Ванкомицин-тф: инструкция по применению

Белый или почти белый порошок.

Состав на 1 флакон

Ванкомицина (в виде ванкомицина гидрохлорида) – 500 мг, эквивалентного не менее чем 525 000 ME.

Ванкомицина (в виде ванкомицина гидрохлорида) – 1000 мг, эквивалентного не менее чем 1 050 000 ME.

Антибактериальные средства для системного применения. Антибиотик группы гликопептидов.

Код АТХJ01XA01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ванкомицин представляет собой трициклический гликопептидный антибиотик, который ингибирует синтез клеточной стенки чувствительных бактерий путем связывания с высоким сродством с D-аланил-D-аланиновыми концами предшественников клеточной стенки, замедляет деление микроорганизмов, а также снижает проницаемость клеточной мембраны и тормозит синтез РНК.

Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) параметров

Ванкомицин проявляет независимую от концентрации активность. Основным ФК/ФД параметром, определяющим эффективность антибиотика, является соотношение между площадью под фармакокинетической кривой (AUC) и минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) ванкомицина в отношении целевого возбудителя. На основании данных in vitro, данных о применении у животных и ограниченных данных о применении у человека соотношение AUC/МИК равное 400 было установлено как целевое соотношение ФК/ФД параметра для достижения клинической эффективности ванкомицина. Для достижения целевой МИК ≥ 1,0 мг/л требуется дозирование в верхнем диапазоне и достижение высокой концентрации в сыворотке крови (15–20 мг/л).

Механизм резистентности

Приобретенная устойчивость к гликопептидам наиболее характерна для энтерококков и основана на использовании комплексов Van-генов, которые модифицируют D-аланил-D-аланиновую мишень до плохо связывающих ванкомицин D-аланил-D-лактата или D-аланил-D-серина. В некоторых странах наблюдаются растущие случаи резистентности, в частности, для энтерококков. Особенно опасны мультирезистентные штаммы Enterococcus faecium.

Van-гены редко встречаются у Staphylococcus aureus, где изменения в структуре клеточной стенки приводят к «промежуточной» восприимчивости, которая чаще всего гетерогенна. Сообщалось также о метициллин-резистентных штаммах стафилококка с пониженной восприимчивостью к ванкомицину. Сниженная восприимчивость или устойчивость к ванкомицину у Staphylococcus недостаточно изучена.

Перекрестная устойчивость между ванкомицином и антибиотиками других классов отсутствует. Возможно развитие перекрестной резистентности к другим гликопептидным антибиотикам, таким как тейкопланин. Вторичное развитие резистентности во время терапии встречается редко.

Синергическое действие

Комбинация ванкомицина с аминогликозидами обладает синергизмом в отношении многих штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Enterococcus spp., Streptococcus spp. (за исключением принадлежащих серогруппе D). Комбинация ванкомицина с цефалоспоринами оказывает синергическое действие на некоторые устойчивые к оксациллину штаммы Staphylococcus epidermidis. Комбинация ванкомицина с рифампицином также оказывает синергическое действие на Staphylococcus epidermidis и оказывает частичный синергический эффект против некоторых штаммов Staphylococcus aureus. Поскольку ванкомицин в комбинации с цефалоспоринами может оказывать антагонистическое действие на некоторые штаммы Staphylococcus epidermidis, а в сочетании с рифампицином на некоторые штаммы Staphylococcus aureus, рекомендуется предварительная проверка на синергизм.

Необходимо собирать образцы бактериальных культур, чтобы выделить и идентифицировать возбудителей и определить их чувствительность к ванкомицину.

Антимикробный спектр

Ванкомицин активен в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, энтерококки, пневмококки и клостридии. Грамотрицательные бактерии устойчивы к ванкомицину. Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьироваться в разных географических регионах и в разное время, поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обращаться за советом к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что применение конкретного лекарственного средства, по крайней мере, при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

Минимальные ингибирующие концентрации (МИК):

	Чувствительны	Резистентны
Staphylococcus aureus1	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Коагулазонегативные стафилококки1	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Enterococcus spp.	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Streptococcus гр. А, В, C и G	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Streptococcus pneumoniae	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Грамположительные анаэробы	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л

1 S. aureus при МИК ванкомицина 2 мг/л находится на границе распределения дикого типа и может наблюдаться нарушение клинического ответа.

К ванкомицину чувствительны грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, мецитиллин-резистентный Staphylococcus aureus, коагулазонегативные Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., Clostridium spp., за исключением Clostridium innocuum, Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp..

Приобретенная резистентность возможна для Enterococcus faecium. Устойчивы к ванкомицину все виды грамотрицательных бактерий, а также грамположительные: Erysipelothrix rhusiopathiae, гетероферментативные Lactobacillus, Leuconostoc spp., Pediococcus spp., Clostridium innocuum.

Ванкомицин неактивен in vitro в отношении грамотрицательных микроорганизмов, микобактерий и грибов.

Фармакокинетика

Всасывание

У пациентов с нормальной функцией почек внутривенная инфузия 1 г ванкомицина (15 мг/кг) в течение 60 минут дает приблизительные средние концентрации в плазме 50–60 мг/л сразу, 20–25 мг/л в течение 2 часов и 5–10 мг/л в течение 11 часов после инфузии. Плазменные концентрации, полученные после нескольких доз, аналогичны уровням, достигаемым после однократной дозы.

Если ванкомицин вводят во время перитонеального диализа внутрибрюшинно, приблизительно 30–65 % подвергается системной абсорбции в течение первых 6 часов. После внутрибрюшинного введения дозы 30 мг/кг сывороточная концентрация составляет примерно 10 мг/л.

Ванкомицин обычно не всасывается при применении внутрь. Однако всасывание может наблюдаться у пациентов с псевдомембранозным колитом, что может привести к накоплению ванкомицина у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью.

Распределение

Объем распределения ванкомицина составляет около 60 л/1,73 м2 поверхности тела. Сывороточные концентрации ванкомицина составляют от 10 мг/л до 100 мг/л. Связывание с белками плазмы составляет 30–55 %.

Ванкомицин проникает через плаценту в пуповинную кровь. При невоспаленных мозговых оболочках ванкомицин проникает через гематоэнцефалический барьер в малой степени.

Метаболизм и выведение

Практически не метаболизируется. 75–90 % лекарственного средства выводится почками путем клубочковой фильтрации в течение 24 часов. Период полувыведения ванкомицина составляет от 4 до 6 часов у взрослых пациентов с нормальной функцией почек и от 2,2 до 3 часов у детей. Плазменный клиренс составляет 0,058 л/кг/ч, почечный клиренс – 0,048 л/кг/ч. В первые 24 часа после введения около 80 % введенной дозы ванкомицина выводится с мочой путем клубочковой фильтрации. При почечной дисфункции выделение ванкомицина замедляется. У пациентов с удаленной почкой период полувыведения ванкомицина составляет 7,5 дня. В случае адьювантной терапии из-за наличия ототоксичности должен проводиться мониторинг плазменных концентраций ванкомицина.

Выделение с желчью незначительное (менее 5 % от дозы).

Хотя ванкомицин неэффективно выводится гемодиализом или перитонеальным диализом, сообщалось об увеличении клиренса ванкомицина при гемоперфузии и гемофильтрации.

После применения внутрь только часть вводимой дозы обнаруживается в моче. Высокие концентрации ванкомицина обнаруживаются в кале (>3100 мг/кг при дозе 2 г/день).

Линейность

Концентрация ванкомицина обычно увеличивается пропорционально увеличению дозы. Плазменные концентрации при введении нескольких доз аналогичны плазменным концентрациям после введения однократной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Ванкомицин выводится в первую очередь путем клубочковой фильтрации. У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения ванкомицина увеличивается, а общий клиренс снижается.

У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика ванкомицина не изменяется.

Для достижения терапевтических концентраций в сыворотке крови у беременных женщин может потребоваться значительное увеличение дозы.

У пациентов с избыточным весом распределение ванкомицина может быть изменено из-за увеличения объема распределения. Почечный клиренс и процент связывания с белками плазмы также могут отклоняться. У данной группы пациентов была зафиксирована повышенная концентрация ванкомицина в сыворотке крови по сравнению с взрослыми здоровыми пациентами мужского пола.

Фармакокинетика ванкомицина демонстрирует широкую индивидуальную вариабельность у новорожденных. После внутривенного введения объем распределения ванкомицина, как и у взрослых, варьируется от 0,38 до 0,97 л/кг, тогда как клиренс составляет от 0,63 до 1,4 мл/кг/мин. Период полувыведения варьируется от 3,5 до 10 часов. У младенцев и детей старшего возраста объем распределения составляет 0,26–1,05 л/кг, а клиренс колеблется между 0,33–1,87 мл/кг/мин.

Ванкомицин-ТФ показан для применения у взрослых и детей с рождения по следующим показаниям:

осложненные инфекции кожи и мягких тканей;

инфекции костей и суставов;

внебольничная пневмония;

внутрибольничная пневмония (включая пневмонию, ассоциированную с искусственной вентиляцией легких);

инфекционный эндокардит;

острый бактериальный менингит;

бактериемия, связанная с вышеперечисленными инфекциями.

Ванкомицин-ТФ может применяться для периоперационной профилактики у пациентов с риском развития бактериального эндокардита.

Ванкомицин-ТФ может использоваться внутрь у пациентов всех возрастов для лечения инфекций, вызванных Clostridium difficile.