Ярина плюс: инструкция по применению

Каждая оранжевая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Ядро таблетки:
Активные вещества:
Этинилэстрадиола бетадекс клатрат (микронизированный)
в пересчете на этинилэстрадиол - 0,030 мг
Дроспиренон (микронизированный) - 3,000 мг
Кальция левомефолат [Метафолин®] (микронизированный) - 0,451 мг
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза (вязкость 5), магния стеарат.
Оболочка таблетки: Гипромеллоза (вязкость 5), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, же­леза оксид красный, железа оксид желтый.

Каждая светло-оранжевая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Ядро таблетки:
Активные вещества:
Кальция левомефолат [Метафолин®] (микронизированный) - 0,451 мг
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза (вязкость 5), магния стеарат.
Оболочка таблетки: Гипромеллоза (вязкость 5), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, же­леза оксид красный, железа оксид желтый.

Оранжевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, на одной стороне с тиснением «Y+» в правильном шестиугольнике.
Светло-оранжевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, на одной стороне с тиснением «М+» в правильном шестиугольнике.

Половые гормоны и модуляторы половой системы. Прогестагены и эстрогены, фиксиро­ванные комбинации
Код ATX: G03AA12

Фармакодинамика

Ярина®Плюс - низкодозированное монофазное комбинированное эстроген-гестагенное контрацептивное лекарственное средство, состоящее из гормон-содержащих и витамин­ных таблеток, содержащих кальция левомефолат.

Контрацептивный эффект лекарственного средства Ярина® Плюс основывается на взаи­модействии различных факторов, наиболее важным их которых являются подавление ову­ляции и изменения эндометрия.

Дроспиренон, входящий в состав лекарственного средства Ярина® Плюс, в терапевтиче­ской дозе обладает антиандрогенными и умеренными антиминералокортикоидными свой­ствами. Он не демонстрирует эстрогенных, глюкокортикоидных и антиглюкокортикоидных эффектов. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, очень близ­кий к профилю естественного гормона прогестерона.

Клинические исследования показывают, что умеренные антиминералокортикоидные свойства лекарственного средства Ярина® Плюс приводят к умеренному антиминералокортикоидному эффекту.

Кальция левомефолат является стабилизированной солью естественных фолатов и преоб­ладающей формой фолатов в пищевых продуктах. Дефицит фолатов коррелирует с повы­шенным риском развития дефекта нервной трубки плода (ДНТ), хотя могут быть и другие причины ДНТ, и прием лекарственного средства Ярина® Плюс не может исключить веро­ятность их возникновения.

Фармакокинетика

Дроспиренон

Абсорбция

При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приёма внутрь максимальная концентрация дроспиренона в сыворотке, рав­ная около 38 нг/мл, достигается через 1-2 часа. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После перорального приема уровни дроспиренона в сыворотке снижаются с конечным пе­риодом полувыведения 31 час. Дроспиренон связывается с альбумином плазмы и не свя­зывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). В свободном виде находится только 3-5% общей кон­центрации в сыворотке крови. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ, не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7±1,2 л/кг.

Метаболизм

После перорального приема дроспиренон полностью метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона, образующимися в результате открытия лактонового кольца, и 4,5-дигидродроспиренона-3-сульфатом, образующимся путем восстановления и последующего сульфатирования. Дроспиренон также является субстратом для окислительного метаболизма, катализируемого изоферментом CYP3A4..

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома Р450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение из организма

Почечный клиренса метаболитов дроспиренона в сыворотке крови составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон экскретируется только в неизмененном виде только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона экскретируются почками и через кишечник в со­отношении примерно 1.2:1.4. Период полувыведения при экскреции метаболитов почками и через кишечник составляет примерно 40 часов.

Равновесная концентрация

Во время циклового лечения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в плазме (70 нг/мл) достигается после 8 дней лечения. Сывороточные концентрации дроспиренона увеличиваются примерно в 3 раза вследствие соотношения конечного пери­ода полувыведения и интервала дозирования.

Дополнительная информация для особых категорий пациентов

Пациенты с нарушениями со стороны почек

Концентрация дроспиренона в плазме крови при достижении равновесного состояния бы­ла сопоставима у женщин с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) - 50-80 мл/мин) и у женщин с нормальной функцией почек. Тем не менее, у женщин с умеренным нарушением функции почек (КК - 30-50 мл/мин) средняя концентрация дроспиренона в плазме крови была на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Дроспиренон хорошо переносился всеми группами пациентов. Не отмечено изме­нения концентрации калия в плазме крови при применении дроспиренона.

Пациенты с нарушениями со стороны печени

У больных с умеренным нарушением функции печени отмечено снижение клиренса дроспиренона на 50% по сравнению с женщинами с нормальной функцией печени, при этом не отмечено различий в концентрации калия в плазме крови в изучаемых группах. При выявлении сахарного диабета и сопутствующем применении спиронолактона (оба состояния расцениваются как факторы, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии), повышения концентрации калия в плазме крови не установлено. Можно сделать вывод о том, что переносимость дроспиренона у женщин с легким и умеренным нарушением функции печени хорошая (класс В по шкале Чайлд-Пью).

Этнические группы

Не выявлено клинически релевантных различий фармакокинетики дроспиренона и этинилэстрадиола у японских женщин и женщин европеоидной расы.

Этинилэстрадиол

Абсорбция

После перорального приема этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь 30 мкг максимальная концентрация в плазме крови, равная примерно 100 пг/мл, достигается за 1-2 часа. Во время всасывания и «первого прохожде­ния» через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего его биодоступ­ность при приеме внутрь составляет в среднем около 45%.

Распределение

Кажущийся объем распределения этинилэстрадиола составляет около 5 л/кг. Связывание с белками крови - приблизительно 98%. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ и КСГ. При ежедневном приеме 30 мкг этинилэстрадиола плазменная концентрация ГПСГ повы­шается с 70 нмоль/л до примерно 350 нмоль/л.

Этинилэстрадиол в небольших количествах попадает в грудное молоко (примерно 0,02% от дозы).

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается значительному первичному метаболизму в кишечнике и печени. Этинилэстрадиол метаболизируется главным образом путем ароматического гидроксилирования, при этом образуется большое количество гидроксилированных и мети­лированных метаболитов, среди которых существуют как свободные метаболиты, так и конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Скорость метаболического клиренса этинил­эстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение из организма

Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинил­эстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Период полувыведе­ния метаболитов составляет примерно 1 день. Элиминационный период полувыведения составляет 20 часов.

Равновесная концентрация

Равновесное состояние достигается во второй половине цикла приема лекарственного средства, при этом концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличивается при­мерно в 1.4-2.1 раза.

Кальция левомефолат

Абсорбция

Кислотная форма кальция левомефолата по своей структуре идентична естественному L- 5-метилтетрагидрофолату (L-5-метил-ТГФ), преобладающей фолатной форме в пище. Средняя концентрация L-5-метилтетрагидрофолата в плазме крови людей, не использую­щих пищу, обогащенную фолиевой кислотой, составляет около 15 нмоль/л. После приема внутрь кальция левомефолат быстро абсорбируется и включается в пул фолатов организ­ма. После однократного приема внутрь 0,451 мг кальция левомефолата через 0,5 - 1,5 часа Сmax становится на 50 нмоль/л выше исходной концентрации.

Распределение

Для фолатов сообщается о двухфазной кинетике с пулами быстрого и медленного метабо­лизма. Пул с быстрым метаболизмом, вероятно, представляют вновь поступившие в орга­низм фолаты, что согласуется с T1/2 кальция левомефолата, который составляет около 4-5 часов после его однократного приема внутрь в дозе 0,451 мг.

Пул с медленным метаболизмом отражает превращение полиглутамата фолата, Т1/2 кото­рого составляет около 100 дней. Поступающие извне фолаты и фолаты, проходящие ки­шечно-печеночный цикл, обеспечивают поддержание постоянной концентрации L-5- метил-ТГФ в организме.

L-5-метил-ТГФ представляет основную форму существования фолатов в организме, в ко­торой они доставляются к периферическим тканям для участия в клеточном фолатном ме­таболизме. Существует три физиологических механизма транспорта и поглощения L-5-метил-ТГФ разными типами клеток: два опосредованных переносчиками, активных транспортных механизма (переносчик редуцированных фолатов и рецептор фолатов) и пассивная диффузия.

Метаболизм

L-5-метил-ТГФ является основной транспортной формой фолата в плазме. При сравнении 0,451 мг кальция левомефолата с 0,4 мг фолиевой кислоты были установлены сходные механизмы метаболизма и для других значимых фолатов. Внедрению L-5-метил-ТГФ в клеточный метаболизм фолатов предшествует преобразование в L-тетрагидрофолат через реакцию с метионинсинтазой, прежде чем будет достигнуто эффективное полиглутамилирование и удержание в тканях. Коферменты фолатов участвуют в трех основных сопря­женных циклах метаболизма в цитоплазме клеток. Эти циклы необходимы для синтеза тимидилата и пуринов, прекурсоров синтеза ДНК и РНК, и для синтеза метионина из го­моцистеина, а также для взаимного преобразования серина и глицина.

Выведение из организма

L-5-метил-ТГФ выводится из организма с мочой в виде неизменённых фолатов и катабо­лических продуктов, а также выводится с калом через двухфазный кинетический процесс. За быстрым снижением концентрации фолатов и их катаболитов в моче и кале, с перио­дом полувыведения несколько часов, следует длительное снижение, с периодом полувы­ведения приблизительно 100-360 дней.

Равновесная концентрация

Состояния равновесной концентрации для L-5-метил-ТГФ в плазме после приема внутрь 0,451 мг кальция левомефолата достигаются через приблизительно 8-16 недель, в зависи­мости от концентраций на исходном уровне. В эритроцитах достижение равновесной кон­центрации является задержанным, в связи с большой продолжительностью жизни эритро­цитов, составляющей около 120 дней.

Доклинические данные о безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз дроспиренона и этинилэстрадиола, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее, следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выяв­ления токсичности при многократном приеме доз кальция левомефолата, а также геноток­сичности и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека.

• Контрацепция.

• Контрацепция и улучшение фолатного статуса.

Решение о назначении лекарственного средства Ярина®Плюс должно приниматься с уче­том текущих индивидуальных факторов риска женщины, в том числе тех, которые связа­ны с риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Также следует учитывать, насколько риск развития ВТЭ при приеме лекарственного средства Ярина Плюс сопоставим с риском развития ВТЭ при приеме других комбинированных оральных контрацептивов (КОК) (см. разделы «Противопоказания», «Меры предосторожности и особые указания»).