Ко-диротон: инструкция по применению

Таблетки 10 мг/12,5 мг

Каждая таблетка содержит:

Действующие вещества: лизиноприл - 10 мг (в форме лизиноприла дигидрата 10,89 мг) и гидрохлоротиазид - 12,5 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол (Е421), лак индиготина (Е 132), крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, кальция гидрофосфата дигидрат, магния стеарат.

Таблетки 20 мг/12,5 мг

Каждая таблетка содержит:

Действующие вещества: лизиноприл - 20 мг (в форме лизиноприла дигидрата 21,77 мг) и гидрохлоротиазид - 12,5 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол (Е421), лак индиготина (Е 132), железа оксид желтый (Е 172), крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, кальция гидрофосфата дигидрат, магния стеарат.

Таблетки 10 мг/12,5 мг: таблетки круглые, плоские с обеих сторон, со снятой фаской, светло-голубого цвета с немногочисленными вкраплениями более темного цвета. На одной стороне - гравировка «С 43». Диаметр около 8 мм.

Таблетки 20 мг/12,5 мг: таблетки круглые, плоские с обеих сторон, со снятой фаской, светло-зеленого цвета с немногочисленными вкраплениями более темного цвета. На одной стороне - гравировка «С 44». Диаметр около 8 мм.

Ингибиторы АПФ и диуретики. Код ATX: С09ВА03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ко-Диротон® является комбинированным препаратом, содержащим лизиноприл - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), и гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Компоненты дополняют действие друг друга, усиливая антигипертензивный эффект.

Лизиноприл является ингибитором пептидилдипептидазы. Лизиноприл ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), катализирующий превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид, ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корковым слоем надпочечников. Подавление АПФ приводит к снижению концентраций ангиотензина II, что приводит к снижению вазоконстрикторной активности и уменьшению секреции альдостерона. Снижение уровня последнего может привести к повышению содержания калия в плазме крови.

Несмотря на то, что основным механизмом антигипертензивного действия лизиноприла считается подавление ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лизиноприл оказывает эффект также и у пациентов с артериальной гипертензией с низким содержанием ренина. АПФ идентичен кининазе II - ферменту, катализирующему распад брадикинина. Вносит ли вклад повышение уровней брадикинина, мощного вазодилататорного пептида, в терапевтические эффекты лизиноприла, остается неясным.

Гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством. Гидрохлоротиазид влияет на дистальный канальцевый механизм реабсорбции электролитов и увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора в приблизительно эквивалентных количествах.

Натрийурез может сопровождаться некоторыми потерями ионов калия и бикарбонатов. Механизм антигипертензивного действия тиазидов до конца не изучен. Тиазиды обычно не влияют на нормальное артериальное давление.

В двух крупных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affair Nephropathy in Diabetes) исследовалась комбинация ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II. В исследование ONTARGET были включены пациенты с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями или диабетом II типа, сопровождающимся признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D изучались пациенты с диабетом II типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не показали существенного положительного эффекта в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и смертности и, в то же время, выявили повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии по сравнению с монотерапией указанными препаратами. На основании подобия фармакодинамики эти результаты также применимы в отношении других ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов II типа. Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II типа не должны совместно применяться у пациентов с диабетической нефропатией.

В исследовании ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) изучалось преимущество добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II типа у пациентов с сахарным диабетом II типа с хроническими заболеваниями почек, кардиоваскулярными заболеваниями или наличием того и другого. Исследование было рано прекращено в связи с повышенным риском нежелательных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт встречались чаще в группе, получавшей алискирен, чем в группе плацебо. Серьёзные побочные реакции, такие как гиперкалиемия, гипотензия и почечная недостаточность, также чаще встречались в группе, получающей алискирен, в сравнении с группой плацебо.

Фармакокинетика

Совместное применение лизиноприла и гидрохлоротиазида оказывает незначительный эффект или не оказывает эффекта на биодоступность обоих лекарственных средств. Не было никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между двумя компонентами при их приеме в одной таблетке.

Лизиноприл

Всасывание

После приема лизиноприла внутрь пиковая концентрация в плазме крови достигается в течение 7 часов, у пациентов с острым инфарктом миокарда отмечается тенденция к увеличению времени, требуемого для достижения пиковой сывороточной концентрации.

На основании почечной экскреции, среднее значение абсорбции лизиноприла составляет приблизительно 25% с межиндивидуальной вариабельностью 6-60% в диапазоне доз (5-80 мг). Абсолютная биодоступность снижается на 16% у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла.

Распределение

Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови, кроме циркулирующего ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В исследованиях на крысах было показано, что лизиноприл почти не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Выведение

Лизиноприл не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения после многократного приема составляет 12,6 часов. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев приблизительно равен 50 мл/мин. Снижение плазменных концентраций лизиноприла указывает на пролонгированную терминальную фазу, которая не способствует аккумуляции активного вещества. Данная терминальная фаза, возможно, представляет собой насыщаемое связывание с АПФ и не пропорциональна дозе.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалась большая экспозиция лизиноприла (увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в среднем на 125%), но на основании почечной экскреции лизиноприла можно сделать вывод о снижении всасывания лизиноприла приблизительно на 16% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пожилые

У пожилых пациентов наблюдаются более высокие концентрации лизиноприла в плазме крови, а также увеличение AUC (приблизительно на 60%) по сравнению с более молодыми.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек выведение лизиноприла снижается (т.к. выведение лизиноприла осуществляется почками), но это имеет клиническое значение только в случае, если уровень клубочковой фильтрации составляет менее 30 мл/мин. При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) от 30 до 79 мл/мин) среднее значение AUC повышается только на 13%, в то время, как при тяжелой почечной недостаточности наблюдается повышение среднего значения AUC в 4,5 раза (КК от 5 до 29 мл/мин). Лизиноприл может быть удален из организма с помощью гемодиализа. В течение 4-х часовой процедуры гемодиализа концентрации лизиноприла в плазме крови снижаются в среднем на 60% при диализном клиренсе от 40 до 55 мл/мин.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени у пациентов с циррозом печени приводило к снижению абсорбции лизиноприла (около 30%, на основании почечной экскреции), но наблюдалось повышение экспозиции (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие снижения клиренса.

Г идрохлоротиазид

При контроле концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови в течение минимум 24 часов период полувыведения его варьировал от 5,6 до 14,8 часов.

Не менее 61% вещества выводится в неизмененном виде в течение 24 часов. После приема гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступает в течение первых 2 ч, достигает максимума примерно через 4 ч и сохраняется около 6-12 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Лечение легкой и умеренной артериальной гипертензии у пациентов, состояние которых уже адекватно контролируется одновременным приемом лизиноприла и гидрохлоротиазида в тех же дозах, что и в препарате Ко-Диротон®.