Зокор: инструкция по применению

Форма выпуска: таблетки

МНН: Симвастатин

Цены в аптеках: Минск

Уточняйте

В корзину

Содержание

Состав
Описание
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания к применению
Противопоказания
Беременность и период лактации
Способ применения и дозы
Побочное действие
Передозировка
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Особенности применения
Меры предосторожности
Форма выпуска
Условия хранения
Срок годности
Условия отпуска из аптек

Состав

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит: активное вещество: симвастатин 10 или 20 мг;

вспомогательные вещества: бутилгидроксианизол, кислота аскорбиновая, лактозы

моногидрат, кислота лимонная, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, метилгидроксипропилцеллюлоза (гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлоза (гипролоза), титана диоксид, тальк, оксид железа красный, оксид железа желтый.

Описание

Таблетки 10 мг: таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, светло-розового цвета, гладкие на одной стороне и с гравировкой «MSD 735» на другой стороне.

Таблетки 20 мг: таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, желтовато-коричневого цвета, гладкие на одной стороне и с гравировкой «MSD 740» на другой стороне.

Фармакологическое действие

После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием соответствующей активной бета-гидроксикислоты, обладающей высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3- гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А-редуктаза). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - начальная и контролирующая стадия биосинтеза холестерина.

Зокор снижает как нормальные, так и повышенные концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП). ЛПНП формируется из протеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется, преимущественно, высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Механизм снижения уровней ЛПНП препаратом Зокор может включать как снижение концентрации холестерина ЛПОНП (X-ЛПОНП), так и индукцию рецепторов ЛПНП, что приводит к снижению выработки и повышенному катаболизму Х-ЛПНП. Уровень алипопротеина В также выражено снижается в ходе лечения препаратом Зокор. Кроме того, Зокор умеренно повышает уровень Х-ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате таких изменений соотношение общего холестерина к Х-ЛПВП и соотношение Х-ЛПНП к Х-ЛПВП снижаются.

Высокий риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) или предшествующая ИБС.

В исследовании по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (HPS) эффекты лечения препаратом Зокор были проанализированы у 20 536 пациентов (в возрасте 40-80 лет) с/без гиперлипидемии и с ИБС, другими окклюзионными поражениями артерий или сахарным диабетом. В этом исследовании 10 269 пациентов получали лечение препаратом Зокор в дозе 40 мг/сутки и 10 267 пациентов получали плацебо на протяжении, в среднем, 5 лет. До лечения у 6 793 пациентов (33%)

Лечение препаратом Зокор в дозе 40 мг/сутки, по сравнению с плацебо, выражено снижало риск смертности по всем причинам (1 328 [12,9 %] у пациентов, получавших симвастатин, и 1 507 [14,7 %] у пациентов, получавших плацебо; р = 0,0003), вследствие 18%-ного снижения показателя смертности по причине коронарных нарушений (587 [5,7 %] по сравнению с 707 [6,9 %]; р = 0,0005; снижение абсолютного риска на 1,2 %). Снижение показателя смертности по причинам, не связанным с заболеваниями сосудов, не имело статистической значимости. Препарат Зокор также снижал риск серьезных коронарных заболеваний (составная конечная точка включала нефатальный инфаркт миокарда или смерть по причине ИБС) на 27 % (р<0,0001). Зокор снижал необходимость в проведении коронарной реваскуляризации (включая аортокоронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику), а также реваскуляризации периферических и других некоронарных сосудов на 30 % (р<0,0001) и на 16 % (р=0,006), соответственно. Зокор снижал риск развития инсульта на 25 % (р<0,0001) за счет 30%-ного снижения риска ишемического инсульта (р<0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с диабетом, Зокор снижал риск развития макроваскулярных осложнений, включая проведение процедур по реваскуляризации периферических сосудов (хирургия или ангиопластика), ампутацию нижних конечностей или возникновения язв на ногах на 21 % (р=0,0293). Пропорциональное снижение частоты реакций было подобным в каждой подгруппе пациентов, включая пациентов без заболеваний коронарных сосудов, но у которых было заболевание цереброваскулярных или периферических артерий, у мужчин и женщин, у пациентов в возрасте до 70 лет и старше 70 лет при регистрации в исследование, у пациентов с гипертензией и без гипертензии, и у пациентов с уровнями ЛПНП ниже 3,0 ммоль/л при регистрации в исследование.

В скандинавском исследовании влияния симвастатина на длительность жизни (исследование 4S) оценивалось влияние терапии препаратом Зокор на общий показатель смертности у 4 444 пациентов с ИБС и исходными уровнями общего холестерина 212-309 мг/дл (5,5 -

8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом, рандомизированном, двойном, слепом, плацебоконтролированном исследовании пациенты со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда получали лечение, которое включало диету, стандартное лечение и препарат Зокор в дозе 20-40 мг/сутки (п=2 221) или плацебо (п=2 223) на протяжении, в среднем, 5,4 лет. Зокор снижал риск смерти на 30 % (снижение абсолютного риска на 3,3 %). Риск смерти по причине ИБС был снижен на 42 % (снижение абсолютного риска на 3,5 %). Зокор также снижал риск серьезных коронарных заболеваний (смерть по причине ИБС плюс клинически подтвержденный и бессимптомный нефатальный инфаркт миокарда) на 34 %. Кроме того, Зокор значительно снижал риск фатальных и нефатальных цереброваскулярных заболеваний (инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения) на 28 %. В группах не наблюдалось статистически значащего отличия в показателе смертности по причинам, не связанным с сердечно-сосудистой патологией.

В исследовании по изучению эффективности дополнительного снижения холестерина и гомоцистеина (SEARCH) анализировали влияние лечения препаратом Зокор в дозе 80 мг по сравнению с дозой 20 мг (средний период последующего наблюдения - 6,7 лет) на частоту возникновения серьезной сосудистой патологии (которая определена как фатальная ИБС, нефатальный инфаркт миокарда, процедура коронарной реваскуляризации, нефатальный или фатальный инсульт, процедура реваскуляризации периферических сосудов) у 12 064 пациентов с ИМ в анамнезе. Не наблюдалось значимого отличия в частоте серьезной сосудистой патологии в этих двух группах; Зокор 20 мг (п=1 553; 25,7%) и Зокор 80 мг (п=1 477; 24,5%); коэффициент риска (КР) 0,94, 95 % ДИ: 0,88 - 1,01. Абсолютное отличие уровней Х-ЛПНП в этих двух группах на протяжении исследования составило 0,35±0,01 ммоль/л. Профиль безопасности был подобным в этих двух группах лечения, за исключением частоты возникновения миопатии: приблизительно 1,0% у пациентов группы

Зокор 80 мг и 0,02% у пациентов группы Зокор 20 мг.

миопатии наблюдались на протяжении первого года лечения.

В исследованиях по сравнению эффективности и безопасности применения симвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг в сутки у пациентов с гиперхолестеринемией средние показатели снижения уровней Х-ЛПНП составили 30%, 38%, 41% и 47%, соответственно. В исследованиях с участием пациентов с комбинированной (смешанной) гиперлипидемией, принимавших симвастатин в дозах 40 мг и 80 мг, среднее снижение уровней триглицеридов составило 28 и 33 % (плацебо: 2 %), соответственно, а среднее повышение уровней Х-ЛПВП составило 13 и 16 % (плацебо: 3 %), соответственно.

Клинические исследования у детей и подростков (в возрасте 10-17 лет).

В двойном слепом, плацебоконтролированном исследовании с участием 175 пациентов (99 мальчиков, II стадия и выше по шкале Таннера, и 76 девушек, у которых менструальный цикл наступил, как минимум, 1 год назад) в возрасте 10-17 лет (средний возраст - 14,1 год) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы получать симвастатин или плацебо на протяжении 24 недель (основное исследование). Для включения в исследование исходные уровни Х-ЛПНП должны быть 160 - 400 мг/дл и, как минимум, у одного из родителей уровень Х-ЛПНП должен быть >189 мг/дл. Доза симвастатина (один раз в сутки, вечером) составляла 10 мг на протяжении первых 8 недель, 20 мг - на протяжении вторых 8 недель, и далее - 40 мг. В 24-недельной дополнительной части исследования были выбраны 144 пациента для продолжения лечения и применения симвастатина в дозе 40 мг или плацебо.

Зокор существенно снижал уровни Х-ЛПНП, ТГ и АпоВ в плазме крови. Результаты расширенного исследования на 48 неделе были сопоставимы с результатами основного исследования. После 24 недель лечения средние достигнутые значения Х-ЛПВП составили 124,9 мг/дл (диапазон: 64,0-289,0 мг/дл) в группе Зокор 40 мг и 207,8 мг/дл (диапазон: 128,0-

334,0 мг/дл) в группе плацебо.

После 24 недель лечения симвастатином (при повышении дозы с 10 мг до 20 и 40 мг в сутки с 8-недельными интервалами) препарат Зокор снижал средний уровень Х-ЛПНП на 36,8% (плацебо: повышение исходного уровня на 1,1 %), АпоВ на 32,4 % (плацебо: 0,5 %) и средние уровни ТГ - на 7,9 % (плацебо: 3,2 %) и повышал средние уровни Х-ЛПВП на 8,3 % (плацебо: 3,6%). Отдаленные положительные эффекты препарата Зокор относительно сердечно-сосудистых заболеваний у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией неизвестны.

Безопасность и эффективность доз выше 40 мг в сутки у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Отдаленная эффективность терапии симвастатином в детском возрасте относительно снижения показателей заболеваемости и смертности в зрелом возрасте не установлена.

Фармакокинетика

Симвастатин - это неактивный лактон, который легко гидролизируется in vivo до соответствующей бета-гидроксикислоты, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит, главным образом, в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень медленная.

Фармакокинетические свойства препарата изучены у взрослых. Нет данных по фармакокинетике у детей и подростков.

Абсорбция. У людей симвастатин хорошо абсорбируется и подвергается экстенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. Метаболизм в печени зависит от скорости печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. Содержание бета-гидроксикислоты в системном кровотоке после перорального применения симвастатина составляет менее 5 % принятой дозы.

Фармакокинетика разовой и многократных доз симвастатина свидетельствует об отсутствии кумуляции препарата после многократного применения.

Распределение. Симвастатин и его активный метаболит более чем на 95 % связываются с белками крови.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основные метаболиты симвастатина в плазме крови - бета-гидроксикислота и еще четыре активных метаболита. После перорального применения радиоактивного симвастатина, 13 % радиоактивности было выведено с мочой и 60 % - с калом на протяжении 96 часов. Количество выведенного с калом препарата включает эквивалентные количества препарата как абсорбированного и выведенного в желчь, так и неабсорбированного. После внутривенного введения бета- гидроксикислоты период полувыведения этого метаболита составляет около 1,9 часов. В среднем, только 0,3 % дозы, введенной внутривенно, выводится с мочой в виде ингибиторов. Данные доклинических исследований

Исходя из результатов общепринятых исследований на животных относительно фармакодинамики, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенности, нет других рисков для пациентов, кроме тех, которые могут возникать вследствие фармакологического механизма. Введение крысам и кролям максимально переносимых доз симвастатина не приводило к развитию мальформаций у плода, а также не оказывало влияния на фертильность, репродуктивную функцию и неонатальное развитие.

Показания к применению

Гиперхолестеринемия.

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии - как дополнение к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (такие как физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно эффективны.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии - как дополнение к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов (например, аферез ЛПНП), или когда такие методы лечения неэффективны.

Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний

Снижение показателя сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, а также при нормальных или повышенных уровнях холестерина - как дополнение при коррекции других факторов риска или при применении других кардиопротекторных препаратов.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к симвастатину или к любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

• Заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестной этиологии.

• Период беременности и кормления грудью.

• Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон).

• Одновременное применение гемфиброзила, циклоспорина или даназола.

Беременность и период лактации

Беременность.

Препарат Зокор противопоказан в период беременности.

Безопасность применения в период беременности не установлена. Контролированные клинические исследования с участием беременных женщин не проводились. Редко сообщалось о развитии врожденной патологии при внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако при анализе данных, полученных при последующем наблюдении около 200 беременных, которые применяли препарат Зокор или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в первом триместре беременности, установлено, что частота возникновения врожденной патологии была сопоставима с частотой в общей популяции. Наблюдения такого количества беременностей было статистически достаточно, чтобы исключить повышение частоты врожденных аномалий в 2,5 и более раз относительно исходной частоты.

Хотя нет доказательств, что частота врожденной патологии у детей пациенток, которые принимали Зокор или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от частоты в общей популяции, применение женщиной препарата Зокор может сопровождаться снижением уровней мевалоната у плода, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения в период беременности препаратов, снижающих уровень липидов, несколько влияет на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам препарат Зокор не следует назначать беременным женщинам, планирующим беременность, а также при подозрении беременности. Лечение препаратом Зокор следует приостановить на период беременности или же до того времени, пока подтвердиться отсутствие беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выводится ли симвастатин или его метаболиты многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, а также, поскольку существует возможность возникновения серьезных побочных реакций, женщины, которые принимают препарат Зокор, не должны кормить детей грудью.

Способ применения и дозы

Рекомендуемые дозы препарата - от 5 до 80 мг в сутки, перорально, в виде разовой дозы вечером. Коррекцию дозы, если необходимо, следует делать с интервалами не менее 4 недель, до достижения максимальной суточной дозы 80 мг однократно в сутки, вечером. Доза 80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых необходимые результаты не достигаются при применении меньших доз, а также когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски.

Гиперхолестеринемия.

Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения препаратом Зокор. Обычная начальная доза - 10- 20 мг/сутки однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня холестерина ЛПНП, начальная доза может составлять 20- 40 мг один раз в сутки вечером. В случае необходимости, коррекцию дозы следует проводить как указано выше.

Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний.

Обычная доза препарата Зокор составляет от 20 до 40 мг/сутки в виде разовой дозы (вечером) для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС с/без гиперлипидемии). Лечение препаратом может быть начато одновременно с диетой и физическими упражнениями. Коррекцию дозы, если необходимо, проводят как указано выше.

Сопутствующая терапия.

Зокор эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Применять препарат следует не позже, чем за 2 часа до приема или не ранее, чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.

У пациентов, применяющих препарат Зокор одновременно с фибратами (за исключением гемфиброзила или фенофибрата), доза препарата Зокор не должна превышать 10 мг/сутки. У пациентов, применяющих амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем одновременно с препаратом Зокор, доза препарата Зокор не должна превышать 20 мг/сутки.

Дозировка при нарушении функции почек

Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек умеренной тяжести.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/минуту), следует внимательно рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе выше 10 мг/сутки и, если такая доза считается необходимой, применять с осторожностью.

Применение у пациентов пожилого возраста Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение у детей и подростков (в возрасте 10-17 лет).

Для детей и подростков (мальчики II стадия и выше по шкале Таннера и девушки, у которых менструальный цикл наступил как минимум 1 год назад, возраст - 10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, рекомендованная обычная стартовая доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. Дети и подростки должны придерживаться стандартной холестеринснижающей диеты перед началом лечения симвастатином; диеты следует придерживаться на протяжении курса лечения симвастатином.

Диапазон рекомендованных доз - от 10 до 40 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза - 40 мг/сутки. Дозы должны подбираться индивидуально, в зависимости от рекомендованной цели терапии, указанной в рекомендациях по лечению детей. Коррекцию дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более.

Опыт применения препарата Зокор у детей препубертатного возраста ограничен.

Побочное действие

Частота возникновения следующих побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и/или постмаркетингового наблюдения, классифицирована исходя из оценки их частоты в ходе больших, длительных, плацебо-контролированных клинических исследований, включающих исследования HPS и 4S с участием 20 536 и 4 444 пациентов, соответственно. В исследовании HPS были зарегистрированы только серьезные побочные реакции, а также миалгия, повышение уровней трансаминаз и креатинкиназы в сыворотке крови. В исследовании 4S были зарегистрированы все указанные ниже побочные реакции. Если в этих исследованиях показатели частоты при применении симвастатина были ниже или аналогичными показателям при применении плацебо, и были аналогичными по причинной связи реакциям из спонтанных сообщений, то такие побочные реакции были классифицированы как «редкие».

В исследовании HPS с участием 20 536 пациентов

Зокор в дозе 40 мг, и у пациентов, получавших плацебо, на протяжении, в среднем, 5 лет исследования. Показатели частоты исключения из исследования по причине возникновения побочных реакций были сопоставимы (4,8 % у пациентов, принимавших Зокор в дозе 40 мг, по сравнению с 5,1 % пациентов, получавших плацебо). Частота миопатии составляла <0,1 % у пациентов, получавших Зокор в дозе 40 мг. Повышение трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, что подтверждено при повторном анализе) наблюдалось у 0,21 % (п=21) пациентов, получавших Зокор в дозе 40 мг, по сравнению с 0,09 % (п=9) пациентов, получавших плацебо.

Частота побочных реакций указана согласно следующему: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1000), очень редко (<1/10,000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - анемия Нарушения со стороны психики: очень редко - бессонница; неизвестно - депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы: редко - головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия; очень редко - ухудшение памяти.

Нарушения со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения'. неизвестно - интерстициальное заболевание легких.

Нарушения со стороны ЖКТ: редко - запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Нарушения со стороны гепатобилиарного тракта', редко - гепатит/желтуха; очень редко - фатальная/нефатальная печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - сыпь, зуд, алопеция.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани', редко - миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с/без острой почечной недостаточности, миалгия, мышечные спазмы. (* В клиническом исследовании миопатия возникала чаще у пациентов, получавших Зокор в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими 20 мг в сутки (1,0 % по сравнению с 0,02 %, соответственно).

Неизвестно - тендинопатия, осложненная разрывом.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно - эректильная дисфункция.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: редко - астения.

Редко сообщалось об очевидном синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из следующих состояний: ангионевротический отек, волчаночно-подобный синдром, ревматическую полимиалгию, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопению, эозинофилию, повышение СОЭ, артрит и артралгию, крапивницу, фоточувствительность, лихорадку, приливы крови, диспноэ и недомогание.

Влияния на результаты лабораторных исследований', редко - повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы), повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней креатинкиназы в сыворотке крови.

Сообщалось о повышении уровней HbAlc и глюкозы в сыворотке крови при применении статинов, в том числе препарата Зокор.

В постмаркетинговых исследованиях редко сообщалось о когнитивных нарушениях (потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с использованием статинов. Данные когнитивные нарушения были зарегистрированы для всех статинов. Сообщалось, как правило, о несерьёзных побочных реакциях, которые устранялись путем отмены статинов, с разными сроками появления (от одного дня до нескольких лет) и разрешения (в среднем 3 недели) симптомов. нарушения сна, включая кошмарные сновидения; нарушение сексуальной функции;сахарный диабет: частота развития будет зависеть от присутствия или отсутствия факторов риска (глюкоза натощак >5,6, индекс массы тела > 30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Очень редко сообщалось о иммунно-опосредованной некротической миопатии (IMNM), аутоиммунной миопатии, связанной с использованием статинов. IMNM характеризуется: непосредственной мышечной слабостью и повышенным серологическим уровнем креатинкиназы, которые сохраняются, несмотря на прекращение терапии статином; результатами мышечной биопсии, показывающими некротическую миопатию без значительного воспаления; улучшением после терапии иммунодепрессивными средствами. Дети и подростки (в возрасте 10-17 лет).

В 48-недельном исследовании с участием детей и подростков (мальчики - II стадия и выше по шкале Таннера, девушки, у которых менструальный цикл наступил, как минимум, 1 год назад) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (п=175), профиль безопасности и переносимости в группе применения препарата Зокор был, в целом, аналогичным профилю в группе плацебо. Отдаленные последствия относительно физического, интеллектуального и полового развития неизвестны. В настоящее время нет достаточных данных относительно лечения длительностью более 1 года.

Передозировка

До настоящего времени сообщалось о нескольких случаях передозировки; максимальная принятая доза составляла 3,6 г. У всех пациентов наступило выздоровление без осложнений. Специфического лечения при передозировке нет. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования по изучению взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Фармакодинамические взаимодействия.

Взаимодействия с препаратами, снижающими уровни липидов, которые могут приводить к возникновению миопатии при их индивидуальном применении.

Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами (за исключением фенофибрата). Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровней симвастатина в плазме крови. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет признаков, что риск возникновения миопатии превышает сумму индивидуальных рисков при применении каждого из препаратов. Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может быть причиной возникновения миопатии. Добавление фибратов к симвастатину обычно сопровождается небольшим дополнительным снижением уровня X- ЛПНП, но в дальнейшем может иметь место снижение уровня ТГ и повышение уровня X- ЛПВП. В небольшом коротком клиническом исследовании применяли комбинацию фибратов и симвастатина под постоянным наблюдением, при этом случаев миопатии не было.

Взаимодействия, касающиеся ингибиторов CYP3A4.

Симвастатин является субстратом цитохрома Р450 ЗА4. Мощные ингибиторы цитохрома Р450 ЗА4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ- протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11 -кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Противопоказаны комбинации с итраконазолом, кетаконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, так же как с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Если применение итраконазола, кетоконазола, посаконазола, эритромицина, кларитромицина или телитромицина является необходимым, применение симвастатина следует прекратить на период курса лечения. С осторожностью следует назначать симвастатин (особенно в высоких дозах) в комбинации с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4:

Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза, связанных с одновременным применением симвастатина и флуконазола.

Циклоспорин.

Риск возникновения миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано. Несмотря на то, что данный механизм до конца не изучен, циклоспорин продемонстрировал увеличение AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатиновой кислоты происходит предположительно по причине ингибирования CYP3А4.

Даназол.

Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназол ом противопоказано.

Гемфиброзил.

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раз, возможно, за счет ингибирования глюкуронидации. Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидовая кислота.

У пациентов, получающих одновременно фузидовую кислоту и симвастатин, может быть повышенным риск возникновения миопатии/рабдомиолиза. Одновременное применение с фузидовой кислотой не рекомендовано. У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином необходимо прекратить на весь период терапии фузидовой кислотой. В исключительных обстоятельствах, когда необходима длительная системная терапия фузидовой кислотой (например, для лечения тяжелых инфекций), необходимость одновременного применения симвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена только в индивидуальном порядке и под тщательным наблюдением врача.

Амиодарон.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. В клинических исследованиях о миопатии сообщалось у 6 % пациентов, получающих симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон. Поэтому у пациентов, принимающих одновременно амиодарон, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Блокаторы кальциевых каналов.

• Верапамил

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила и симвастатина в дозе 40 мг или 80 мг. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении верапамила наблюдалось повышение экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, предположительно по причине ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих верапамил.

• Дилтиазем

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении дилтиазема наблюдалось повышение экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, предположительно за счет ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих дилтиазем.

• Амлодипин

Повышенный риск возникновения миопатии наблюдается у пациентов, принимающих одновременно амлодипин и симвастатин. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении амлодипина наблюдалось 1,6 - симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 сутки пациентов, одновременно принимающих амлодипин.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

У пациентов, принимающих другие медикаменты, умеренно ингибирующие CYP3A4, в комбинации с симвастатином, особенно в высоких дозах, может быть повышенный риск развития миопатии.

Ниацин (никотиновая кислота).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симваститина и ниацина (никотиновой кислоты) в липидмодифицирующих дозах (>1 г/сутки). В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении разовой дозы никотиновой кислоты с пролонгированным высвобождением (в дозе 2 г) и симвастатина в дозе 20 мг наблюдалось умеренное повышение AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также показателя Стах симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Грейпфрутовый сок.

Грейпфрутовый сок ингибирует цитохром Р450 ЗА4. Одновременное употребление грейпфрутового сока в больших количествах (более 1 литра в сутки) и применение симвастатина приводит к 7-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и применение симвастатина вечером также приводит к повышению экспозиции в 1,9 раза. Поэтому не следует употреблять грейпфрутовый сок во время лечения симвастатином.

Колхицин.

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с нарушениями функции почек. Рекомендовано часто проводить клинический мониторинг при применении комбинации у таких пациентов.

Рифампицин.

Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, длительно принимающих рифампицин (например, для лечения туберкулеза), симвастатин может быть неэффективным. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев показатель площади под кривой «концентрация-время» (AUC) симвастатиновой кислоты был снижен на 93% при одновременном применении рифампицина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других препаратов.

Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром Р450 ЗА4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся посредством цитохрома Р450 ЗА4.

Антикоагулянты для пероралъного применения.

В двух клинических исследованиях, одно - с участием здоровых добровольцев, второе - с участием пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20 - 40 мг/сутки умеренно усиливал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное в международном нормализированном отношении (МНО), повышалось по сравнению с исходным показателем в 1,7-1,8 раз и 2,6-3,4 раза в исследованиях с участием добровольцев и пациентов, соответственно. Очень редко сообщалось о случаях повышения МНО. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения симвастатином и часто в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии существенного влияния на протромбиновое время. Если протромбиновое время не изменяется, то далее этот показатель проверяют с интервалами, которые обычно рекомендованы для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты.

Если дозу симвастатина изменяют или прекращают применение препарата, следует повторить анализ на протромбиновый индекс. Применение симвастатина не ассоциировано с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Особенности применения

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Применение у детей и подростков в возрасте 10-17 лет.

Безопасность и эффективность применения симвастатина у детей в возрасте 10-17 лет с диагнозом гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия оценивались в контролированном клиническом исследовании с участием мальчиков подросткового возраста (II стадия и выше по шкале Таннера) и девушек, у которых менструальный цикл наступил, как минимум, 1 год назад. У пациентов, получавших симвастатин, профиль побочных реакций был, в целом, аналогичным таковому у пациентов, получавших плацебо. Дозы, превышающие 40 мг, в этой группе пациентов не применялись. В этом ограниченном контролированном исследовании не выявлено влияния на рост или половое созревание мальчиков и девушек подросткового возраста, а также какого-либо влияния на длительность менструального цикла у девушек. Девушек подросткового возраста следует проконсультировать относительно применения эффективных методов контрацепции во время лечения симвастатином. У пациентов в возрасте младше 18 лет эффективность и безопасность препарата при курсе лечения более 48 дней не изучались, а отдаленные последствия относительно физического, интеллектуального и полового развития неизвестны.

Применение у детей в возрасте до 10 лет.

Применение симвастатина не изучалось у пациентов в возрасте младше 10 лет, а также у детей препубертатного возраста и девочек до наступления менархе.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТОМ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

Зокор не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако при управлении автотранспортом и механизмами следует принимать во внимание, что в постмаркетинговых исследованиях редко сообщалось о возникновении головокружения.

Меры предосторожности

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иногда приводит к возникновению миопатии, что проявляется как боль, чувствительность или слабость в мышцах, сопровождающиеся повышением уровня креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с/без острой почечной недостаточности вследствие миоглобинурии, а также очень редко сообщалось о фатальном исходе. Риск возникновения миопатии повышается при повышении уровней ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск возникновения миопатии/рабдомиолиза является дозозависимым. В базе данных клинических исследований, в которых 41 413 пациентов получали лечение препаратом Зокор, из них 24 747 (около 60 %) были зарегистрированы для участия в исследованиях с периодом последующего наблюдения не менее 4-х лет, частота возникновения миопатии составляла

В клинических исследованиях, в которых пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе получали препарат Зокор в дозе 80 мг/сутки (средний период последующего наблюдения - 6,7 лет), частота возникновения миопатии составляла приблизительно 1,0 % по сравнению с 0,02 % у пациентов, применявших 20 мг/сутки. Около половины случаев миопатии наблюдались на протяжении первого года лечения. Частота случаев миопатии в каждый последующий год лечения составляла приблизительно 0,1 %.

У пациентов, применяющих симвастатин в дозе 80 мг, риск возникновения миопатии выше, чем при применении других статинов с аналогичной эффективностью относительно снижения Х-ЛПНП. Поэтому препарат Зокор в дозе 80 мг следует применять только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеролемии и высоким риском возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых не достигнут необходимый эффект при применении более низких доз, а также если ожидаемые преимущества применения препарата в такой дозе превосходят потенциальный риск. У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, которым необходимо назначение взаимодействующего с симвастатином препарата, следует применять симвастатин в более низкой дозе или назначить альтернативный препарат группы статинов с менее выраженным потенциалом взаимодействия с другими препаратами.

Определение креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых возможных альтернативных причин для повышения КК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КК значительно повышены по сравнению с исходным (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5-7 дней для подтверждения результатов. Перед лечением

Всем пациентам, которые начинают лечение симвастатином, или которым повышают дозу симвастатина, следует сообщить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленно сообщать о возникновении боли, болезненности или слабости в мышцах.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с предрасполагающими факторами для возникновения рабдомиолиза. Для того чтобы установить референтные исходные значения, уровень креатинкиназы следует определять перед началом лечения в следующих ситуациях:

• пожилой возраст (>65 лет);

• женщины;

• нарушение функции почек;

• неконтролированный гипотиреоз;

• врожденная мышечная патология в личном или семейном анамнезе;

• в анамнезе - мышечная токсичность при применении статинов или фибратов;

• злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск при лечении следует сопоставить с потенциальным преимуществом, а также рекомендовано проводить клинический мониторинг. Если у пациента ранее наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, лечение различными препаратами этого класса следует начинать с осторожностью. Если исходные уровни креатинкиназы значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует.

Во время лечения

Если у пациента возникает боль в мышцах, мышечные слабость или спазмы в период лечения статинами, следует проверить уровни КК. Если при отсутствии интенсивной физической нагрузки установлено, что эти уровни значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы),

Если есть подозрение на миопатию по каким-либо другим причинам, лечение следует прекратить.

Если симптомы исчезают и уровни КК нормализуются, можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения статина или альтернативного препарата группы статинов в самой низкой дозе и под тщательным наблюдением.

Чаще миопатия наблюдается у пациентов, получающих дозу 80 мг. Рекомендовано периодически проверять уровни КК, поскольку это может помочь обнаружить субклинические случаи миопатии. Однако не всегда такой мониторинг может предупредить развитие миопатии.

Лечение симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до запланированного обширного хирургического вмешательства и при возникновении какого- либо серьезного медицинского или хирургического состояния.

Меры для снижения риска возникновения миопатии вследствие взаимодействия с лекарственными препаратами.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон), а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Использование этих препаратов противопоказано.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении других фибратов (кроме фенофибрата), амиодарона, верапамила или дилтиазема с симвастатином в определенных дозах. Риск повышается, если одновременно применяется амлодипин с симвастатином в дозе 80 мг. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении фузидовой кислоты и статинов.

Следовательно, относительно ингибиторов CYP3A4, применение симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано. Если короткий курс лечения мощным ингибитором CYP3A4 является необходимым, применение симвастатина следует временно прекратить на время курса лечения. Более того, следует с осторожностью комбинировать применение симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано. Не следует превышать суточную дозу в 10 мг у пациентов, которые принимают симвастатин в комбинации с фибратами, за исключением фенофибрата.

Следует с осторожностью применять фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может быть причиной возникновения миопатии. Одновременное применение с фузидовой кислотой не рекомендовано. У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином необходимо прекратить на весь период терапии фузидовой кислотой. В исключительных обстоятельствах, когда необходима длительная системная терапия фузидовой кислотой (например, для лечения тяжелых инфекций), необходимость одновременного применения симвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена только в индивидуальном порядке и под тщательным наблюдением врача.

Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах, превышающих 20 мг в сутки, и амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема.

При одновременном применении симвастатина и умеренного ингибитора CYP3А4 может быть необходимой коррекция дозы симвастатина.

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциированы с одновременным применением ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в дозах, влияющих на уровни липидов (>1 г/сутки); отдельное применение каждого из этих препаратов может послужить причиной возникновения миопатии.

Врачи, рассматривающие вопрос о комбинированной терапии симвастатином и ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (>1 г/сутки) или другими препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно проанализировать потенциальные преимущества и риски, а также тщательно наблюдать состояние пациентов относительно появления таких признаков или симптомов, как боль, болезненность или слабость в мышцах, особенно в первые месяцы лечения и при повышении дозы любого из препаратов.

При промежуточном анализе результатов ныне проводящегося клинического исследования, независимая комиссия по мониторингу данных по безопасности установила, что у китайцев при применении симвастатина в дозе 40 мг и никотиновой кислоты/ларопипранта в дозе 2 ООО мг/40 мг, частота возникновения миопатии превышает ожидавшуюся частоту. Поэтому следует с осторожностью проводить лечение пациентов китайского происхождения, когда симвастатин (особенно в дозе 40 мг или выше) назначают одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (>1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск возникновения миопатии при применении статинов является дозозависимым, не рекомендовано назначать пациентам китайского происхождения симвастатин в дозе 80 мг одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (>1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, повышается ли риск возникновения миопатии у других пациентов азиатской расы при применении симвастатина одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липид-модифицирующих дозах (>1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин.

Влияние на печень.

В клинических исследованиях у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, наблюдалось стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). Уровни трансаминаз, как правило, медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или его отмены.

Рекомендовано проверять показатели функции печени перед началом лечения и, если клинически показано, в ходе лечения. У пациентов, которым планируется повышение дозы до 80 мг, следует выполнить дополнительный анализ перед повышением дозы, через 3 месяца после повышения дозы до 80 мг и впоследствии - периодически (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повысились уровни трансаминаз в сыворотке крови; у таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и впоследствии проводить их более часто.

Если уровни трасаминаз продолжают повышаться, в частности - в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и являются стойкими, симвастатин следует отменить. Следует помнить, что уровни AJ1T могут меняться в зависимости от состояния мышечной системы, поэтому повышение АЛТ и КК может указывать на миопатию.

В постмаркетинговых исследованиях редко сообщалось о случаях развития фатальной и нефатальной печеночной недостаточности, которые регистрировали у пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. Если при лечении препаратом Зокор возникает серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемия или желтуха, следует немедленно прекратить терапию этим препаратом. Если альтернативная этиология не определена, не следует возобновлять применение препарата Зокор.

Как и при применении других препаратов, снижаюнщх уровни липидов, сообщалось об умеренных (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышениях уровней трансаминаз в сыворотке крови при лечении симвастатином. Такие изменения появлялись вскоре после начала применения симвастатина, часто были временными, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прекращения терапии.

Сахарный диабет.

Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у пациентов с высоким риском развития диабета могут вызвать повышение уровня сахара в крови, которое требует соответствующего лечения. Однако преимущества статинов в отношении снижения рисков сердечно-сосудистых заболеваний превышает небольшое увеличение риска развития диабета, поэтому не следует прекращать применение статинов. Есть основания для периодического клинического и биохимического мониторинга гликемии у пациентов из группы риска (глюкоза натощак 5,6 - 6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, гипертензия), согласно действующим рекомендациям.

Интерстициальное заболевание легких.

О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (слабость, снижение массы тела и лихорадка). Если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами следует прекратить.

Вспомогательные вещества.

Этот препарат содержит лактозу. Пациенты с такими редкими врожденными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы- галактозы не должны принимать этот препарат.