Фотолон порошок: инструкция по применению

Пористая масса зеленовато-черного цвета. Допускается фиолетовый оттенок.

Каждый флакон или бутылка содержит: активное вещество: хлорин Е₆ в виде тринатриевой соли – 25 мг, 50 мг или 100 мг; вспомогательное вещество: повидон с К-значением 17.

Препараты, применяемые при фотодинамической и радиационной терапии.

Код АТС: L01XD.

Фармакодинамика

Фотолон избирательно накапливается в доброкачественных и злокачественных новообразованиях различного генеза и локализации, других активно пролиферирующих тканях (в том числе, преимущественно характеризующихся неоваскуляризацией), а также – в клетках микроорганизмов, и при локальном воздействии монохроматического света с длиной волны 660-670 нм обеспечивает фотосенсибилизирующий эффект, приводящий к повреждению клеток и/или тканей. Фотолон является высокоинформативным диагностическим средством для спектрофлуоресцентных исследований.

Фармакокинетика

Отдельных дорегистрационных исследований фармакокинетики ЛС в крови человека (в рамках клинических испытаний) не проводилось. Основные фармакокинетические параметры ЛС Фотолон при однократном внутривенном введении (табл. 1) были установлены в опытах на лабораторных животных в ходе доклинического изучения лекарственного средства. В дальнейшем, параметры фармакокинетики Фотолона у человека были подтверждены накопленными результатами спектрофлуоресцентных исследований и клиническими наблюдениями.

При однократном внутривенном введении Фотолон относительно быстро покидает кровяное русло и распределяется в тканях организма. При введении в дозах, двукратно и более раз превышающих рекомендованные терапевтические, высоких (потенциально опасных) концентраций препарата в крови не отмечается, содержание ФС уменьшается до микроколичеств в течение первых 2-х часов после введения. При пересчете периода полувыведения препарата Фотолон, установленного для лабораторных животных (с учетом коэффициентов, предложенных Freirech E.J.), эквивалентный показатель для человека в условиях однократного введения, определенный с помощью формулы T_1/2h = (m_h/m_a) × 0,25 × T_1/2a (где T_1/2h и T_1/2a – период полувыведения, m_h и m_a – масса тела у человека и у животного, соответственно) равен 2-м часам. Соответственно, принимая во внимание основные параметры, приведенные в табл. 1, можно прогнозировать, что у человека уровень следовых количеств препарата в крови будет достигнут через 14 часов. При однократном внутривенном введении в рекомендованных терапевтических дозах, максимальные количества препарата в опухоли регистрируются через 3-4 часа с момента введения, затем концентрация активного вещества (хлорина Е₆) в опухолевой ткани медленно снижается. В клетках эндотелия сосудов максимальные количества препарата обнаруживаются через 10-15 мин после начала инфузии.

Фотолон проникает через гистогематические барьеры, обнаруживается в тимусе, коже, головном и костном мозге, селезенке, яичниках, надпочечниках, сердце, поджелудочной железе, желудке, почках, печени, легких.

Выведение препарата из тканей большинства внутренних органов происходит в течение 24 часов после введения. В коже и в подкожной клетчатке Фотолон может удерживаться до 48-60 часов. Основная часть введенной в организм дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой, оставшаяся часть – с каловыми массами.

Таблица 1.

Показатель	Среднее ± ст.ошибка ср.зн.
С0, мкг/мл	27,98±7,61
Т1/2α, ч	0,3±0,05
Т1/2β, Ч	80,6±0,07
Кelα, Ч-1	2,71±0,34
Кelβ, Ч-1	0,009±0,0001
AUC0→2ч, мкг × ч/мл	10,78±2,38
AUC2→∞, мкг × ч/мл	11,74±4,09
AUC0→∞, мкг × ч/мл	22,52±4,25
AUMC0→2ч	2,12±0,6
Clобщий	222,02±63,7
MRT, ч	0,2±0,0005

Фотодинамическая терапия в онкологии:

– рак кожи (базальноклеточный, плоскоклеточный);

– внутрикожные метастазы меланомы и рака молочной железы;

– рак вульвы;

– интраоперационная фотодинамическая терапия опухолей головного мозга (в составе комбинированной терапии);

Эндоскопическая фотодинамическая терапия:

– дисплазия слизистой пищевода Баррета;

– интраэпителиальная дисплазия слизистой желудка;

В офтальмологии:

– субретинальные неоваскулярные мембраны при центральной инволюционной хориоретинальной дистрофии и миопической макулопатии;

Флуоресцентная диагностика новообразований.

Раствор Фотолона готовят ex tempore. Препарат применяют внутривенно в диапазоне доз от 1,0 до 3,0 мг/кг массы тела больного, в зависимости от нозологической формы, локализации и распространенности патологического процесса. Рассчитанную дозу растворяют в 200 мл физиологического раствора и инфузируют внутривенно капельно в течение 30 минут.

– Флуоресцентная диагностика патологически 1шленениых участков кожи и слизистых оболочек.

Препарат применяют в дозе 2,0-2,5 мг/кг массы тела больного. Процедура проводится с помощью технических комплексов LESA-01-BIOSPEC, LESA-06-BIOSPEC, LESA-07-BIOSPEC (Biospec, Россия) или любых других устройств подобного рода, где в качестве источника излучения, возбуждающего флуоресценцию фотосенсибилизатора, используется излучение He-Ne лазера (630-633 нм). Исследования проводятся под прямым углом к объекту, при легком касании торцом оптоволоконного световода ткани. Полученные путем точечных измерений спектры тканей центра и периферии патологически измененного участка, а также визуально здоровых участков кожи/слизистой анализируются по форме, величине и амплитуде сигнала, определяется площадь интенсивности флюоресценции (S2) и площадь отраженного от тканей лазерного излучения (S1), а также их отношение (S2/S1). По отношению показателей S2/S1 оценивается уровень флуоресценции различных участков кожи/слизистой (например, центр и периферия опухоли, здоровая кожа), что позволяет определить накопление препарата в тканях и распространение патологического процесса.

Дополнительно проводится визуализация всей области поражения. Для этой диагностической процедуры используется матричный светодиодный облучатель (длина волны 665 нм, мощность излучения 40 мВт/см²) со встроенной видеокамерой – «Камин-видео-3», (производства «Biospec», Россия) или любое другое устройство с видеокамерой, где в качестве источника излучения используется лазер с длиной волны 660 нм и мощностью 50-100 мВт. Контроль изображения и границ опухолевого процесса осуществляется во флуоресцентном и рассеянном свете в технике сканирования, в том числе и поиск новых областей с интенсивной флуоресценцией (визуально не наблюдаемых патологических очагов).

– Кольпоскопические исследования с флуоресцентной диагностикой цервикальных дисплазий

Оценку формы и размера пораженной области проводят с использованием специализированного аппаратного комплекса для визуализации флуоресценции шейки матки, включающего в себя кольпоскоп, компьютер с устройством для видеозахвата и специализированное программное обеспечение. Кольпоскоп должен быть оснащен видеоадаптером, цветной видеокамерой для регистрации изображения в белом свете, высокочувствительной видеокамерой для регистрации флуоресцентных изображений и светодиодным источником возбуждения флуоресценции. Фотолон вводят в дозе 2,0-2,5 мг/кг внутривенно, капельно за 30 минут до проведения исследования. Анализ флуоресцентных видеоизображений осуществляется их сравнением с видеоизображениями, полученными цветной камерой в белом свете. Зоны дисплазии, как правило, имеют более высокую интенсивность флуоресценции, чем здоровые ткани.

– Фотодинамическая терапия рака кожи (базальноклеточный, плоскоклеточный)

Фотолон применяют в дозах 0,8-2,0 мг/кг в зависимости от клинической и морфологической картины, размеров опухоли и степени инфильтрации окружающих тканей. Облучение проводят за один сеанс, с одного или нескольких полей диаметром 2,0-3,0 см, в зависимости от размеров опухоли. Световая доза составляет 100-600 Дж/см². Для первичных поверхностно-стелящихся образований, а так же опухолей, локализованных параорбитально, световая доза составляет 100-200 Дж/см²; для первичных экзофитных и инфильтративно-язвенных базалиом – 250-300 Дж/см², а при лечении плоскоклеточного рака кожи, рецидивов рака после хирургического и лучевого лечения, доза лазерного воздействия составляет 300-600 Дж/см². Время облучения Т (с) определяется путем деления заданной величины световой дозы (Дж/см²), которую необходимо подвести к опухоли, на рассчитанную плотность мощности: Т = E/Ps. Плотность мощности (Ps, Вт/см²) рассчитывается путем деления величины мощности на выходе световода (Рв, Вт) на площадь облучения (S, см²): Ps = Рв/S. При проведении ФДТ обычно используется плотность мощности светового излучения 200-400 мВт/см².

– Фотодинамическая терапия внутрикожных метастазов меланомы и рака молочной железы

Фотолон применяют в дозах 1,0-2,0 мг/кг. Интрадермальные метастатические очаги до 1,0 см в диаметре облучают дистанционно полипозиционным способом с перекрытием полей облучения на 0,3-0,4 см и, при необходимости, с формированием дополнительного поля в центре образования. Световая доза подводится перпендикулярно поверхности опухоли с плотностью мощности 300-500 мВт/см². При этом используется максимальная доза облучения 600 Дж/см², а при недостаточно выраженных признаках геморрагического некроза доза может быть увеличена до 900-1200 Дж/см².

При субдермальном расположении метастатических очагов, для усиления повреждающего эффекта, через 3 часа после внутривенного введения препарата Фотолон в дозе 1,0-2,0 мг/кг проводится контактное очаговое облучение с использованием световодов с контактными макролинзами диаметром 0,5 и 1,0 см по периферии образования с захватом здоровых тканей на 0,5-1,0 см. При этом поля формируются в виде «лепестков ромашки» числом от 5 до 8, в зависимости от диаметра очага с перекрытием соседних полей на 0,3-0,4 см. Облучение центральной части очага во время этого сеанса не проводится. Плотность энергии должна составлять 300-600 Дж/см², при плотности мощности 300-500 мВт/см². На 2-е сутки после облучения периферии опухоли проводится дополнительное введение 1,0% раствора Фотолона интратуморально в объеме 0,3-0,5 мл в зависимости от объема очага. Раствор фотосенсибилизатора (ФС) вводится медленно после обработки поверхности опухоли 70% этиловым спиртом. После этого проводится контактное очаговое облучение центральной части очага 1-3 полями диаметром 1,0 см с перекрытием на 0,3-0,4 см, с плотностью мощности 200-300 мВт/см² и плотностью энергии 200-300 Дж/см².

– Эндоскопическая фотодинамическая терапия при дисплазии слизистой пищевода Баррета, интраэпителиальной дисплазии слизистой желудка

За 3 часа до процедуры больным внутривенно капельно вводят препарат Фотолон в дозе 2,5-3,0 мг/кг. Облучение осуществляют с помощью полупроводникового лазера с длиной волны λ_возб =0,67 мкм перекрестными полями облучения. Световая доза и число сеансов облучения определяются в зависимости от степени дисплазии. Световая доза сеанса составляет до 200 Дж. Плотность мощности лазерного излучения – 25 мВт/см².

Эндоскопическая фотодинамическая лазеротерапия может быть использована на этапе комбинированного лечения в сочетании с медикаментозной терапией и хирургическими вмешательствами, и является средством профилактики рака верхних отделов пищеварительного тракта.

– Фотодинамическая терапия рака вульвы

Пациенткам вводится ФС Фотолон внутривенно капельно из расчета 0,8-1,5 мг/кг веса. В виду особой чувствительности зоны вульварного кольца с целью купирования болевого синдрома сеанс ФДТ проводится под эпидуральной анестезией. Катетеризация эпидурального пространства производится на уровне III-IV поясничных позвонков. По показаниям дополнительно назначаются наркотические анальгетики. Сеанс локального облучения опухоли проводится через 3 часа после введения Фотолона при длине волны 662-670 нм с плотностью мощности 200-400 мВт/см² с помощью световодов с микролинзой. К опухолям подводится световая энергия от 200-300 Дж/см² в течение одного сеанса облучения с одного или нескольких полей, в зависимости от клинический и морфологической формы, глубины инфильтрации опухолевого процесса. При лечении дистрофии вульвы достаточно подведения световой дозы 40-50 Дж/см². Во время проведения сеанса облучения обязательно проводится тщательная защита светонепроницаемыми материалами областей мочеиспускательного канала и ануса (если они не вовлечены в патологический процесс), т.к. лазерный свет может спровоцировать развитие отека и, соответственно, нарушать физиологические функции этих органов.

После сеанса ФДТ производится обработка поверхности вульвы синтазоновой мазью и другими противовоспалительными препаратами в течение нескольких дней с наложением компрессов с 5% раствором ДМСО.

Целесообразно использовать ФДТ в качестве самостоятельного метода лечения при раке вульвы TisNOMO (преинвазивная карцинома). При стадиях I (T1N0M0), II (T2N0M0) и III (T1-3N0M0) ФДТ должна проводиться строго индивидуально в комбинации с иными методами лечения (хирургическими и/или лучевыми методами), поскольку в данных ситуациях необходимо воздействие не только на визуализируемый опухолевый очаг, но и на зоны регионального распространения. При стадии IV (T1-4N0-2M0-1) ФДТ может применяться для паллиативного и симптоматического лечения.

– Интраоперационная фотодинамическая терапия опухолей головного мозга

Препарат применяют в диапазоне доз 1,0-2,5 мг/кг, в зависимости от объема опухолевого узла и полноты его удаления в ходе хирургической операции. Рассчитанное количество препарата растворяют в 30 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят внутривенно с использованием шприцевого программируемого дозатора (скорость инфузии – 3 мл/мин). Лазерное облучение проводят полуконтактным методом через 15-20 минут от начала введения препарата при мощности излучения, обеспечивающей достижение общей поглощенной световой дозы 50-150 Дж/см², в зависимости от глубины инфильтрации и полноты удаления опухоли. В качестве источника оптического излучения используют лазерный источник (660-670 нм) с мощностью на выходе 0,6-2,5 Вт.

– Фотодинамическая терапия субретинальных неоваскулярных мембран при центральной инволюционной хориоретинальной дистрофии и миопической макулопатии

Препарат применяют в дозе 6-8 мг/м² поверхности тела больного. Рассчитанную дозу растворяют в соответствующем объеме 0,9% раствора хлорида натрия до конечной концентрации 2 мг/мл (к содержимому флакона с 25 мг Фотолона прибавляют 12,5 мл растворителя; к содержимому флакона, содержащего 50 мг Фотолона, прибавляют 25 мл растворителя; к содержимому флакона, содержащего 100 мг Фотолона, прибавляют 50 мл растворителя). Дозе Фотолона 10,6 мг соответствует 5,3 мл раствора; дозе 14,4 мг – 7,2 мл раствора. Затем доводят объем раствора 0,9% раствором хлорида натрия до 30 мл. Полученный раствор Фотолона вводят внутривенно со скоростью 3 мл/мин с использованием шприцевого программируемого дозатора. Одновременно с началом инфузии включают таймер. Длительность введения равняется 10 мин. Лазерное облучение проводят через 10-15 мин после начала введения препарата (но не позднее 20 мин). Интенсивность оптического излучения 600 мВт/см². Доза облучения 50 Дж/см². Для достижения необходимой дозы облучения при соблюдении названных параметров облучения требуется около 83 сек.

Информация о характере и частоте возможных нежелательных реакций основана на результатах проведенных дорегистрационных и пост-маркетинговых клинических испытаний, а также на имеющихся литературных данных как в отношении лекарственного средства Фотолон, так и в отношении других фотосенсибилизаторов на основе хлорина Е6 и его производных. Как правило, абсолютное большинство известных нежелательных реакций связано с фотодинамическим воздействием как таковым и не должно рассматриваться только в контексте введения ЛС.

Со стороны нервной системы и органов чувств: чувство жжения и боли в зоне облучения (различной интенсивности, купируются применением НПВС; в отдельных случаях (например, гинекологические вмешательства) может потребоваться введение наркотических анльгетиков и/или седативных препаратов); очень редко – после интраоперационной фотодинамической терапии опухолей головного мозга возможно возникновение гематом в ложе опухоли; очень редко – снижение остроты зрения, дефекты поля зрения, слезотечение, субретинальное кровоизлияние, кровоизлияние в стекловидное тело.

Со стороны мочевыделительной системы: изменение цвета мочи (безопасно, обусловлено выведением хлорина Е₆ с мочой и не должно быть ошибочно принято за патологическое состояние).

Со стороны пищеварительной системы: на фоне сеансов ФДТ у ряда пациенток с гинекологической патологией (ЦИН, опухоли вульвы) отмечались выраженные тошнота и рвота, как во время, так и после завершения лечения.

Со стороны дыхательной системы: на фоне ФДТ центрального рака легкого возможно развитие эндобронхита и пневмонии (требуется назначение антибиотиков широкого спектра действия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – сердцебиение, тахикардия; повышение артериального давления у больных с сопутствующими заболеваниями сердечнососудистой системы.

Лабораторные показатели: редко – повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия; редко – увеличение количества нейтрофилов, лейкоцитоз, кратковременное повышение СОЭ непосредственно после процедуры ФДТ.

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек: очень часто – повышенная фотосенсибилизация в течение первых 24-72 часов после введения ЛС (пациенты должны соблюдать специальный световой режим в течение 3 суток после лечения); редко – аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница); гиперемия кожи, гемостаз в зоне облучения; отек открытых поверхностей тела (без пигментации).