Теноф: инструкция по применению

Двояковыпуклые, каплевидной формы светло-голубые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой "Н" на одной стороне и "123" на другой. Допускается шероховатость поверхности.

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

активное вещество: тенофовира дизопроксил фумарат - 300 мг

(эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила);

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат.

Оболочка: опадрай II светло-голубой Y-30-10671-A (алюминиевый лак на основе индигокармина Е 132, триацетин Е 1518, титана диоксид Е 171, лактоза моногидрат, гидроксипропилметилцеллюлоза).

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код ATX: J05AF07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Тенофовира дизопроксила фумарат - это фумаратная соль пропрепарата тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активизированном состоянии и 50 часов в состоянии покоя в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells - PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В путем конкуренции прямого связывания с природным субстратом диоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Активность против ВИЧ

Активность против ВИЧ in vitro

Концентрация тенофовира, необходимая для 50% ингибирования (ЕС 50 - 50% эффективная концентрация) лабораторного штамма ВИЧ-1ІІІВ дикого типа составляет 1-6 мкмоль/л и 1,1 мкмоль/л - против первичных изолятов ВИЧ-1 подтипа В в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells - PBMCs). Тенофовир также активен против ВИЧ-1 А, С, D, Е, F, G и О, а также против ВИЧВaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир также проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с 50% эффективной концентрацией ЕС50 в 4,9 мкмоль/л в клетках МТ-4.

Резистентность

Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и замещением K65R в обратной транскриптазе были отобраны in vitro и у некоторых пациентов. Следует избегать применения тенофовира дизопроксил фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, штаммы которых содержат замещение K65R.

В клинических исследованиях на пациентах, получавших ранее антиретровирусную терапию, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира дизойроксила 245 мг (в форме фумарата) против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам. Результаты показали, что пациенты, ВИЧ у которых экспрессировал 3 или боле замещения, связанных с аналогами тимидина (thymidine-analogue associated mutations - TAMs), включающих замещение обратной транскриптазы M41L или L210W, продемонстрировали сниженный ответ на терапию тенофовира дизопроксилом 245 мг (в форме фумарата).

Активность против вируса гепатита В

Активность против вируса гепатита В in vitro

Антивирусную активность тенофовира против вируса гепатита В in vitro оценивали на клеточной линии HepG2 2.2.15. Значения ЕС50 для тенофовира находились в пределах от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а значения СС50 (50% цитотоксичная концентрация) превышали 100 мкмоль/л.

Резистентность

Не было обнаружено замещений вируса гепатита В, связанных с резистентностью к тенофовира дизопроксил фумарату. В клеточном анализе линии вируса гепатита В, экспрессирующие замещения rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбувидину, проявили чувствительность к тенофовиру в 0,7-3,4 раза превышающую чувствительность вируса дикого типа.

Линии вируса гепатита В, экспрессирующие замещения rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, проявили чувствительность к тенофовиру в 0,6-6,9 раза большую, чем вирус дикого типа. Линии HBV, экспрессирующие связанные с адефовиром замещения rtA181V и rtN236T, проявили чувствительность к тенофовиру в 2,9-10 раз большую, чем вирус дикого типа.

Вирусы, содержащие замещение rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру, величины ЕС50 были в 1,5 раза больше, чем у вируса дикого типа.

Демонстрация пользы тенофовира дизопроксил фумарата при компенсированном и декомпенсированном заболевании основывается на вирусологических, биохимических и серологических ответах у взрослых пациентов с HBeAg-положительным и HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом В. Препаратом лечили пациентов, которые ранее не получали лечения, а также тех, которые ранее лечились ламивудином, адефовира дипивоксилом, и пациентов с замещениями, резистентными к ламивудину и/или адефовира дипивоксилу, согласно исходным данным. Польза была также продемонстрирована на основании гистологических результатов, полученных у пациентов с компенсированным заболеванием.

Фармакокинетика

Тенофовира дизопроксила фумарат - это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро преобразуется in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир преобразуется внутриклеточно в тенофовира монофосфат и активный компонент - тенофовира дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дизопроксил фумарат быстро всасывается и преобразуется в тенофовир. Введение многоразовых доз тенофовира дизопроксила фумарата с едой ВИЧ-нфицированным пациентам приводило к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира Cmax, AUC0-∞> и Cmin 326 (36,6%) нг/мл, 3324 (41,2%) нг-ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл, соответственно. Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в пределах 1 часа после введения натощак и в пределах 2 часов при его приеме с едой. При пероральном введении тенофовира дизопроксила фумарата пациентам натощак пероральная биодоступность составляла приблизительно 25%. Введение тенофовира дизопроксила фумарата с богатой-жирами пищей повышало пероральную биодоступность, при этом значение AUC тенофовира увеличивалось приблизительно на 40%, а Сmах - приблизительно на 14%.

После первой дозы тенофовира дизопроксила фумарата, полученной сытыми пациентами, медианное значение Сmах в сыворотке было в диапазоне значений от 213 до 375 нг/мл. Однако введение тенофовира дизопроксила фумарата с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После перорального введения тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и в содержимом кишечника (доклинические исследования). In vitro связывание тенофовира с белком плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7% и 7,2%, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация

Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях, существенно превышающих (примерно в 300 раз) те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный какой-либо из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1А1/2). Тенофовира дизопроксил фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния ни на одну из изоформ CYP450 за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. На основании этой информации можно сделать вывод о малой вероятности возникновения клинически значимых взаимодействий между тенофовира дизопроксил фумаратом и лекарственными средствами, метаболизм которых опосредован CYP450.

Выведение

Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70-80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин.). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального введения окончательный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что путем активной тубулярной секреции тенофовира является входной ток к проксимальной канальцевой клетке с помощью транспортеров органического аниона человека (hOAT) 1 и 3 и выходной ток к моче с помощью резистентного ко многим препаратам белка 4 (multidrug resistant protein 4 - MRP 4).

Линейность-нелинейность

Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дизопроксил фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не испытывали воздействия повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст

Исследование фармакокинетики не проводились на пожилых пациентах (старше 65 лет).

Пол

Ограниченные данные о фармакокинетике тенофовирау женщин указывают на отсутствие значимого влияния пола.

Этническая принадлежность

Не проводилось специфических исследований фармакокинетики у различных этнических групп.

Педиатрические пациенты

ВИЧ-1: Фармакокинетические параметры тенофовира в равновесном состоянии оценивали у 8 подростков (возраст от 12 до < 18 лет) с массой тела ≥ 35 кг, инфицированных ВИЧ-1. Средние (± SD) значения Сmах и AUCtau составляли 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ± 1,22 мкг-ч/мл, соответственно. Экспозиция к тенофовиру, которая была достигнута у подростков, получавших пероральные суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата), была подобна экспозициям, которые были достигнуты у взрослых, получавших разовые суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата).

Хронический гепатит В: Равновесная экспозиция к тенофовиру у подростков (возраст от 12 до <18 лет), инфицированных вирусом гепатита В, которые получали пероральную суточную дозу тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата) была подобна экспозициям, достигаемым у взрослых, которые получали дозы тенофовира дизопроксила 245 мг (в форме фумарата) в режиме один раз в сутки.

У детей младше 12 лет или у детей с нарушением функции почек исследования фармакокинетики таблеток тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) 245 мг не проводились.

Нарушения функции почек

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения разовой дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и вирусом гепатита В пациентам с нарушениями функции почек различной степени, которые определялись соответственно исходному значению клиренса креатинина (нормальная функция почек - при СгСl >80 мл/мин; небольшие нарушения - при СгСl 50-79 мл/мин; умеренные - при СгСl 30-49 мл/мин и тяжелые - при СгСl 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (%CV) экспозиция к тенофовиру увеличилась с 2185 (12%) нг-ч/мл у лиц с СгСl >80 мл/мин до, соответственно, 3064 (30%) нг-ч/мл, 6009 (42%) нг-ч/мл и 15985 (45%) нг-ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (ESRD) (СгСl <10 мл/мин), которым был необходим гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Сmах 103 нг/мл и среднего значения AUC0-48ч 42857 нг-ч/мл.

Рекомендуется, чтобы интервал между введениями тенофовира дизопроксила (в форме фумарата) в дозе 245 мг был изменен у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих ESRD и нуждающихся в диализе (см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика тенофовира у пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина <10 мл/мин и у пациентов с ESRD, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или других форм диализа, не исследовалась.

Нарушения функции печени

Разовую дозу тенофовира дизопроксила 245 мг вводили пациентам, не инфицированным ВИЧ и вирусом гепатита В, с разными степенями нарушений функции печени, определяемыми соответственно классификации Child-Pugh-Turcotte (СРТ). He отмечалось существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира у пациентов с нарушением функции печени, что указывало на отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Сmах и AUC0-∞> тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг-чд/мл, соответственно, у лиц без нарушений функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг-ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг-ч/мл у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика

В мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) человека, которые не воспроизводятся, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет приблизительно 50 часов, тогда как в стимулированных фитогемагглютинином РВМС этот показатель составлял приблизительно 10 часов.

Показания к применению

Для лечения хронического гепатита В у взрослых е:

· компенсированным заболеванием печени, с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. раздел "Фармакодинамика"),

· признаком ламивудин-резистентного вируса гепатита В (см. разделы "Побочное действие" и "Фармакодинамика"),

· декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Особые указания», «Побочное действие» и «Фармакодинамика»).

Для лечения хронического гепатита В у подростков в возрасте от 12 до <18 лет с:

компенсированным заболеванием печени и признаками активного иммунного заболевания, т.е. активной репликации вируса, постоянным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическим проявлением активного воспаления и/или фиброза (см. разделы "Особые указания", "Побочное действие" и "Фармакодинамика").