Апикса 2,5 мг: инструкция по применению

Круглые двояковыпуклые таблетки жёлтого цвета, покрытые плёночной оболочкой, с тиснением «2,5» на одной стороне, «А» - на другой.

на 1 таблетку

Активное вещество: апиксабан - 2,5 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: (опадрай II жёлтого цвета): гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин, железа оксид желтый.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код ATX: B01AF02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Апиксабан является мощным пероральным, обратимым, прямым и высокоселективным ингибитором активного центра фактора Ха. Для антитромботической активности он не требует наличия антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный фактор Ха, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но косвенно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. Путем ингибирования фактора Ха, апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. Доклинические исследования апиксабана на животных продемонстрировали антитромботическую эффективность в профилактике артериального и венозного тромбоза в дозах, при которых сохраняется способность к гемостазу.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамические эффекты апиксабана отражают механизм действия (ингибирование фактора Ха). В результате ингибирования фактора Ха, апиксабан удлиняет время свертывания крови в тестах, таких как: протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей, при применении апиксабана в терапевтической дозе, малы и подвержены высокой степени изменчивости. Не рекомендуется их использование с целью оценки фармакодинамических эффектов апиксабана. В тесте генерации тромбина апиксабан уменьшал эндогенный потенциал тромбина, показатель, характеризующий образование тромбина в плазме человека.

Анти-Ха-факторная активность апиксабана также подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха, определяемой с помощью ряда коммерческих наборов для определения анти-Ха-факторной активности, однако результаты, получаемые при использовании разных наборов, отличаются. На сегодняшний день доступны данные только хроматогенного анализа Rotachrom® Heparin. Анти-Ха-факторная активность демонстрирует прямую линейную зависимость от концентрации апиксабана в плазме, достигая максимальных значений во время пиковых концентраций. Связь между концентрацией апиксабана в плазме крови и анти-Ха-факторной активностью сохраняет линейность в широком диапазоне доз.

В таблице 1 показаны прогнозируемые равновесные концентрации и анти-Ха-факторная активность для каждого из показаний. У пациентов, принимающих апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, отношение между максимальным и минимальным уровнями анти-Ха-факторной активности в интервале между приемами апиксабана не превышает 1,6. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимающих апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, данное отношение не превышает 1,7. У пациентов, принимающих апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА - не превышает 2,2.

*Корректировка дозы на основе 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

Хотя лечение апиксабаном не требует непрерывного мониторинга эффективности, калиброванный количественный тест анти-Ха-факторной активности может быть полезен в ситуациях, когда информация о содержании апиксабана в крови может помочь в принятии клинических решений, например, при передозировке или экстренном оперативном вмешательстве.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная его концентрация (Сmах) достигается в течение 3-4 часов после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияние на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) или Сmах апиксабана.

Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания лекарственного средства, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют ~ 20% и ~ 30%, соответственно).

После перорального приема 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, Сmах и AUC были сопоставима со значениями после приема 2 целых таблеток по 5 мг. После перорального приема 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре, Сmах и AUC были на 21% и 16% ниже по сравнению с приемом 2 целых таблеток по 5 мг. Снижение биодоступности не является клинически значимым.

После приема измельченной таблетки, 5 мг апиксабана, суспендированной в 60 мл 5% раствора глюкозы и введенной через назогастральный зонд, биодоступность была аналогична, наблюдаемой в других клинических испытаниях с участием здоровых субъектов, получавших одну пероральную дозу, 5 мг апиксабана.

С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля апиксабана, показатели биодоступности, полученные в результате проведенных исследований, применимы к более низким дозам апиксабана.

Распределение

Связь апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%. Объем распределения (Vss) - приблизительно 21 литр.

Метаболизм и выведение

Апиксабан имеет несколько путей выведения. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения - через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.

Также возможна дополнительная экскреция с желчью и посредственно через кишечник. Общий клиренс апиксабана составляет около 3,3 л/ч, а период полувыведения (T1/2) - около 12 часов.

О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан метаболизируется главным образом с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не оказывает влияния на максимальную концентрацию апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям клиренса креатинина. У лиц с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 51-80 мл/мин), средней (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), значение AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16%, 29% и 44% соответственно, по сравнению с лицами, имевшими нормальные значения клиренса креатинина. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-Ха-факторной активностью.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТИП) значение AUC апиксабана было увеличено на 36%, когда однократная доза апиксабана 5 мг принималась сразу после гемодиализа по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ, начавшийся через два часа после введения одной дозы апиксабана 5 мг, уменьшал значение AUC апиксабана на 14% у этих пациентов с ТПН, что соответствовало клиренсу апиксабана 18 мл/мин. Поэтому гемодиализ, вероятно, не может быть эффективным средством борьбы с передозировкой апиксабана.

Нарушение функции печени

Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились.

Не было выявлено значимых изменений параметров фармакокинетики и фармакодинамики при однократном приеме апиксабана в дозе 5 мг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы А и В по Чайлд-Пью, соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами. Изменения анти-Ха-факторной активности и МНО у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.

Применение у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации лекарственного средства в плазме крови, чем у более молодых пациентов. Среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше.

Пол

Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин.

Раса и этническое происхождение

Результаты, полученные в рамках исследований I фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках программы клинических исследований апиксабана, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, в целом соответствуют результатам исследований I фазы.

Масса тела

У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в том числе анти- Ха-факторной активности, МНО, ПВ, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз (от 0,5 мг до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, получавших апиксабан в клинических исследованиях II и III фазы, соответствовала таковой у здоровых добровольцев.

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA - Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Способ применения:

Лекарственное средство принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В случае пропуска приема лекарственное средство следует принять как можно скорее, а в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку лекарственного средства Апикса можно измельчить и развести в воде или 5% растворе глюкозы, или яблочном соке, или смешать с яблочным пюре и незамедлительно принять. В качестве альтернативы таблетку лекарственного средства Апикса можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5% растворе глюкозы, и ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.

В измельченных таблетках лекарственного средства апиксабан сохраняет стабильность в воде, 5% растворе глюкозы, яблочном соке и яблочном пюре до 4 ч.

Рекомендуемые дозы

Для пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства).

Для пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней.

Для пациентов с фибрилляцией предсердий

Пациентам с фибрилляцией предсердий: одна таблетка 5 мг 2 раза в сутки.

Дозу 2,5 мг (таблетка 2,5 мг) назначают при наличии сочетания двух или более из следующих факторов: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл (133 мкмоль/л).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), лечение тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА

Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг, принимаемых перорально два раза в день в течение первых 7 дней, затем 5 мг, принимаемых перорально два раза в день. Согласно имеющимся клиническим рекомендациям, решение о длительности терапии (не менее 3 месяцев) должно основываться на оценке факторов риска (например, недавняя операция, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг, принимаемых перорально два раза в день. В тех случаях, когда показана профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА, прием дозы 2,5 мг дважды в день возможен после 6 месяцев терапии апиксабаном в дозе 5 мг два раза в день или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 2 (см. также раздел «Фармакодинамика»).

Таблица 2:

Общую длительность терапии следует подбирать индивидуально после тщательной оценки соотношения пользы от приема лекарственного средства и риска развития кровотечения (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Пропущенная доза

Если доза пропущена, пациент должен немедленно принять Апиксу, а затем продолжить прием дважды в день, как и ранее.

Переход с или на терапию парентеральными антикоагулянтами

Перевод с парентеральных антикоагулянтов на Апиксу и наоборот можно проводить в момент следующего запланированного введения отменяемого лекарственного средства. При этом очередная доза отменяемого лекарственного средства не вводится (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Эти лекарственные средства нельзя применять одновременно.

Переход с терапии антагонистами витамина К (АВК) на Апиксу

При переводе пациентов с терапии АВК на Апиксу, лечение варфарином или другим АВК следует прекратить, а прием Апиксы начать, когда МНО составит <2.

Переход с Апиксы на терапию АВК

При переводе пациентов с Апиксы на терапию АВК введение Апиксы следует продолжать в течение как минимум 2 дней после начала терапии АВК. Через 2 дня совместной терапии Апиксы и АВК, следует оценить МНО перед приемом следующей дозы Апиксы. Одновременную терапию Апиксой и АВК следует продолжать до тех пор, пока МНО не составит ≥ 2. При достижении МНО ≥ 2.0 прием Апиксы следует прекратить.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени применимы следующие рекомендации:

- не требуется коррекции дозы при применении апиксабана для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, для лечения тромбоза глубоких вен, для лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен, ТЭЛА (см. раздел «Фармакокинетика»);

В отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) применяются следующие рекомендации (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»):

В отношении пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или пациентов на диализе, клинический опыт отсутствует, поэтому в данном случае применение апиксабана не рекомендуется (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Противопоказано назначение апиксабана пациентам с патологией печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»),

Апиксабан не рекомендуется для назначения пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Апиксабан следует использовать с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класса А или В по Чайлд-Пью). Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

Пациенты, у которых отмечали повышение активности печеночных ферментов АЛТ/АСТ в 2 раза выше верхней границы нормы или общего билирубина в 1,5 и более раз выше верхней границы нормы не включались в клинические исследования. В связи с этим, следует с осторожностью применять апиксабан у пациентов этой группы (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакокинетика»). Перед началом терапии апиксабаном следует оценить функцию печени.

Масса тела

Коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий") (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

Коррекции дозы лекарственного средства в зависимости от пола пациента не требуется, (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пожилые пациенты

Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется (исключение составляют пациенты, указанные в пункте "Применение при фибрилляции предсердий") (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты, которым необходима кардиоверсия

Пациенты с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, могут начать или продолжить применение Апиксы.

Пациентам, не проходившим лечение антикоагулянтами, перед проведением кардиоверсии необходимо назначить, по крайней мере, 5 доз Апиксы по 5 мг 2 раза в сутки (по 2,5 мг 2 раза в сутки для пациентов, которым требуется уменьшение дозы) для достижения адекватной антикоагуляции (см. раздел «Фармакодинамика»).

В случае если проведение кардиоверсии требуется до получения, как указано выше, 5 доз лекарственного средства Апикса, необходимо принять нагрузочную дозу в 10 мг с последующим приемом 5 мг 2 раза в сутки. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2,5 мг 2 раза в сутки, если пациент подходит под категорию, которой необходимо снижение дозы. Необходимо принять нагрузочную дозу, по крайней мере, за 2 часа до проведения кардиоверсии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Перед проведением кардиоверсии необходимо получить подтверждение о надлежащем приеме лекарственного средства Апикса. При принятии решения о назначении и продолжительности лечения необходимо учитывать актуальные рекомендации по применению антикоагулянтов у пациентов, которым требуется проведение кардиоверсии.

Применение у детей

Безопасность и эффективность апиксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.