Зеффикс: инструкция по применению

Каждая таблетка содержит:

Действующее вещество: ламивудин 100 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат.

Пленочная оболочка таблетки: желтовато-коричневый материал для нанесения пленочной оболочки YS-1R-17307-A (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, капсуловидной формы, двояковыпуклые, желтовато-коричневого цвета, с выгравированной надписью «GX CG5» с одной стороны таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код ATX: [J05AF05],

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ламивудин является противовирусным препаратом, обладающим активностью против вируса гепатита В (ВГВ) во всех исследованных линиях клеток и у всех экспериментально инфицированных животных.

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата и служит субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. In vitro внутриклеточный период полувыведения трифосфата в гепатоцитах составляет 17- 19 часов. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.

Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором а- и (3-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках млекопитающих.

У ламивудина не было выявлено существенных токсических эффектов на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается в ее цепочку и не ингибирует у-полимеразу.

Опыт клинического применения

Опыт применения у пациентов с НВеАg-положительным хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени

В контролируемых исследованиях лечение ламивудином в течение одного года приводило к значительной супрессии репликации ДНК вируса гепатита В (у 34-57% пациентов показатели были ниже уровня определения (метод гибридизации в растворе, нижний уровень определения < 1,6 пг/мл)), нормализации уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (у 40-72% пациентов), индуцировало сероконверсию НВеАg у 16-18% пациентов (исчезновение антигена НВеАg и ДНК вируса гепатита В с выявлением НВеАb) (стандартным методом), улучшало гистологию (у 38-52% пациентов наблюдалось снижение индекса гистологической активности Кноделя (HAI) на не менее чем 2 балла), снижало прогрессирование фиброза (у 3-17 % пациентов) и прогрессирование до цирроза. Продолжение лечения ламивудином в течение еще двух лет у пациентов, у которых не произошла сероконверсия НВеАg в ходе одного года лечения в контролируемом клиническом исследовании, привело к дальнейшему уменьшению мостовидного фиброза.

У 41 из 82 (50%) пациентов с YMDD мутантным вирусом гепатита В и у 40 из 56 (71%) пациентов без YMDD мутантного вируса гепатита В наблюдалось снижение активности воспаления в печени. У пациентов с мостовидным фиброзом улучшения наблюдались у 19 из 30 лиц (63%) без YMDD мутантного вируса гепатита В и у 22 из 44 (50%) лиц с мутантным вирусом. У 5% пациентов (3 из 56) без YMDD мутантного вируса гепатита В и у 13% (11 из 82) пациентов с YMDD мутантным вирусом гепатита В наблюдалось ухудшение воспаления в печени по сравнению с состоянием до начала лечения. Прогрессирование до цирроза было выявлено у 4 из 68 (6%) пациентов с YMDD мутантным вирусом, в то время как у пациентов без мутантного вируса прогрессирование до цирроза не наблюдалось.

В расширенном исследовании у пациентов азиатского происхождения (NUCB3018) частота сероконверсии НВеАд и нормализации АЛТ в конце пятилетнего периода лечения составила 48% (28/58) и 47% (15/32), соответственно. Сероконверсия НВеАд чаще происходила у пациентов с повышенным уровнем АЛТ, сероконверсия произошла у 77% (20 из 26) пациентов с уровнем АЛТ > 2 х ВГН (верхняя граница нормы) до начала лечения. В конце пятилетнего лечения ДНК вируса гепатита В не определялась у всех пациентов либо ее уровень был ниже уровня до начала лечения.

В таблице 1 представлены результаты исследования в зависимости от наличия YMDD мутантного вируса.

Таблица 1. Результаты эффективности пятилетнего исследования NUCB3018 у пациентов азиатского происхождения в зависимости от наличия YMDD мутантного вируса

	Пациенты, % (количество)
Наличие YMDD мутантного вируса гепатита В	YMDD1	Без YMDD1
Сероконверсия НВеАgВсе пациентыИсходное значение АЛТ ≤ 1 × ВГН2 Исходное значение АЛТ > 2 х ВГННеопределяемая ДНК вируса гепатита ВВключение в исследование3Неделя 2604ОтрицательноПоложительно < исходного уровня на момент включения в исследование Положительно > исходного уровня на момент включения в исследование Нормализация АЛТИсходный уровеньНормаВыше нормыНеделя 260НормаВыше нормы, но ниже исходного уровняВыше нормы и выше исходного уровня	38 (15/40)9(1/11)60 (9/15)5 (2/40)8(2/25)92 (23/25)028 (11/40)73 (29/40)46 (13/28)21 (6/28)32 (9/28)	72 (13/18)33 (2/6)100(11/11)6 (1/18)0100 (4/4)033 (6/18)67(12/18)50 (2/4)050 (2/4)

К пациентам с YMDD мутантным вирусом относили пациентов с ≥ 5% YMDD мутантного вируса гепатита В любой годовой временной точке в ходе пятилетнего исследования. К пациентам без YMDD мутантного вируса относили пациентов с > 95% дикого вируса гепатита В во всех годовых временных точках в ходе пятилетнего исследования.

Верхняя граница нормы.

Метод гибридизации в растворе (нижний уровень определения <1,6 пг/мл).

Тест Chiron Quantiplex (нижний уровень определения 0,7 мэкв/л).

Также были получены сравнительные данные гистологической оценки в зависимости от статуса YMDD, однако они охватывают только трехлетний период. У 18 из 39 (46%) пациентов с YMDD мутантным вирусом гепатита В наблюдались улучшения в некровоспалительной активности, в то время как у 9 из 39 (23%) происходили ухудшения; у пациентов без мутантного вируса улучшения наблюдались у 20 из 27 (74%) и ухудшения - у 2 из 27 (7%).

После сероконверсии НВеАд серологический ответ и клиническая ремиссия, как правило, сохраняются после отмены ламивудина. Однако после сероконверсии могут происходить рецидивы. В долгосрочном исследовании наблюдения за пациентами, у которых произошла сероконверсия и прием ламивудина был прекращен, поздний вирусологический рецидив наблюдался у 39% пациентов. В этой связи после сероконверсии НВеАд необходимо проводить периодический мониторинг пациентов для подтверждения сохранения серологического и клинического ответа. При лечении пациентов, у которых постоянный серологический ответ не сохранился, следует рассмотреть возможность назначения ламивудина или другого противовирусного препарата для восстановления клинического контроля над вирусом гепатита В.

У лиц, за которыми наблюдали до 16 недель после прекращения лечения длительностью один год, повышение АЛТ после прекращения лечения чаще наблюдалось у пациентов, получавших ламивудин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Сравнение уровня АЛТ после прекращения лечения в период между неделями 52 и 68 у пациентов, которые прекратили прием ламивудина на неделе 52, и у пациентов, получавших плацебо в ходе всего курса лечения, представлены в таблице 2. Доля пациентов, у которых наблюдалось увеличение АЛТ, связанное с повышением уровня билирубина, была низкой и схожей в обеих группах исследования (ламивудин и плацебо).

Таблица 2. Увеличение уровня АЛТ после прекращения лечения в двух плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых

Значение за пределами нормы	Пациенты с увеличением уровня АЛТ/ пациенты, для которых получены данные*
	Ламивудин	Плацебо
АЛТ ≥ 2 × исходный уровень	37/137 (27%)	22/116(19%)
АЛТ ≥ 3 × исходный уровень**	29/137 (21%)	9/116 (8%)
АЛТ ≥ 2 × исходный уровень и абсолютный уровень АЛТ > 500 МЕ/л	21/137 (15%)	8/116(7%)
АЛТ ≥2 × исходный уровень; билирубин > 2 × ВГН и ≥ 2 × исходный уровень	1/137 (0.7%)	1/116 (0.9%)

⃰ Каждый пациент может быть представлен в одной или нескольких категориях.

** Сравнимо со степенью 3 токсичности в соответствии с модицифицированными критериями ВОЗ.

ВГН = верхняя граница нормы

Опыт применения у пациентов с НВеАg-отрицательным хроническим гепатитом В

Начальные данные указывают на то, что эффективность ламивудина у пациентов с НВеАg-отрицательным хроническим гепатитом В схожа с таковой у пациентов с НВеАg- положительным хроническим гепатитом В: у 71% пациентов произошла супрессия вируса ДНК гепатита В ниже уровня определения, у 67% наблюдалась нормализация АЛТ и у 38% пациентов - улучшение в индексе гистологической активности Кноделя после одного года лечения. После прекращения приема ламивудина у большинства пациентов (70%) наблюдался возврат вирусной репликации. Имеются данные расширенного исследования у пациентов с НВеАg-отрицательным хроническим гепатитом В, получавших лечение ламивудином в ходе исследования NUCAB3017. После двух лет лечения в рамках данного исследования нормализация АЛТ и отсутствие ДНК гепатита В наблюдались у 30 из 69 пациентов (43%) и у 32 из 68 (47%) пациентов, соответственно; улучшение в некровоспалительной активности наблюдалось у 18 из 49 (37%) пациентов. У 14 из 22 (64%) пациентов без YMDD мутантного вируса гепатита В наблюдалось улучшение в некровоспалительной активности, в то время как у 1 из 22 (5%) пациентов наблюдалось ухудшение по сравнению с уровнем до начала лечения. У пациентов с мутантным вирусом улучшение в некровоспалительной активности было выявлено у 4 из 26 (15%) пациентов, в то время как у 8 из 26 (31%) пациентов наблюдалось ухудшение по сравнению с уровнем до начала лечения. Ни в одной из групп не наблюдалось прогрессирование до цирроза.

Частота появления YMDD мутантного вируса гепатита В и влияние на ответ на лечение

Приблизительно у 24% пациентов монотерапия ламивудином приводит к селекции YMDD мутантного вируса гепатита В через один год лечения, через 5 лет доля таких пациентов достигает 69%. Развитие YMDD мутантного вируса гепатита В связано со сниженным ответом на лечение у некоторых пациентов, о чем свидетельствует повышение уровня ДНК вируса гепатита В и повышение уровня АЛТ по сравнению с предыдущим значением в ходе терапии, прогрессирование признаков и симптомов гепатита и/или ухудшение показателей некровоспалительной активности в печени. Учитывая риск развития YMDD мутантного вируса гепатита В, нецелесообразно продолжать монотерапию ламивудином у пациентов, у которых ДНК вируса гепатита В обнаруживается в сыворотке на 24 неделе терапии или после нее (см. раздел «Меры предосторожности»).

В двойном слепом исследовании у пациентов с хроническим гепатитом В с YMDD мутантным вирусом и компенсированным заболеванием печени (NUC20904), у которых наблюдался сниженный вирусологический и биохимический ответ на ламивудин (n = 95), введение в режим терапии адефовира дипивоксила в дозе 10 мг один раз в сутки совместно с ламивудином 100 мг на протяжении 52 недель приводило к среднему снижению ДНК вируса гепатита В на 4.6 log10 копий/мл по сравнению со средним повышением на 0,3 1одю копий/мл у пациентов, находящихся на монотерапии ламивудином. Нормализация уровня АЛТ наблюдалась у 31% (14/45) пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с 6% (3/47) пациентов, находящихся на монотерапии ламивудином. У пациентов, получавших комбинированную терапию, вирусная супрессия сохранялась (исследование наблюдения NUC20917) на втором году лечения до недели 104, при этом наблюдалось продолжительное улучшение в вирусологических и биохимических показателях.

В ретроспективном исследовании, направленном на выявление факторов, связанных с вирусологическим обострением гепатита В, 159 пациентов азиатского происхождения с HBeAg-положительным вирусом гепатита В получали лечение ламивудином и наблюдались в среднем в течение 30 месяцев. У пациентов с уровнем ДНК вируса гепатита В более 200 копий/мл через 6 месяцев (24 недели) терапии ламивудином шанс развития YMDD мутантного вируса составлял 60%, по сравнению с 8 % - у пациентов с уровнем ДНК вируса гепатита В менее 200 копий/мл через 24 недели терапии ламивудином. Риск развития YMDD мутантного вируса составил 63% против 13% с пороговым значением 1000 копий/мл (NUCB3009 и NUCB3018).

Опыт применения у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени

Плацебо-контролируемых исследований у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени не проводилось в связи с их неуместностью. В неконтролируемых исследованиях при назначении ламивудина до и во время трансплантации были продемонстрированы эффективная супрессия ДНК вируса гепатита В и нормализация АЛТ. При продолжении терапии ламивудином после трансплантации наблюдалось снижение реинфицирования трансплантата вирусом гепатита В, увеличение утраты HBsAg и однолетняя выживаемость 76-100%.

Как и предполагалось, в связи с сопутствующей иммуносупрессией частота появления YMDD мутантного вируса гепатита В после 52 недель терапии была выше (36%-64%) у пациентов, перенесших трансплантацию печени, по сравнению с иммунокомпетентными пациентами с хроническим гепатитом В (14% - 32%).

40 пациентов (с HBeAg-отрицательным или НВеАд-положительным статусом) с декомпенсированным заболеванием печени или рецидивом вируса гепатита В после трансплантации печени и YMDD мутантным вирусом были включены в открытую группу исследования NUC20904. Добавление 10 мг адефовира дипивоксила один раз в сутки к терапии ламивудином в дозе 100 мг в течение 52 недель приводило к среднему снижению уровня ДНК вируса гепатита В на 4.6 1одю копий/мл. Через один год терапии также наблюдалось улучшение в функции печени. У пациентов, получавших комбинированную терапию, достигнутая степень вирусной супрессии сохранялась (исследование наблюдения NUC20917) на втором году лечения до недели 104, при этом у большинства пациентов наблюдалось улучшение маркеров функции печени и сохранялась клиническая польза лечения.

Опыт применения у пациентов с хроническим гепатитом В с распространенным фиброзом или циррозом

В плацебо-контролируемом исследовании у 651 пациента с клинически компенсированным хроническим гепатитом В и гистологически подтвержденным фиброзом или циррозом лечение ламивудином (средняя продолжительность 32 месяца) значительно снижало частоту общего прогрессирования заболевания /34/436 7 8 % в группе ламивудина по сравнению с 38/215, 17.7% в группе плацебо, р=0,001), что выражалось в значительном снижении доли пациентов с повышением балла по шкале Чайлд-Пью (15/436, 3.4% по сравнению с 19/215, 8.8%, р = 0.023) или развитием гепатоклеточной карциномы (17/436, 3.9% по сравнению с 16/215, 7.4%, р = 0.047). Частота общего прогрессирования заболевания в группе ламивудина была выше у пациентов с определяемым YMDD мутантным вирусом гепатита В (23/209, 11%), по сравнению с пациентами без определяемого YMDD мутантного вируса (11/221, 5%). Однако частота прогрессирования заболевания у пациентов с YMDD мутантным вирусом в группе ламивудина была ниже, чем в группе плацебо (23/209, 11% по сравнению с 38/214, 18%, соответственно). Подтвержденная сероконверсия НВеАg наблюдалась у 47% (118/252) пациентов, получавших ламивудин, у 93% пациентов (320/345) в группе ламивудина в ходе исследования был получен отрицательный результат на ДНК вируса гепатита В (VERSANT (версия 1), анализ bDNA, нижний предел определения < 0,7 мэкв/мл).

Опыт применения у детей и подростков

Ламивудин применялся у детей и подростков с компенсированным хроническим гепатитом В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 286 пациентов в возрасте с 2-х до 17 лет. Данная популяция, в основном, включала детей с минимальными симптомами гепатита В. Доза 3 мг/кг массы тела один раз в сутки (до максимальной дозы 100 мг в сутки) применялась у детей в возрасте с 2-х до 11 лет и доза 100 мг один раз в сутки - у подростков в возрасте с 12 лет. Данный режим дозирования требует дальнейшего обоснования. В данной популяции разница в частоте сероконверсии HBeAG (исчезновение антигена НВеАg и ДНК вируса гепатита В с выявлением НВеАb) в группах плацебо и ламивудина не была статистически значимой (частота после одного года составляла 13% (12/95) для плацебо по сравнению с 22% (42/191) для ламивудина; р = 0.057). Частота появления YMDD мутантного вируса гепатита В была схожа с той, которая наблюдалась у взрослых, и варьировала от 19% на неделе 52 до 45 % - у пациентов, получавших непрерывное лечение в течение 24 месяцев.

Фармакокинетика

Всасывание

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85 %, а среднее время (Тmах) достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmах) приблизительно 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах, т.е. 100 мг один раз в сутки, Сmах составляет 1,1-1,5 мкг/мл, самый низкий уровень концентрации был 0,015-0,020 мкг/мл. Прием ламивудина вместе с пищей удлинял Тmax и снижал Сmах (до 47 %), при этом прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании фармакокинетической кривой «концентрация-время»), поэтому ламивудин может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение

При внутривенном введении объем распределения ламивудина составляет в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы.

Ограниченные данные указывают на то, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляет приблизительно 0,12.

Метаболизм

Ламивудин преимущественно выводится путем почечной экскреции в неизменном виде. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина мала в связи с низкой (5-10%) степенью печеночного метаболизма и незначительного связывания с белками плазмы.

Выведение

Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л /ч/кг. Период полувыведения — приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выделяется в неизмененном виде через почки посредством клубочковой фильтрации и активной секреции с помощью системы транспорта органических катионов. На долю почечного клиренса приходится около 70 % элиминации ламивудина.

Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек

Исследования у пациентов с почечной недостаточностью выявили влияние почечной дисфункции на выведение ламивудина. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Пациенты с нарушением функции печени

Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина. Ограниченные данные у пациентов, перенесших трансплантацию печени, указывают на то, что нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на выведение ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Лечение хронического гепатита В у взрослых с:

компенсированным заболеванием печени с признаками активной репликации вируса, постоянно повышенным уровнем аланинаминотрансферазы и гистологическими признаками активного гепатита и/или фиброза печени. Следует назначать ламивудин только в том случае, когда применение альтернативных противовирусных препаратов с более высоким генетическим барьером невозможно (см. раздел «Фармакодинамика»).

декомпенсированным заболеванием печени в сочетании с другим препаратом, не обладающим перекрестной резистентностью к ламивудину (см. раздел «Способ применения и дозировка»).