Состав
активное вещество - ривароксабан 15 мг, 20 мг.
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), магния стеарат, натрия лаурилсульфат,
состав оболочки: гипромеллоза 15 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), титана диоксид (Е171), макрогол 4000, железа (ІІІ) оксид красный (Е172), тальк (для оболочки 20 мг).
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки красного цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «15» на одной стороне и гладкие на другой.
20 мг
Круглые двояковыпуклые таблетки темно-красного цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «20» на одной стороне и гладкие на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ В01AF01
Фармакологические свойства
Всасывание и биодоступность
Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (С) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки. Прием пищи не оказывает влияния на AUC или С ривароксабана в дозе 10 мг.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью. Индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, кроме операционного дня и на следующий день, когда вариационный коэффициент высокий и составляет 70%.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях, а также посредством прямой почечной экскреции неизмененного вещества (приблизительно 1/3). Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.
Ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
Различные весовые категории
Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).
Детский возраст
Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
Межэтнические различия
Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Печеночная недостаточность
Пациенты с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) характеризуются лишь незначительным различием в фармакокинетике ривароксабана, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1.2 раза и отсутствием значимых различий фармакодинамических свойств.
Для пациентов с циррозом печени со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) характерны следующие показатели: в 2,3 раза повышенный показатель средней AUC, в 2,6 раз повышенный показатель свободной АUC, значительное (в 2,6 раза) подавление активности фактора крови Ха и в 2,1 раза повышенный показатель протромбинового времени.
Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина.
У пациентов с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина <50-30 мл/мин.) или тяжелой (клиренс креатинина <30-15 мл/мин.) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно.
У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.
Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный синтетический прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора Х крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Xa непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Xa способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Xa, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Xa, и приводит к усиленному «взрывоподобному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, ривароксабан изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови. Подавление активности фактора Ха дозозависимо.
Риваросабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение) откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся крупные ортопедические операции, 5/95 процентилей для протромбина (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.
У пациентов, которые получали ривароксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентили протромбинового времени, определяемого с помощью набора Neoplastin через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта), варьируют от 17 до 32 секунд для дозы 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно. При определении через 8-16 часов после приема 5/95 процентили варьируют от 14 до 24 секунд для дозы 15 мг два раза в день, и от 13 до 20 секунд для дозы 20 мг однократно в день через 18-30 часов после приема.
У пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанного происхождения, которые получают лекарственное средство для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени при использовании набора Neoplastin через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг один раз в день. При определении через 8-16 часов после приема 5/95 процентили варьируют от 12 до 26 секунд для дозы 20 мг один раз в день, а для пациентов с умеренным нарушением функции почек от 12 до 26 секунд для дозы 15 мг однократно в день.
Ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest ; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.
В период лечения ривароксабаном в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.
Пациенты с высоким риском наличия трех положительных результатов тестов антифосфолипидного синдрома.
В рандомизированном, открытом, многоцентровом клиническом исследовании, с ослеплением, у пациентов с тромбозом в анамнезе, диогностированным антифосфолипидным синдромом и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (три положительных результата тестов антифосфолипидного синдрома: волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеигу-1), оценивались конечные точки ривароксабана в сравнении с варфарином. После регистрации у 120 пациентов в группе ривароксабана наблюдалось превышение тромбоэмболических осложнений, исследование было преждевременно прекращено. Средний период наблюдения составил 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу, принимающих ривароксабан в дозе 20 мг (15 мг у пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) <50 мил/мин), 61 пациент был включен в группу, принимающих варфарин (МНО 2.0-3.0). Тромбоэмболические осложнения развились у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (четыре ишемических инсульта и три инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, не было зарегистрировано никаких явлений. Сильное кровотечение произошло у четырех пациентов (7 %) в группе ривароксабана и у двух пациентов (3 %) в группе варфарина.
Клиническая эффективность
Профилактика венозных тромбоэмболических явлений у пациентов, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства на нижних конечностях.
Программа клинических исследований была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, которым проводятся обширные ортопедические операции на нижних конечностях.
В проведенных клинических исследованиях ривароксабан достоверно снижал частоту общего показателя ВТЭ (ТГВ с клиническими проявлениями или выявленного венографически, нефатальной ТЭЛА, или смерти по любой причине) и частоту тяжелой ВТЭ (проксимального ТГВ, нефатальной ТЭЛА, смерти от ВТЭ) у пациентов, которым проводились обширные ортопедические операции на нижних конечностях. Анализ объединенных результатов исследований также подтвердил данные, полученные в отдельных исследованиях.
Показания к применению
-лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых.
Способ применения и дозы
Риваксоред 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить её, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего следует сразу принять пищу. После приема измельченной таблетки Риваксоред 15 мг и 20 мг следует сразу принять пищу.
Измельченную таблетку Риваксоред можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Риваксоред следует подтвердить правильное положение желудочного зонда. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой, а затем ввести энтеральное питание.
Профилактика инсульта и системной эмболии
Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в день, ежедневно. Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения.
Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Риваксоред и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА
Рекомендованная доза Риваксоред для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом Риваксоред 20 мг один раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.
Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.
При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Риваксоред в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует рассмотреть прием дозы Риваксоред 20 мг один раз в день.
Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально - после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.
| Длительность | Режим дозирования | Общая суточная доза | |
| Лечение и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА | От 1 до 21 дня | 15 мг два раза в день | 30 мг |
| После 22 дня | 20 мг один раз в день | 20 мг | |
| Профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА | После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА | 10 мг или 20 мг один раз в день | 10 мг или 20 мг |
Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата.
Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Риваксоред для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Риваксоред в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день соответствии с рекомендованным режимом.
Если прием препарата пропущен при приеме дозы 20 мг 1 раз в день, пациент должен немедленно принять Риваксоред для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.
Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Риваксоред противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений, включая пациентов с циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Риваксоред следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30- 49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:
- при профилактике инсульта системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день.
- для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день. Снижение дозы с 20 мг один раз в день до 15 мг один раз в день следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.
При назначении Риваксоред пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Риваксоред
У пациентов с неклапанной ФП, для профилактики инсульта и системной эмболии прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до <3,0 следует начать лечение Риваксоред. При переходе пациентов с АВК на Риваксоред, после приема Риваксоред значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Риваксоред, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до <2,5 следует начать лечение Риваксоред. При переходе пациентов с АВК на Риваксоред, после приема Риваксоред значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Риваксоред и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Переход с Риваксоред на антагонисты витамина К (АВК)
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Риваксоред на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Риваксоред может способствовать повышению МНО.
При переходе с Риваксоред на АВК следует одновременно принимать АВК и Риваксоред до тех пор, пока МНО не повысится до >2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК; затем доза АВК подбирается по МНО. Во время одновременного приема Риваксоред и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы Риваксоред, непосредственно перед приемом следующей дозы Риваксоред. Достоверные показатели МНО могут быть получены минимум через 24 часа после прекращения приема Риваксоред.
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Риваксоред
Необходимо отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Риваксоред за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального антикоагулянта (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального антикоагулянта (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с Риваксоред на парентеральные антикоагулянты
Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема Риваксобан.
Кардиоверсия
Лечение Риваксоред может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение Риваксоред следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии. Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежавшем применении Риваксоред этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием
Существует ограниченный опыт сниженной дозы Риваксоред 15 мг один раз в день (или Риваксоред 10 мг один раз в день у пациентов с умеренной почечной
недостаточностью [клиренс креатинина 30 - 49 мл/мин]) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с подвергающиеся ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагуляции.
Детский возраст
Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Поэтому Риваксоред не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте младше 18 лет.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы у этой категории больных.
Пол, масса тела или этническая принадлежность Не требуется коррекции дозы на основании данных критериев.Побочное действие
Побочные реакции определяются по частоте как:
очень частые (≥ 1/10)
частые (от ≥1/100 до < 1/10)
нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100)
редкие (от ≥ 1/10000 до <1/1000)
очень редкие ( <1/10000)
с неизвестной частотой (частота не может быть установлена по имеющимся данным)
| Системно-органный класс | Часто | Нечасто | Редко | Неизвестно |
| Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы | Анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели) | Тромбоцитемия (включая повышение количества тромбоцитов)А | ||
| Нарушения со стороны сердца | Тахикардия | |||
| Нарушения со стороны органа зрения | Кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния) | |||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Кровотечение из десен Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение) Боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником Диспепсия Тошнота ЗапорА Диареия РвотаА | Сухость во рту | ||
| Осложнения общего характера и реакции в месте введения | ЛихорадкаА Периферический отек Общая слабость и недостаток энергии (включая утомляемость и астению) | Плохое самочувствие (в т.ч. недомогание) | Локализованный отекА | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Нарушения функции печени | Желтуха | ||
| Нарушения со стороны иммунной системы | Аллергическая реакция Кожный дерматит | |||
| Травмы, отравления и постпроцедурные осложнения | Постпроцедурное кровотечение (в т.ч. послеоперационная анемия и кровотечение из раны) Ушиб Раневые выделенияА | Сосудистая псевдоаневризмаС | ||
| Лабораторные исследования | Повышение уровня трансаминаз | Повышение уровня билирубина Повышение уровня щелочной фосфатазы в кровиА Повышение уровня ЛДГА Повышение уровня липазыА Повышение уровня амилазыА Повышение уровня ГГТА | Повышение уровня прямого билирубина (с сопутствующим повышением уровня АЛТ либо без него) | |
| Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани | Боли в конечностяхА | Гемартроз | Мышечное кровоизлияние | Компартмент-синдром как осложнение кровотечения |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение Головная боль | Внутричерепное кровоизлияние и кровоизлияние в мозг Синкопе | ||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Кровотечения, связанные с урогенитальным трактом (в т.ч. гематурия и меноррагияВ), Почечная недостаточность(в т.ч. повышение уровня креатинина, мочевины в крови)А | Почечная недостаточность/острая почечная недостаточность как осложнение кровотечения, способного привести к гипоперфузии | ||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Носовое кровотечение Кровохарканье | |||
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда) Сыпь Экхимоз Кожные и подкожные кровоизлияния | Крапивница | ||
| Сосудистые нарушения | Гипотензия Гематома |
А наблюдались при профилактике венозной тробоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводилось элективное протезирование тазобедренного или коленного сустава
В наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике рецидива как очень частые у женщин < 55 лет
С наблюдались как нечастые при профилактике атеротромботических эпизодов у пациентов после ОКС (после чрескожной коронарной ангиопластики)
Описание избранных нежелательных реакций
В связи с фармакологическим механизмом действия ривароксбана его применение может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгемморагической анемии.
Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) будут различаться в зависимости от местоположения и степени или масштаба кровотечения и/или анемии. В клинических исследованиях кровотечения из слизистых (т.е. носовое кровотечение, кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечения из мочеполовых путей) и анемия наблюдались чаще при длительной терапии ривароксобаном по сравнению с терапией антогонистами витамина К. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, считаются уместными лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита. Риск кровотечений может быть повышен в определенных группах пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или сопутствующим лечением, влияющим на гемостаз. Возможно усиление и/или увеличение продолжительности менструального кровотечения. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимым отеком, диспноэ и необъяснимым шоком. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались симптомы ишемии сердца, такие как боль в груди или стенокардия.
При применении ривароксабана отмечались известные осложнения тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Соответственно, возможность кровотечения следует учитывать при оценке состояния у любого пациента, использующего антикоагулянты.
Пострегистрационные наблюдения
Нижеперечисленные нежелательные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационный период, имели временную связь с применением ривароксабаном. Частота данных нежелательных реакций, о которых сообщалось в рамках пострегистрационного применения, не может быть оценена.
Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек и аллергический отек. В сгруппированных исследованиях фазы III данные явления встречались нечасто (≥1/1000- <1/100).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное поражение) (В сгруппированных исследованиях фазы III данные явления были редкими (≥1/1000- <1/100).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (в объединенных исследованиях фазы III данные явления встречались нечасто (≥1/10000- <1/1000).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным компонентам, входящим в состав лекарственного средства;
- активное клинически значимое кровотечение;
- патологическое изменение или состояние, если оно рассматривается как существенный риск массивного кровотечения. К ним относятся:
- недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта или язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
- наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения;
- недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга;
- недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах;
- недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние;
- установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода;
- артериовенозные мальформации;
- аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения;
- заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью;
- беременность и период грудного вскармливания.
Применение при беременности и лактации
Эффективность и безопасность ривароксабана при беременности не установлены.
В исследованиях на крысах и кроликах было выявлено выраженное токсическое воздействие ривароксабана на беременных самок с изменениями в плаценте, обусловленными его фармакологическим механизмом (в том числе геморрагические осложнения), приводящее к развитию репродуктивной токсичности. Никаких признаков первичного тератогенного действия выявлено не было. Из-за повышения риска внутреннего кровотечения и имеющихся свидетельств о проникновении ривароксабана через плацентарный барьер прием ривароксобана при беременности противопоказан, (см. раздел «Противопоказания»),
Лактация
Эффективность и безопасность ривароксобана у кормящих матерей не установлены. У крыс ривароксабан секретируется в грудное молоко.
Поэтому прием ривароксобана начинают только после прекращения кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).
Фертильность
В дозах до 200 мг/кг ривароксабан не оказывает влияния на мужскую или женскую фертильность.
Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами
Ривароскабан имеет некоторое влияние на способность водить автомобиль и управлять механизмами. Побочные реакции, такие как обморок и головокружение, описаны в разделе «Побочное действие». Пациенты с такими побочными реакциями не должны водить автомобиль и управлять механизмами
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ингибиторы CYPЗА4 и P-gp
Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоконазола (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,7 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамического действия лекарственного средства.
Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (в дозе 600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значимым усилением фармакодинамического действия препарата.
В связи с этим лекарственное средство Риваксоред не рекомендуется к применению пациентам, получающим системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
Ожидается, что другие лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана - с участием CYP3A4 или Р-гликопротеина, будут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме до менее значимых значений.
Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYP3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC в 1,5 раза и Сmах ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmах и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC и Стах ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmах и считается клинически незначимым.
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80-50 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в сутки) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmах в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50-30 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Стах в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии (см. раздел «Меры предосторожности»)
Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4, вызывал увеличение значений AUC в 1,4 раза и Сmах ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Сmах и считается клинически незначимым.
Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
Антикоагулянты
После совместного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривораксобана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности антифактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными эффектами в отношении проб на свертывание крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
Из-за повышения риска кровотечения необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении других антикоагулянтов.
НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов
После совместного назначения ривароксобана в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Не обнаружено фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между ривароксабаном и ацетилсалициловой кислотой в дозе 500 мг.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено релевантное увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa- рецептора.
Варфарин
При переводе пациентов от варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) либо от ривароксбана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) протромбиновое время/МНО (неопластин®) возрастало на большие величины, чем суммарный эффект (у отдельных
пациентов значение МНО возрастало до 12), тогда как влияние на АЧТВ, торможение активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина носило аддитивный характер. Если необходимо определить фармакодинамическое действие ривароксабана в течение переходного периода, для этого можно использовать следующие тесты: активность антифактора Ха, PiCT и HepTest, поскольку прием варфарина не влияет на результаты указанных тестов. Через 4 дня после прекращения приема варфарина результаты всех тестов (в том числе ПТВ, АЧТВ, торможение активности фактора Ха и ЭПТ) будут отражать только действие ривароксабана.
Оценить фармакодинамическое действие варфарина в течение переходного периода можно с помощью теста на определение МНО при Смин ривароксабана (через 24 часа после предшествующего приема ривароксабана), поскольку влияние ривароксабана на результаты указанного теста в указанный момент времени минимально.
Никакого фармакокинетического взаимодействия между варфарином и ривароксабаном не наблюдалось.
Сопутствующее применение других препаратов
Не отмечалось клинических значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстратом CYP ЗА4), дигоксином (субстратом Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстратом CYP ЗА4 и P-gp).
Клинически значимого взаимодействия с пищей не отмечалось.
Влияние на лабораторные параметры
Влияние на результаты проб на параметры свертывания (протромбиновое время, АЧТВ, HepTest) соответствует ожидаемому, с учетом механизма действия ривароксабана
Меры предосторожности
Риск развития кровотечения
Для некоторых подгрупп пациентов, указанных ниже, существует повышенный риск развития кровотечения. После начала лечения данные пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков и симптомов геморрагический осложнений и анемии (см. раздел «Побочное действие»). К возможным мерам могут относиться регулярный медицинский осмотр пациентов, тщательное наблюдение за дренированием хирургической раны и периодическое измерение уровня гемоглобина. В случае необъяснимого падения уровня гемоглобина или кровяного давления следует начать поиск источника кровотечения.
Несмотря на то, что при лечении ривароксобаном регулярный контроль за действием препарата не требуется, показатели уровня ривароксабана, измеренные с помощью откалиброванного количественного анализа фактора анти-Ха, могут быть полезными в особых случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинических решений, например, в отношении передозировки и неотложного хирургического вмешательства (см. разделы «Фармакокинетика» и «Фармакодинамика»).
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) может быть значительно повышена концентрация ривароксабана в плазме крови (в среднем в 1,6 раза), что, в свою очередь, может обусловливать увеличение риска развития кровотечения. Ривароксабан следует с осторожностью назначать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет 15-29 мл/мин. Ривароксабан не рекомендуется назначать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет < 15 мл/мин.
Ривароксабан следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина составляет 30-49 мл/мин), которые одновременно принимают другие лекарственные средства, обуславливающие увеличение концентрации ривароксбана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Ривароксабан не рекомендуется назначать пациентам, получающим сопутствующее системное лечение с помощью противогрибковых препаратов азоловой группы (например, кетоконазола, итраконазола, вориконазола и позаконазола) или ингибиторов ВИЧ-протеазы (например, ритонавира). Данные действующие вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина, поэтому они могут обусловить повышение концентрации ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в средней в 2,6 раза), что может привести к увеличению риска развития кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Прочие факторы риска развития кровотечения
Как и в случае других антитромботических препаратов, ривароксабан следует с осторожностью назначать пациентам, для которых существует повышенный риск развития кровотечения, а именно:
- врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови
- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия
- другое заболевание желудочно-кишечного тракта без активных изъявлений, которое потенциально может привести к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь)
- сосудистая ретинопатия
- бронхоэктаз или легочное кровотечение в анамнезе
Хирургическая операция в связи с переломом бедренной кости
Изучение ривароксабана с целью оценки эффективности и безопасности в рамках интервенционных клинических испытаний среди пациентов, подвергаемых хирургической операции в связи с переломом бедренной кости, не проводилось.
Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция
При проведении нейроаксиальной анестезии (спинальной/ эпидуральной анестезии) или спинальной/ эпидуральной пункции, для пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к продолжительному или постоянному параличу. Риск развития данных явлений может быть повышен в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующего применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Риск также может быть увеличен при травматической или многократной эпидуральной либо спинальной пункции. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). В случае если отмечено неврологическое нарушение, следует незамедлительно провести постановку диагноза и начать лечение. Перед проведением нейроаксиального вмешательства врач должен оценить потенциальную выгоду с учетом риска для пациентов, получающих антикоагулянты, или для пациентов, которым предполагается назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.
Для снижения потенциального риска развития кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и проведением нейроаксиальной (эпидуральной/ спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое (см. раздел «Фармакокинетика»).
Эпидуральный катетер может быть удален не ранее, чем через 18 часов после последнего введения ривароксабана. Следующая доза ривароксабана может быть введена не ранее, чем через 6 часов после удаления катетера.
В случае травматической пункции введение ривароксабана должно быть отложено на 24 часа.
Рекомендации по дозированию до и после проведения инвазивных процедур и хирургического вмешательства, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава
В случае если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана 10 мг следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства (по возможности), при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку, проведенную врачом.
В случае, если процедура не может быть отсрочена, следует провести оценку повышенного риска развития кровотечения с учетом неотложности вмешательства.
Прием ривароксабана следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения должного гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста
Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом (см. раздел «Фармакокинетика»).
Информация о вспомогательных веществах
Поскольку лекарственное средство содержит лактозу, Риваксоред не следует принимать пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости лактозы или галактозы (например, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактознаямальабсорбция).
Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС)
Пациентам, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, с тромбозом в анамнезе, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан/апиксабан/эдоксабан/дабигатран этексилат. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с тремя положительными результатами тестов антифосфолипидного синдрома (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопртеину-1).
Пациенты с искусственными клапанами сердца
Ривароксабан не следует применять для профилактики образования тромбов у пациентов, недавно перенесших чрезкатетерное протезирование аортального клапана. Эффективность и безопасность Риваксореда не изучалась у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих адекватность антикоагулянтной терапии в данной популяции пациентов при приеме Риваксореда. Не рекомендуется применение Риваксореда для указанных пациентов.
Передозировка
Симптомы: были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации лекарственного средства без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.
Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Лечение кровотечений
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием лекарственного средства следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным лекарственное средством. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение лекарственное средство крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные лекарственное средство обратного действия, такие, как концентрат протромбинового комплекса (PCC), концентрат активированного протромбинового комплекса (APCC) или рекомбинантный фактор VIIa (г-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных лекарственных средств у пациентов, получающих ривароксабан, весьма ограничен. При наличии возможности, следует рассмотреть вопрос о консультации коагулопатолога.
Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на противосвертывающую активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и не имеется опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.
Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических лекарственных средств, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует.
