Азацитидин: инструкция по применению

Общая характеристика

Лиофилизированная масса белого цвета.

Состав лекарственного средства

активное вещество: азацитидин – 100 мг; вспомогательные вещества: маннитол.

Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина.

Код АТХ: L01 BC07

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК. Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического эффекта азацитидина, включают ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки практически не чувствительны к действию азацитидина. Инкорпорация азацитидина в ДНК ведет к инактивации метилтрансферазы ДНК, в результате чего происходит гипометилирование ДНК. Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, присутствующее и в регуляторном цикле нормальных клеток, их дифференциации и клеточной смерти, может вызывать реэкспрессию гена и восстановление свойств подавления опухолевого роста самих раковых клеток. Клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина еще не установлена.

Фармакокинетика

Абсорбция. После подкожного введения в дозе 75 мг/м2 азацитидин быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации (Cmax) 750 ± 403 нг/мл через 0,5 ч после введения. Абсолютная биодоступность азацитидина при подкожном введении в дозе 75 мг/м2 составляет 89 %. Значения показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax при подкожном введении азацитидина были пропорциональны вводимой дозе в диапазоне доз от 25 до 100 мг/м2.

Распределение. После внутривенного введения азацитидина объём распределения соответствовал 76 ± 26 л, а системный клиренс составил 147 ± 47 л/ч.

Метаболизм. Результаты исследований in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома Р450, УДФ-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза. Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования с участием цитидиндезаминазы.

Подтверждением отсутствия вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450 в метаболизм азацитидина является тот факт, что в S9-фракции печени человека образование метаболитов не зависит от НАДФ-Н. В исследованиях in vitro с использованием культуры гепатоцитов человека показано, что азацитидин в диапазоне концентраций 1,0-100 мкМ (то есть приблизительно в 30 раз превышающие клинически допустимые концентрации) не индуцирует CYP 1А2, 2С19, ЗА4 или ЗA5. При оценке ингибирования ряда изоферментов Р450 (CYP 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4) выявлено, что азацитидин в концентрации до 100 мкМ не обладал ингибирующими свойствами. С учетом этих данных ингибирование изоферментов системы цитохрома Р450 азацитидином при концентрациях в плазме, достижимых в клинических условиях, представляется маловероятным.

Элиминация. Азацитидин быстро выводится из организма, после подкожного введения период полувыведения составляет 41 ± 8 мин, клиренс – 167 ± 49 л/ч. Препарат не аккумулируется при подкожном введении в дозе 75 мг/м2 на протяжении 7 последовательных дней. Большая часть азацитидина и/или его метаболитов выводится почками. После внутривенного и подкожного введения 14С-азацитидина соответственно 85 и 50 % введенной дозы выводится с мочой, менее 1 % – через кишечник с фекалиями.

Отдельные группы пациентов. Влияние нарушений функции печени, возраста, половой и расовой принадлежности на фармакокинетику азацитидина не исследовано.

Почечная недостаточность существенно не влияет на фармакокинетические параметры азацитидина в условиях однократного и многократного подкожного введения. После однократного подкожного введения азацитидина в дозе 75 мг/м2 средние значения показателей экспозиции (AUC и Cmax) у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести были повышены на, соответственно, 11–21 %, 15–27 % и 41–66 % в сравнении с таковыми у больных с нормальной функцией почек. Вместе с тем, абсолютные значения экспозиции находились в пределах нормы. Азацитидин может быть назначен пациентам с нарушением функции почек без коррекции начальной дозы при условии мониторирования пациентов в отношении токсичности, так как азацитидин и/или его метаболиты преимущественно выводятся почками.

Лечение взрослых пациентов, у которых не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), имеющих:

миелодиспластический синдром с высокой и промежуточной 2 степенью риска в соответствии с Международной прогностической балльной системой (IPSS);

хронический миеломоноцитарный лейкоз с 10–29 % бластов в костном мозге без признаков миелопролиферативного синдрома;

острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с 20–30 % бластов в костном мозге и одновременной мультилинейной дисплазией согласно классификации ВОЗ.

ОМЛ с > 30 % бластов в костном мозге согласно классификации ВОЗ.

Способ применения и дозировка

Дозирование. Рекомендуемая начальная доза препарата при проведении первого курса терапии для всех пациентов (независимо от исходных значений гематологических показателей) составляет 75 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ) и вводится подкожно ежедневно на протяжении 7 дней с последующим перерывом в течение 21 дня (28-дневный терапевтический цикл).

Рекомендовано проведение не менее 6 терапевтических циклов. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания.

Пациентов необходимо обследовать для выявления признаков гематологической и почечной токсичности, которые могут потребовать отсрочки начала следующего цикла или коррекции дозы препарата. Ниже представлены возможности изменения дозы препарата Азацитидин при развитии различных видов токсичности.

Изменение дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности. Гематологическая токсичность определяется как максимальное снижение количества клеток в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов ≤ 50 × 109/л и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤ 1 × 109/л. Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной (-ых) линии (-ях) по крайней мере наполовину от разницы между исходным количеством клеток и надиром плюс надир (т. е. количество клеток при восстановлении ≤ надир + (0,5 × [исходное количество – надир])).

Пациенты с исходными (до начала терапии Азацитидином) показателями количества лейкоцитов ≥ 3,0 × 109/л, абсолютного числа нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л, количества тромбоцитов ≥ 75,0 × 109/л). Если на фоне лечения препаратом Азацитидин у пациентов наблюдаются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом следует отложить до восстановления количества тромбоцитов и АЧН. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, коррекция дозы препарата не требуется. Если для восстановления понадобилось более 14 дней, доза должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным ниже (таблица). При использовании измененной дозы продолжительность цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней.

Количество клеток крови		Доля начальной дозы, используемая в следующем цикле, если восстановление* количества клеток потребовало более 14 дней, %
Абсолютное число нейтрофилов, × 109/л	Количество тромбоцитов, × 109/л
≤ 1,0	≤ 50,0	50
> 1,0	> 50,0	100

* Восстановление = количество ≥ минимальное количество (надир) + (0,5 × [исходное количество – минимальное количество]).

Пациенты с исходными (до начала терапии Азацитидином) показателями количества лейкоцитов < 3,0 × 109/л, абсолютного числа нейтрофилов < 1,5 × 109/л или количества тромбоцитов < 75,0 × 109/л). Если перед очередным циклом лечения препаратом наблюдается снижение количества лейкоцитов, АЧН или тромбоцитов менее или равное 50 % по сравнению с исходными значениями названных параметров, либо более 50 %, но при условии наличия признаков улучшения дифференциации любого клеточного ростка, в следующем цикле схема введения препарата и его доза не должны изменяться.

Пациенты, у которых количество клеток крови (лейкоциты, нейтрофилы, тромбоциты) снизилось более чем на 50 % по сравнению с исходным уровнем при отсутствии признаков улучшения дифференциации клеточных ростков, очередной цикл лечения азацитидином должен быть отсрочен до восстановления АЧН и тромбоцитов. Если восстановление заняло не более 14 дней, коррекция дозы препарата не требуется. Если восстановление в течение 14 дней не произошло, необходимо определение клеточного насыщения костного мозга. При показателе клеточного насыщения > 50 % не требуется изменения дозы препарата. Если клеточная насыщенность костного мозга ≤ 50 %, введение препарата Азацитидин следует отложить, а дозу уменьшить в соответствии с приведенными в таблице рекомендациями:

Клеточное насыщение костного мозга, %	Доля начальной дозы, используемая в следующем цикле, если восстановление* количества клеток крови потребовало более 14 дней, %
	восстановление* ≤ 21 день	восстановление* > 21 день
15–50	100	50
< 15	100	33

* Восстановление = количество ≥ минимальное количество (надир) + (0,5 × [исходное количество – минимальное количество]).

После коррекции дозы продолжительность цикла должна быть восстановлена до 28 дней.

Расчет индивидуальной дозы

Общая доза с учетом ППТ может быть рассчитана следующим образом:

Общая доза (мг) = доза (мг/м2) × ППТ (м2)

Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина для пациентов со средним значением ППТ (1,8 м2) представлен в таблице ниже.

Доза (доля рекомендованной начальной дозы)	Суточная доза (с учетом ППТ 1,8 м2)	Объем суспензии	Необходимое количество флаконов
75 мг/м2(100 %)	135 мг	5,4 мл	2 флакона
37,5 мг/м2(50 %)	67,5 мг	2,7 мл	1 флакон
25 мг/м2(33 %)	45 мг	1,8 мл	1 флакон

Особенности использования у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Пожилым пациентам не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пациентов данной группы выше вероятность нарушения функции почек, во время лечения рекомендуется контролировать функцию почек.

Пациенты детского и подросткового возраста. Безопасность и эффективность применения азацитидина у пациентов в возрасте 0–17 лет не изучена. Азацитидин не рекомендуется назначать пациентам детского и подросткового (до 18 лет) возраста ввиду недостаточного клинического опыта.

Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекция начальной дозы азацитидина у пациентов с нарушением почек не требуется. Последующее изменение дозы базируется на результатах исследования гематологических параметров и показателей функции почек. При необъяснимом снижении уровня бикарбонатов в сыворотке до уровня менее 20 ммоль/л доза препарата в следующем цикле терапии должна быть снижена на 50 %. При необъяснимом повышении уровня креатинина сыворотки или концентрации азота мочевины в крови в 2 раза и более в сравнении с исходными значениями и выше верхней границы нормы очередной цикл терапии следует отложить до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть снижена на 50 %.

Пациенты с нарушением функции печени. Нет данных относительно применения препарата у пациентов с нарушением функции печени. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории пациентов не требуется коррекция начальной дозы препарата. Последующее изменение дозы должно зависеть от результатов исследования крови.

Приготовление суспензии

Суспензию Азацитидина следует готовить непосредственно перед использованием.

Для приготовления восстановленной суспензии используется вода для инъекций. Срок хранения восстановленной суспензии может быть продлен посредством использования при восстановлении охлажденной (2–8 °С) воды для инъекций.

Необходимо иметь в наличии флакон(ы) с азацитидином, флакон(ы) с водой для инъекций, нестерильные хирургические перчатки, спиртовые салфетки, шприц(ы) для инъекций объемом 5 мл с иглой (иглами).

В шприц набрать 4 мл воды для инъекций, при этом необходимо убедиться, что в шприце нет пузырьков воздуха.

Иглу шприца, содержащего 4 мл воды для инъекций, вставить через резиновую пробку флакона с азацитидином и ввести воду для инъекций во флакон.

Достать иглу и шприц, флакон энергично встряхнуть до получения однородной суспензии. После восстановления каждый 1 мл суспензии содержит 25 мг азацитидина (100 мг / 4 мл). Восстановленная суспензия представляет собой гомогенную непрозрачную суспензию без видимых скоплений и крупных частиц, в противном случае она не должна использоваться. Не следует фильтровать суспензию после восстановления, так как это может снизить содержание активного вещества. Принимая во внимание, что в некоторых наконечниках, иглах и закрытых системах присутствуют фильтры, не следует использовать указанные системы для введения лекарственного средства после восстановления.

Верхнюю часть резиновой пробки флакона необходимо очистить и вставить во флакон новый шприц с иглой. Флакон следует перевернуть и убедиться, что кончик иглы находится ниже уровня жидкости. В шприц набрать необходимое количество препарата. Следует убедиться, что в шприце нет пузырьков воздуха. Шприц с иглой достать из флакона и выбросить иглу.

Прочно прикрепить к шприцу новую подкожную иглу 25 калибра. Для того чтобы снизить частоту местных реакций, не следует прочищать иглу перед введением.

При необходимости (введение более 100 мг) следует повторить все вышеперечисленные этапы процедуры приготовления суспензии. При необходимости введения дозы выше 100 мг (4 мл) необходимое количество суспензии следует разделить на 2 шприца (например, 150 мг (6 мл) в 2 шприцах по 3 мл в каждом).

Непосредственно перед введением следует ресуспендировать содержимое шприца. Наполненному суспензией шприцу необходимо дать достигнуть температуры 20–25 °С (не более чем в течение 30 мин). Если временные ограничения превышены (более 30 мин), суспензию следует утилизировать и приготовить новую. Для ресуспендирования необходимо энергично покатать шприц между ладонями до получения однородной суспензии белого цвета. Не следует использовать препарат, если он содержит крупные частицы или скопления.

Готовую суспензию хранить при температуре не более 25 °C в течение 45 мин или при температуре от 2 °С до 8 °С не более 8 часов.

Способ применения. Приготовленную суспензию с помощью иглы 25-го калибра вводят подкожно в область плеча, бедра или живота под углом 45–90°. В одну область вводится не более 4 мл восстановленной суспензии. Более 4 мл суспензии следует вводить в 2 разные области. Места инъекции необходимо чередовать. Место очередной инъекции должно находиться на удалении более чем на 2,5 см от предыдущего. Препарат нельзя вводить в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи (в том числе участки кожи с кровоизлияниями).

Побочное действие

Взрослые пациенты с МДС, хроническим миеломоноцитарным лейкозом и ОМЛ (20–30 % бластов в костном мозге)

Нежелательные реакции, расцененные как имеющие вероятную или возможную связь с приемом азацитидина, были зарегистрированы у 97 % пациентов.

Наиболее частые серьезные нежелательные реакции (> 2 %), зарегистрированные в ходе клинических испытаний азацитидина, включали фебрильную нейтропению (8,0 %) и анемию (2,3 %). Кроме того, имели место нейтропенический сепсис (0,8 %), пневмония (2,5 %, иногда со смертельным исходом), тромбоцитопения (3,5 %), реакции гиперчувствительности (0,25 %) и геморрагические осложнения (например, церебральная геморрагия [0,5 %], желудочно-кишечные [0,8 %] и внутричерепные кровотечения [0,5 %]).

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями при лечении азацитидином являлись гематологические реакции (71,4 %), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3–4 степени тяжести); желудочно-кишечные осложнения (60,6 %), включая тошноту и рвоту (обычно 1–2 степени тяжести) или местные реакции в месте инъекции (77,1 %; как правило, 1–2 степени тяжести).

Взрослые пациенты в возрасте 65 лет и старше с ОМЛ (> 30 % бластов в костном мозге)

Наиболее частые серьезные нежелательные реакции (≥ 10 %), зарегистрированные в ходе клинических испытаний азацитидина, включали фебрильную нейтропению (25,0 %), пневмонию (20,3 %) и пирексию (10,6 %). Кроме того, отмечали развитие таких серьезных нежелательных реакций, как сепсис (5,1 %), анемия (4,2 %), нейтропенический сепсис (3,0 %), инфекции урогенитального тракта (3,0 %), тромбоцитопения (2,5 %), нейтропения (2,1 %), воспаление подкожной клетчатки (2,1 %), головокружение (2,1 %) и диспноэ (2,1 %).

Самыми часто наблюдаемыми (≥ 30 %) при терапии азацитидином нежелательными реакциями были желудочно-кишечные реакции, включая запор (41,9 %), тошноту (39,8 %) и диарею (36,9 %) (как правило, 1–2 степени тяжести), общие нарушения и местные реакции в месте инъекции, включая пирексию (37,7 %; обычно 1–2 степени тяжести) и гематологические реакции, включая фебрильную нейтропению (32,2 %) и нейтропению (30,1 %) (обычно 3–4 степени тяжести).

Нежелательные реакции, связанные с приемом азацитидина в ходе клинических испытаний и в постмаркетинговый период, приведены ниже в таблице согласно частоте встречаемости: очень часто: (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000); частота неизвестна (оценить по имеющимся данным невозможно).

Группа нежелательных реакций	Нежелательные реакции
Инфекции	Очень часто: пневмония*, назофарингитЧасто: сепсис*, нейтропенический сепсис*, инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, дивертикул, оральный кандидоз, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, инфекции кожных покровов Частота неизвестна: некротизирующие фасцииты*
Со стороны системы кроветворения	Очень часто: фебрильная нейтропения*, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемияЧасто: панцитопения, недостаточность костного мозга
Со стороны иммунной системы	Нечасто: реакции гиперчувствительности
Метаболические расстройства	Очень часто: анорексия, снижение аппетита, гипокалиемияЧасто: дегидратацияРедко: синдром лизиса опухоли
Нарушения психики	Очень часто: бессонницаЧасто: спутанность сознания, тревожность
Со стороны нервной системы	Очень часто: головокружение, головная больЧасто: внутричерепное кровотечение*, обморок, сонливость, летаргия
Со стороны органов зрения	Часто: внутриглазные кровотечения, конъюнктивальное кровоизлияние
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Часто: повышение или снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, гематома, перикардиальный выпот
Со стороны органов дыхания	Очень часто: одышка, носовое кровотечениеЧасто: плевральная эффузия, одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глоткеРедко: интерстициальные заболевания легких
Со стороны органов пищеварения	Очень часто: диарея, рвота, запор, тошнота, боль в животе, абдоминальные болиЧасто: желудочно-кишечное кровотечение*, геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто: печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки	Очень часто: петехии, зуд, сыпь, экхимозыЧасто: пурпура, алопеция, крапивница, эритема, пятнистая сыпьНечасто: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия
Со стороны костно-мышечной системы	Очень часто: артралгия, боли в скелетных мышцах (спины, конечностей), боли в костях Часто: мышечные спазмы, миалгия
Со стороны мочевыделительной системы	Часто: почечная недостаточность*, гематурия, повышение концентрации креатининаНечасто: почечный канальцевый ацидоз
Местные реакции	Очень часто: эритема, боль и неспецифические реакции в месте инъекцииЧасто: кровоточивость, кровоизлияние, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и геморрагии, болезненность в месте инъекции Редко: некроз тканей в месте введения
Прочие	Очень часто: лихорадка*, слабость, астения, недомогание, боль в области грудной клетки Часто: озноб, уменьшение массы тела

* – в редких случаях отмечены смертельные исходы.