую ягодичную мышцу в дозах от 25 мг до 150 мг, исходя из индивидуальной переносимости и/или эффективности у данного пациента.

Пропуск второй начальной дозы (4-7 недель с момента первой инъекции)

Если с момента первой инъекции препарата Ксеплион® прошло 4-7 недель, возобновление терапии следует проводить двумя инъекциями в дозе 100 мг следующим образом:

1. инъекция в дельтовидную мышцу как можно скорее,

2. вторая инъекция в дельтовидную мышцу через 1 неделю,

3. возобновление инъекций в дельтовидную или большую ягодичную мышцу в дозах от 25 мг до 150 мг, исходя из индивидуальной переносимости и/или эффективности у данного пациента, с обычным месячным интервалом между инъекциями.

Пропуск второй начальной дозы (>7 недель с момента первой инъекции)

Если с момента первой инъекции препарата Ксеплион® прошло 7 недель, следует начать введение препарата в соответствии с представленными выше рекомендациями по началу терапии препаратом Ксеплион®.

Пропуск ежемесячной поддерживающей дозы (от 1 месяца до 6 недель)

После начала терапии рекомендуется ежемесячное введение препарата Ксеплион®. Если с момента последней инъекции прошло менее 6 недель, следует как можно скорее ввести установленную ранее дозу и в дальнейшем продолжать введения с интервалом 1 месяц.

Пропуск ежемесячной поддерживающей дозы (>6 недель до 6 месяцев)

Если с момента последней инъекции препарата Ксеплион® прошло более 6 недель, рекомендуется предпринять следующее:

Для пациентов, у которых состояние было стабилизировано на дозах от 25 до 100 мг

1. как можно скорее провести инъекцию в дельтовидную мышцу дозы, на которой ранее была достигнута стабилизация состояния пациента

2. спустя неделю (в день 8) провести вторую инъекцию в дельтовидную мышцу (в той же дозе)

3. возобновить инъекции в дельтовидную или большую ягодичную мышцу в дозах от 25 мг до 150 мг, исходя из индивидуальной переносимости и/или эффективности у данного пациента, с обычным месячным интервалом между инъекциями.

Для пациентов, у которых состояние было стабилизировано на дозе 150 мг

1. как можно скорее ввести в дельтовидную мышцу дозу 100 мг

2. спустя неделю (в день 8) провести вторую инъекцию в дельтовидную мышцу дозу 100 мг

3. возобновить инъекции в дельтовидную или большую ягодичную мышцу в дозах от 25 мг до 150 мг, исходя из индивидуальной переносимости и/или эффективности у данного пациента, с обычным месячным интервалом между инъекциями.

Пропуск ежемесячной поддерживающей дозы (>6 месяцев)

Если с момента последней инъекции препарата Ксеплион® прошло более 6 месяцев, следует начать введение препарата в соответствии с представленными выше рекомендациями по началу терапии препаратом Ксеплион®.

Особые популяции

Пожилые пациенты

Оценка эффективности и безопасности у пожилых пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилась.

В целом, пожилым пациентам с нормальной функцией почек рекомендовано введение препарата Ксеплион® в тех же дозах, что и более молодым пациентам с нормальной функцией почек. Тем не менее, поскольку у пожилых пациентов функция почек может быть снижена, может потребоваться коррекция дозы (рекомендации по дозированию для пациентов с нарушением функции почек представлены в разделе «Почечная недостаточность» далее).

Почечная недостаточность

Систематических исследований препарата Ксеплион® у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥50 - <80 мл/мин) терапию препаратом Ксеплион® рекомендуется начинать с введения дозы 100 мг в день терапии 1 и дозы 75 мг через 1 неделю, обе инъекции проводить в дельтовидную мышцу. Рекомендованная ежемесячная поддерживающая доза составляет 50 мг, и может меняться от 25 до 100 мг, исходя из переносимости и эффективности у данного пациента.

Препарат Ксеплион® не рекомендуется применять у пациентов со среднетяжелой или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) (см. раздел «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность

Исходя из опыта применения орального палиперидона, пациентам с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью не требуется коррекция дозы. Поскольку у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью оценка терапии палиперидоном не проводилась, рекомендуется с осторожностью применять палиперидон у таких пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Оценка безопасности и эффективности препарата Ксеплион® у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не проводилась. Данные отсутствуют.

Способ введения

Ксеплион® предназначен только для внутримышечного введения. Для введения этого препарата нельзя использовать другие способы. Каждую инъекцию должен проводить медицинский работник. Введение следует производить в виде одной инъекции. Дозу не следует делить на несколько инъекций.

Для быстрого достижения терапевтической концентрации обе начальные дозы, в день 1 и в день 8, следует вводить в дельтовидную мышцу (см. раздел «Фармакокинетика»). После введения второй начальной дозы, поддерживающие дозы раз в месяц можно вводить как в дельтовидную, так и в большую ягодичную мышцу. В случае боли в месте инъекции, если дискомфорт в месте инъекции плохо переносится, можно сменить место введения с большой ягодичной мышцы на дельтовидную (и наоборот) (см. раздел «Побочное действие»). Кроме того, рекомендуется чередовать инъекции в левую и правую стороны (см. далее).

Инструкции по применению и приготовлению для использования препарата Ксеплион® представлены во вложенной в упаковку инструкции по применению (информация предназначена для медицинских работников).

Введение в дельтовидную мышцу

Рекомендуемый размер иглы для введения начальных и поддерживающих доз препарата Ксеплион® в дельтовидную мышцу определяется, исходя из массы тела пациента. Для пациентов с массой тела ≥90 кг рекомендуется использовать иглу длиной 1½ см, №22 (38,1 мм х 0,72 мм). Для пациентов с массой тела <90 кг рекомендуется использовать иглу длиной 1 см, №23 (25,4 мм х 0,64 мм). Инъекции следует по очереди делать в обе дельтовидные мышцы.

Введение в большую ягодичную мышцу

Для введения начальных и поддерживающих доз препарата Ксеплион® в большую ягодичную мышцу рекомендуется использовать иглу длиной 1½ см, №22 (38,1 мм х 0,72 мм). Инъекцию следует делать в верхний наружный квадрант ягодицы. Инъекции следует делать по очереди в обе ягодичные мышцы.

А - длинная игла с серым корпусом

В - короткая игла с голубым корпусом

С - предварительно заполненный шприц

D - корпус иглы

Е - резиновый колпачок

Указания по применению

Шприц предназначен только для однократного введения.

Ксеплион® нельзя смешивать с другими препаратами или растворителями. Ксеплион® предназначен только для внутримышечного введения из шприца, в который упакован.

1. Интенсивно встряхните шприц в течение 10 секунд для получения однородной суспензии.

2. Выберите соответствующую иглу.

Для введения в ДЕЛЬТОВИДНУЮ мышцу пациентам массой тела <90 кг используют короткую иглу (с голубым корпусом), а пациентам массой тела ≥90 кг - длинную иглу (с серым корпусом).

Для введения в ЯГОДИЧНУЮ мышцу используют длинную иглу (с серым корпусом).

3. Держа шприц вертикально, снимите с него резиновый колпачок путем аккуратного вращения по часовой стрелке.

4. Наполовину откройте упаковку безопасной иглы, возьмитесь за колпачок иглы через упаковку и вставьте шприц в люеровский колпачок иглы путем аккуратного вращения по часовой стрелке.

5. Снимите с иглы колпачок, потянув его вдоль иглы. Не вращайте колпачок, так как это может ослабить соединение иглы со шприцем.

6. Направьте шприц иглой вверх и выдавите из шприца воздух, слегка надавив на поршень.

7. Введите все содержимое шприца в выбранную мышцу (дельтовидную или ягодичную).

Не вводите препарат в кровеносный сосуд или подкожно.

8. После завершения инъекции приведите защиту иглы в рабочее положение большим (рис. 8а) или указательным (рис. 8Ь) пальцем или надавив шприцем о твердую поверхность (рис. 8с). Защита иглы должна зафиксироваться со щелчком.

8а

8b

8с

Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Обзор профиля безопасности

Наиболее часто в клинических исследованиях наблюдались следующие нежелательные лекарственные реакции (ADR): инсомния, головная боль, тревога, инфекция верхних дыхательных путей, реакция в месте инъекции, паркинсонизм, увеличение массы тела, акатизия, возбуждение, седация/сомноленция, тошнота, запор, головокружение, болезненность скелетных мышц, тахикардия, тремор, боль в животе, рвота, диарея, утомляемость и дистония. Среди них, акатизия и седация/сомноленция, по-видимому, были связаны с дозой.

Список нежелательных реакций в табличном формате

Далее приведены все нежелательные лекарственные реакции, которые наблюдались при применении палиперидона, классифицированные по категориям частоты, которые были рассчитаны на основании данных, полученных и клинических исследований палиперидона. Использовались следующие термины и категории частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - <1/10); нечасто (≥1/1000 - <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (недостаточно данных для определения частоты нежелательной лекарственной реакции).

Класс систем органов	Нежелательная лекарственная реакция
	Частота
	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Неизвестноа
Инфекции и инвазии		Инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевых путей, грипп	Пневмония, бронхит, инфекция дыхательных путей, синусит, цистит, инфекция уха, тонзиллит, онихомикоз, флегмона	Инфекция уха, акародерматит, подкожный абсцесс
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы			Снижение количества лейкоцитов, тромбоцитопения, анемия	Нейропения, увеличение количества эозинофилов	Агранулоцитоз
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность		Анафилактическая реакция
Эндокринные нарушения		Геперпролактинемияb		Несоответствующая выработка антидиуретического гормона, наличие глюкозы в моче
Нарушения метаболизма и питания		Гипергликемия, увеличение массы тела, снижение массы тела, снижение аппетита	Сахарный диабетd, гиперинсулинемия, повышение аппетита, анорексия, увеличение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови	Диабетический кетоацидоз, гипогликемия, полидипсия	Водная интоксикация
Нарушения со стороны психики	Инсомнияе	Возбуждение, депрессия, тревога	Нарушение сна, мания, снижение либидо, нервозность, ночной кошмар	Состояние спутанности сознания, притупленный аффект, аноргазмия, сомнамбулизм, кататония	Связанное со сном нарушение пищевого поведения
Нарушения со стороны нервной системы		Паркинсонизмс, акатизияс, седация/ сомноленция, дистонияс, головокружение, дискинезияс, тремор, головная боль	Поздняя дискинезия, синкопе, психомоторная гиперактивность, постуральное головокружение, нарушение внимания, дизартрия, дисгевзия, гипоэстезия, парастезия	Нейролептический злокачественный синдром, церебральная ишемия, отсутствие ответа на стимуляцию, потеря сознания, сниженный уровень сознания, судорогие, нарушение равновесия, нарушение координации	Диабетическая кома, дрожание головы
Нарушения со стороны глаза			Нечеткость зрения, конъюнктивит, сухость глаза	Глаукома, нарушение движения глаза, ротаторный нистагм, фотофобия, усиленное слезоотделение, гиперемия глаза	Синдром дряблой радужки (интрпоперационный)
Нарушения со стороны уха и лабиринта			Вертиго, тиннитус, боль в ухе
Нарушения со стороны сердца		Тахикардия	Атриовентрикулярная блокада, нарушение проведения, удлинение электрокардиографического интервала QT, синдром постуральной ортостатической тахикардии, брадикардия, нарушения со стороны электрокардиограммы, ощущение сердцебиения	Фибрилляция предсердий, синусовая аритмия
Нарушения со стороны сосудов		Гипертензия	Гипотензия, ортостатическая гипотензия	Тромбоз вен, приливы	Легочная эмболия, ишемия
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной полости и органов средостения		Кашель, заложенность носа	Отдышка, заложенность дыхательных путей, свистящее дыхание, фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение	Синдром апноэ во сне, заложенность легких, хрипы	Гипервентиляция, аспирационная пневмония, дисфония
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта		Боль в животе, рвота, тошнота, запор, диарея, диспепсия, зубная боль	Дискомфорт в животе, гастроэнтерит, дисфагия, сухость во рту, мериоризм	Панкретит, отек языка, недержание кала, фекалома, хейлит	Кишечная непроходимость, илеус
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		Повышение активности трансаминаз	Повышение активности гаммаглутамилтрансферазы, повышение активности ферментов печени		Желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки			Крапивница, зуд, сыпь, алопецея, экзема, сухость кожи, эритрема, акне	Токсидермия, гиперкератоз, перхоть	Ангионевротический отек, изменение цвета кожи, себорейный дерматит
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Болезненность скелетных мышц, боль в спине, артралгия, боль в конечностях	Повышение уровня кретинфосфокиназы в крови, мышечные спазмы, тугоподвижность суставов, мышечная слабость, боль в шее	Рабдомиолиз, отек сустава	Вынужденное положение тела
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей			Недержание мочи, поллакиурия, дизурия	Задержка мочи
Беременность и послеродовые и перинатальные состояния					Синдром отмены препарата у новорожденного (см. раздел «Применение при беременности и в период лактации)
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы		Аменорея, галакторея	Эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, нарушение менструального циклае, гинекомастия, половая дисфункция, боль в молочной железе	Дискомфортные ощущения в молочной железе, нагрубание молочной железы, увеличивание молочной железы, выделения из влагалища	Приапизм
Общие нарушения и состояния в месте введения препарата		Лихорадка, астения, утомляемость, реакция в месте инъекций	Отек лица, отекие, повышение температуры тела, нарушение походки, боль в груди, дискомфорт в груди, плохое самочувствие, уплотнение	Гипотермия, озноб, жажда, синдром отмены препарата, абсцесс в месте инъекции, флегмона в месте инъекции, киста в месте инъекции, гематома в месте инъекции	Снижение температуры тела, некроз в месте инъекции, язва в месте инъекции
Травмы, отравления и осложнения процедур			Падение

а. Частота этих нежелательных реакций расценена как неизвестная, поскольку они не наблюдались в ходе клинических исследований палиперидона пальмитата. Они были зарегистрированы либо из самостоятельных сообщений в ходе постмаркетингового наблюдения и определить их частоту не прдставляется возможным, либо они были получены из данных клинических исследований рисперидона (в любой лекарственной форме) или орального палиперидона.
b. См. «гипериролактинемия» далее.
c. См. «экстрапирамидные симптомы» далее.
d. В плацебо-контролируемых исследованиях сахарный диабет регистрировался у 0,32% пациентов, получавших препарат Ксеплион® по сравнению с 0,39% в группе плацебо. Общая частота наблюдений во всех клинических исследованиях составила 0,65% среди всех участников, получавших палиперидона пальмитат.
e. К инсомнии относятся: начальная инсомния, инсомния в ходе терапии; к судорогам относятся: большие судорожные припадки; к отекам относятся: распространенные отеки, периферические отеки, мягкий отек; к нарушению менструального цикла относятся: задержка менструации, нерегулярные менструации, олигоменорея.

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении раличных лекарственных форм рисперидона

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, поэтому профили нежелательных реакций для этих соединений (включая как оральные, так и инъекционные лекарственные формы) актуальны друг для друга.

Описание отдельных нежелательных реакций

Анафилактическая реакция

В ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, которые ранее переносили оральный рисперидон или оральный палиперидон, редко наблюдались случаи анафилактической реакции после инъекции препарата Ксеплион® (см. раздел «Меры предосторожности»).

Реакции в месте инъекции

Наиболее часто регистрировавшейся нежелательной реакцией в месте инъекции была боль. Большинство этих реакций были легкой или средней степени тяжести. Во всех исследованиях препарата Ксеплион® II и III фаз отмечалась тенденция к уменьшению в динамике частоты и интенсивности боли в месте инъекции, по оценке пациентами по визуальной аналоговой шкале. Инъекции в дельтовидную мышцу воспринимались как несколько более болезненные, чем соответствующие инъекции в ягодичную мышцу. Другие реакции в месте инъекции были в основном легкими по интенсивности и включали уплотнение (часто), зуд (нечасто) и узелки (редко).

Экстрапирамидиые симптомы (ЭПС)

Экстрапирамидные симптомы включали сводный анализ следующих терминов: паркинсонизм (включает гиперсекрецию слюны, костно-мышечную скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность по типу «зубчатого колеса», брадикинезию, гипокинезию, маскоподобное лицо, мышечную плотность, акинезию, ригидность мышц затылка, ригидность мышц, паркинсоническую походку, нарушения глабеллярного рефлекса и паркинсонический тремор в состоянии покоя), акатизия (включает акатизию, беспокойство, гиперкинезию и синдром беспокойных ног), дискинезию (дискинезия, мышечное подергивание, хореоатетоз, атетоз и миоклонус), дистония (включая дистонию, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, мышечную контрактуру, блефароспазм, окулогирацию, паралич языка, лицевой тик, ларингоспазм, миотонию, опистотонус, орофарингеальный спазм, плевротонус, спазм мышц языка и тризм), и тремор. Следует отметить, что в этот список включен более широкий спектр симптомов, которые не обязательно имеют экстрапирамидное происхождение.

Набор массы тела

В 13-недельном исследовании, в котором начальная доза составляла 150 мг, отмечалась тенденция в сторону зависимости доли участников с избыточным увеличением массы тела на ≥7% от дозы, при этом в группе плацебо частота таких случаев составляла 5%, по сравнению с 6%, 8% и 13% в группах, получавших препарат Ксеплион® в дозах 25 мг, 100 мг и 150 мг соответственно.

В ходе 33-недельного открытого переходного периода/периода поддерживающей терапии долгосрочного исследования профилактики рецидивирования соответствие этим критериям (прибавка массы тела ≥7% за период от этапа терапии в двойном слепом режиме до конечной точки) отмечалось у 12% участников, получавших препарат Ксеплион®; среднее (стандартное отклонение) изменение массы тела по сравнению с исходным значением в период открытой терапии составило + 0,7 (4,79) кг.

Гиперпролактинемия

В клинических исследованиях у получавших препарат Ксеплион® пациентов обоих полов наблюдались увеличения медианы уровня пролактина в сыворотке. Нежелательные реакции, которые могут быть проявлением увеличения уровней пролактина (например, аменорея, галакторея, нарушения менструального цикла, гинекомастия), наблюдались в целом у <1% участников.

Эффекты, характерные для данного класса препаратов

На фоне терапии антипсихотическими препаратами возможно развитие удлинение интервала QT, желудочковых аритмий (фибрилляции желудочков, желудочковой тахикардии), внезапной необъяснимой смерти, остановки сердца и пируэтной тахикардии.

На фоне терапии антипсихотическими препаратами наблюдались случаи венозных тромбоэмболий, в том числе случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен (частота неизвестна).