Янувия : инструкция по применению

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 100 мг ситаглиптина в форме ситаглиптина фосфата моногидрата.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кальция фосфат двухосновный безводный, неизмельченный; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; натрия стеарилфумарат.

Оболочка таблетки (Опадрай® II: Бежевый 85 F17438) содержит поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

Круглые, двояковыпуклые таблетки бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой «277» на одной стороне и гладкие на другой.

Гипогликемическое средство - дипептидилпептидазы-4 ингибитор.
КОД ATX: А10ВН01

Механизм действия

ЯНУВИЯ (ситаглиптин) относится к классу пероральных антигипергликемических средств под названием ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа посредством увеличения уровней активных инкретиновых гормонов. Гормоны семейства инкретинов, в том числе глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), секретируются в кишечнике на протяжении дня, а их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП усиливают синтез инсулина, а также его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. Лечение ГПП-1 или ингибиторами ДПП-4 в моделях на животных с сахарным диабетом 2 типа продемонстрировало улучшение восприимчивости бета-клеток к глюкозе и стимулирование биосинтеза и секреции инсулина. При высоких уровнях инсулина увеличивается поглощение глюкозы тканью. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентраций глюкагона на фоне повышения уровня инсулина вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к снижению уровня глюкозы в крови. Перечисленные эффекты ГПП-1 и ГИП являются глюкозо-зависимыми, то есть при низкой концентрации глюкозы в крови стимулирование выброса инсулина и понижение секреции глюкагона ГПП-1 не наблюдаются. Как для ГПП-1, так и для ГИП, если уровень глюкозы становится выше нормальной концентрации, то усиливается выброс инсулина. Более того, ГПП-1 не влияет на нормальный выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. Активность ГПП-1 и ГИП ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровни инкретинов, ситаглиптин глюкозо-зависимо усиливает выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения уровней инсулина и глюкагона могут привести к снижению гликозилированного гемоглобина Ale (HbAlc) и уменьшению концентраций глюкозы натощак и после приема пищи. Глюкозо-зависимый механизм действия ситаглиптина отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые усиливают секрецию инсулина даже при низком уровне глюкозы и могут привести к гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых людей. Ситаглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и в терапевтических концентрациях не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8 или ДПП-9.

В двухдневном исследовании с участием здоровых добровольцев при применении только ситаглиптина повышались концентрации активного ГПП-1, тогда как при применении только метформина повышались концентрации активного и общего ГПП-1 в сходной степени.

Одновременное применение ситаглиптина и метформина оказывало взаимодополняющее влияние на активные концентрации ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, повышал концентрацию активного ГИП.

Для оценки эффективности и безопасности монотерапии ситаглиптином были проведены два исследования. Лечение ситаглиптином в дозе 100 мг один раз в сутки в качестве монотерапии обеспечило значительное улучшение показателей HbA1c, глюкозы в плазме крови натощак и 2-часовой постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо в двух исследованиях (продолжительностью 18 и 24 недели). Наблюдалось улучшение суррогатных маркеров функции бета-клеток, включая НОМА-β (модель для оценки гомеостаза-β), соотношения проинсулина к инсулину и реактивности бета-клеток в тесте на толерантность к еде с частыми заборами образцов крови. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших ситаглиптин, была аналогична частоте в группе плацебо. Масса тела не увеличивалась по сравнению с исходным уровнем при терапии ситаглиптином ни в одном исследовании, по сравнению с небольшим снижением массы тела у пациентов, получавших плацебо.

Ситаглиптин в дозе 100 мг один раз в сутки обеспечил значительное улучшение гликемических показателей по сравнению с плацебо в двух 24-недельных исследованиях ситаглиптина в качестве дополнительной терапии, одно исследование комбинации с метформином, а другое - комбинации с пиоглитазоном. Изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем было аналогичным для пациентов, получавших ситаглиптин, по сравнению с плацебо. В этих исследованиях наблюдалась аналогичная частота гипогликемии у пациентов, получавших ситаглиптин или плацебо.

24-недельное плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к монотерапии глимепиридом или комбинации глимепирида с метформином. Добавление ситаглиптина либо к монотерапии глимепиридом или комбинации глимепирида с метформином обеспечило значительное улучшение гликемических показателей. У пациентов, получавших ситаглиптин, было умеренное увеличение массы тела по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

26-недельное плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к комбинации пиоглитазона и метформина. Добавление ситаглиптина к пиоглитазону и метформину обеспечило значительное улучшение гликемических показателей. Изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем было аналогичным для пациентов,получавших ситаглиптин, при сравнении с плацебо. Частота гапогликемии была аналогичной у пациентов, получавших ситаглиптин или плацебо.

24-недельное плацебо-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к инсулину (в стабильной дозе в течение не менее 10 недель) с метформином (не менее 1500 мг) или без него. У пациентов, принимавших предварительно смешанный инсулин, средняя суточная доза составляла 70,9 Ед/сутки. У пациентов, принимавших не смешанный инсулин (промежуточного / длительного действия), средняя суточная доза составляла 44,3 Ед/сутки. Добавление ситаглиптина к инсулину обеспечило значительное улучшение гликемических параметров. Значимых изменений массы тела по сравнению с исходным уровнем ни в одной из групп не наблюдалось.

В 24-недельном плацебо-контролируемом факторном исследовании начальной терапии ситаглиптин в дозе 50 мг два раза в сутки в сочетании с метформином (500 мг или 1000 мг два раза в сутки) обеспечил значительное улучшение гликемических показателей по сравнению с монотерапией любым из препаратов. Снижение массы тела при комбинации ситаглиптина и метформина было аналогично тому, которое наблюдалось при использовании одного метформина или плацебо; для пациентов, получавших только ситаглиптин, изменений по сравнению с исходным уровнем не было. Частота гипогликемии была одинаковой во всех группах лечения.

Таблица 1. Результаты показателей HbAlc в исследованиях плацебо-контролируемой монотерапии и комбинированной терапии*

* Популяция всех пролеченных пациентов (анализ в зависимости от назначенного лечения).
^✝ Наименьшие квадраты означают поправку на предыдущий статус антигипергликемической терапии и исходное значение.
^‡ р<0,001 по сравнению с плацебо + комбинированная терапия.
^§ НbА_1с (%) на неделе 18.
^% НbА_1с(%) на неделе 24.
^# НbА_1с(%) на неделе 26.
^¶ Среднее значение наименьших квадратов, скорректированное по применению метформина на визите 1 (да/нет), применению инсулина на визите 1 (предварительно смешанный против несмешанного предварительно [среднего или длительного действия]) и исходное значение. Взаимодействие при лечении по группам (метформин и инсулин) не было значимым (р > 0,10).

24-недельное активное (метформин)-контролируемое исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности применения ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки (N=528) по сравнению с метформином (N=522) у пациентов с неадекватным контролем гликемии при соблюдении диеты и физических упражнений, а также не получавших антигипергликемическую терапию (без лечения в течение как минимум 4 месяцев). Средняя доза метформина составляла примерно 1900 мг в сутки. Снижение HbA1c от средних исходных значений 7,2% составило - 0,43% для ситаглиптина и - 0,57% для метформина (анализ по протоколу). Общая частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, считающихся связанными с применением препарата, у пациентов, получавших ситаглиптин, составляла 2,7% по сравнению с 12,6% у пациентов, получавших метформин. Частота гипогликемии существенно не отличалась между группами лечения (ситаглиптин, 1,3%; метформин, 1,9%). Масса тела снизилась по сравнению с исходным уровнем в обеих группах (ситаглиптин - 0,6 кг; метформин - 1,9 кг).

В исследовании, сравнивающем эффективность и безопасность добавления ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки или глипизида (сульфонилмочевина) у пациентов с неадекватным гликемическим контролем при монотерапии метформином, ситаглиптин был аналогичен глипизиду в снижении уровней HbA1c. Средняя доза глипизида, используемая в группе сравнения, составляла 10 мг в сутки, примерно 40% пациентов была необходима доза глипизида ≤5 мг/сутки на протяжении всего исследования. Однако большее количество пациентов прекратили лечение из-за недостаточной эффективности в группе ситаглиптина, чем в группе глипизида. Пациенты, получавшие ситаглиптин, продемонстрировали значительное среднее снижение исходной массы тела по сравнению со значительным увеличением массы тела у пациентов, получавших глипизид (-1,5 против +1,1 кг). В этом исследовании соотношение проинсулина и инсулина (маркер эффективности синтеза и высвобождения инсулина) улучшилось при приеме ситаглиптина и ухудшилось при лечении глипизидом. Частота гипогликемии в группе ситаглиптина (4,9%) была значительно ниже, чем в группе глипизида (32,0%).

24-недельное плацебо-контролируемое исследование с участием 660 пациентов было разработано для оценки инсулинсберегающей эффективности и безопасности ситаглиптина (100 мг один раз в сутки), добавленного к инсулина гларгину с метформином или без него (не менее 1500 мг) во время интенсификации инсулинотерапии. Исходный уровень HbA1c составлял 8,74%, а исходная доза инсулина 37 МЕ/сутки. Пациентам было предложено титровать дозу инсулина гларгина на основе значений глюкозы натощак, взятых из пальца. На 24-й неделе увеличение суточной дозы инсулина составило 19 МЕ/сутки для пациентов, получавших ситаглиптин, и 24 МЕ/сутки для пациентов, получавших плацебо. Снижение HbA1c у пациентов, получавших ситаглиптин и инсулин (с метформином или без него), составило -1,31% по сравнению с -0,87% у пациентов, получавших плацебо и инсулин (с метформином или без него), разница -0,45% [95% ДИ: -0,60, -0,29]. Частота гипогликемии составила 25,2% у пациентов, получавших ситаглиптин и инсулин (с метформином или без него), и 36,8% у пациентов, получавших плацебо и инсулин (с метформином или без него). Разница в основном объясняется более высоким процентом пациентов в группе плацебо, у которых наблюдались 3 или более эпизодов гипогликемии (9,4% против 19,1%). Не было различий в частоте возникновения тяжелой гипогликемии.

Исследование, сравнивающее ситаглиптин в дозе 25 или 50 мг один раз в сутки с глипизидом в дозе 2,5-20 мг в сутки, было проведено у пациентов с умеренной и тяжелой формой нарушения функции почек. В этом исследовании участвовали 423 пациента с хроническим нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин). Через 54 недели среднее снижение HbA1c от исходного уровня составило -0,76% для ситаглиптина и -0,64% для глипизида (анализ по протоколу). В этом исследовании профиль эффективности и безопасности ситаглиптина в дозе 25 или 50 мг один раз в сутки в целом был аналогичен профилю, наблюдаемому в других исследованиях монотерапии у пациентов с нормальной функцией почек. Частота гипогликемии в группе ситаглиптина (6,2%) была значительно ниже, чем в группе глипизида (17,0%). Также наблюдалась значительная разница между группами в отношении изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем (ситаглиптин -0,6 кг; глипизид +1,2 кг).

Другое исследование, в котором сравнивали ситаглиптин в дозе 25 мг один раз в сутки и глипизид в дозе 2,5-20 мг в сутки, было проведено у 129 пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится диализ. Через 54 недели среднее снижение HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило -0,72% для ситаглиптина и -0,87% для глипизида. В этом исследовании профиль эффективности и безопасности ситаглиптина в дозе 25 мг один раз в сутки в целом был аналогичен профилю, наблюдаемому в других исследованиях монотерапии у пациентов с нормальной функцией почек. Частота гипогликемии существенно не различалась между группами лечения (ситаглиптин, 6,3%; глипизид, 10,8%).

В другом исследовании с участием 91 пациента с сахарным диабетом 2 типа и хроническим нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) безопасность и переносимость лечения ситаглиптином в дозе 25 или 50 мг один раз в сутки в целом были аналогичны плацебо. Кроме того, через 12 недель среднее снижение HbA1c (ситаглиптин -0,59%; плацебо -0,18%) и глюкозы в плазме крови натощак (ситаглиптин -25,5 мг/дл; плацебо -3,0 мг/дл) в целом были аналогичны тем, которые наблюдались в других исследованиях монотерапии у пациентов с нормальной функцией почек.

TECOS было рандомизированным исследованием с участием 14 671 пациента в популяции, планируемой к лечению, с HbA1c от ≥6,5 до 8,0% с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием, которые получали ситаглиптин (7332) в дозе 100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если исходная рСКФ была ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²) или плацебо (7339) дополнительно к обычному лечению, ориентированному на региональные стандарты для факторов риска HbA1c и сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² не включались в исследование. В исследуемую популяциювошли 2004 пациента в возрасте ≥75 лет и 3324 пациента с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²).

В ходе исследования общая расчетная средняя (SD) разница в HbA1c между группами ситаглиптина и плацебо составляла 0,29% (0,01), 95% ДИ (-0,32, -0,27); р <0,001. Первичная сердечно-сосудистая конечная точка была комбинированной: первый случай смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные сердечно-сосудистые конечные точки включали: первый случай смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт; первое появление отдельных компонентов первичной комбинированной конечной точки; смертность от всех причин; госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности.

После среднего периода наблюдения длительностью 3 года ситаглиптин при добавлении к обычному лечению не увеличивал риск серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с обычным лечением без ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (таблица 2).

Таблица 2. Частота комбинированных сердечно-сосудистых исходов и основных вторичных исходов

* Частота на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 х (общее количество пациентов с ≥1 событием в течение подходящего периода экспозиции на общее количество пациенто-лет последующего наблюдения).
^✝ На основе модели Кокса, стратифицированной по регионам. Для композитных конечных точек p-значения соответствуют тесту на не меньшую эффективность, показывая, что отношение рисков меньше 1,3. Для всех других конечных точек p-значения соответствуют тесту различий в коэффициенте риска.
^‡ Анализ госпитализации по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учетом сердечной недостаточности в анамнезе на исходном уровне.

Дети

Было проведено 54-недельное двойное-слепое исследование для оценки эффективности и безопасности применения ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки у детей (от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом 2 типа, которые не получали антигипергликемическую терапию в течение как минимум 12 недель (с HbA1c от 6,5% до 10%) или получали стабильную дозу инсулина в течение как минимум 12 недель (с HbA1c от 7% до 10%). Пациенты были рандомизированы для приема ситаглиптина в дозе 100 мг один раз в сутки или плацебо в течение 20 недель.

Средний исходный уровень HbA1c составлял 7,5%. Лечение ситаглиптином 100 мг не привело к значительному улучшению HbA1c через 20 недель. Снижение HbA1c у пациентов, получавших ситаглиптин (N=95), составляло 0,0% по сравнению с 0,2% у пациентов, получавших плацебо (N=95), разница -0,2% (95% ДИ: -0,7, 0,3).

Фармакокинетика

Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне охарактеризована у здоровых лиц л у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального применения 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальных плазменных концентраций (медиана T_mах) через 1-4 часа после приема препарата. Значение AUC ситаглиптина в плазме крови увеличивается пропорционально дозе. При пероральном приеме препарата однократно в дозе 100 мг у здоровых людей AUC ситаглиптина в плазме крови составляла 8,52 мкмоль х час, С_mах составляло 950 нмоль, видимый конечный период полувыведения (t_1/2) составил 12,4 часа. AUC ситаглиптина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 14 % после приема дозы 100 мг при равновесном состоянии, по сравнению с первой дозой. Интра- и интер­субъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными (5,8 % и 15,1 %). Фармакокинетика ситаглиптина, в общем, аналогична у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Абсорбция

После перорального применения здоровыми добровольцами дозы 100 мг ситаглиптин быстро абсорбировался с достижением максимальных концентраций в плазме крови (медиана Т_mах) через 1-4 часа после приема дозы; среднее значение в плазме крови показателя AUC ситаглиптина составило 8,52 мкМ х час, С_mах - 950 нМ. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87 %. Так как одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и препарата ЯНУВИЯ не влияет на фармакокинетику, препарат ЯНУВИЯ можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Плазменные значения AUC ситаглиптина повышаются пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей С_mах и C_24hr (С_mах повышается больше, чем пропорционально дозе, и C24hr повышается меньше, чем пропорционально дозе).

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых людей составляет приблизительно 198 литров. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови, является незначительной (38 %).

Метаболизм

Ситаглиптин выводится, главным образом, в неизменном виде, с мочой, a метаболизм является несущественным. Приблизительно 79 % ситаглиптина выводится в неизменном виде с мочой.

После перорального приема [¹⁴С]ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не обладают в плазме ДПП-4 ингибиторной активностью ситаглиптина. В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.

Выведение

После перорального приема [¹⁴С]ситаглиптина здоровыми людьми приблизительно 100 % принятого радиоактивного препарата выводилось с калом (13 %) и мочой (87 %) в течение одной недели после приема препарата. Видимый конечный период полувыведения после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом, путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа (hOAT-З), который может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-З в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако, циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом для транспортеров ОСТ2, ОАТ1 или РЕРТ1/2. In vitro ситаглиптин не ингибирует транспорт, опосредованный ОАТЗ (ИК50=160 мкМ) или р-гликопротеином (до 250 мкМ), при терапевтически значимых концентрациях в плазме крови. В клиническом исследовании ситаглиптин оказывал небольшое влияние на концентрацию дигоксина в плазме крови, указывая на то, что ситаглиптин может бьггь легким ингибитором р-гликопротеина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика ситаглиптина была, в общем, подобной у здоровых людей и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Почечная недостаточность. Открытое исследование с применением разовой дозы проводилось с целью оценки фармакокинетики препарата Янувия (50 мг) у пациентов с хроническим нарушением функции почек различной степени тяжести по сравнению с группой здоровых пациентов. В исследовании принимали участие пациенты с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, а также пациенты с терминальной стадией заболевания почек, при котором проводится гемодилиз. Дополнительно, с использованием популяционного фармакокинетического анализа, оценивалось влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести (включая терминальную стадию).

По сравнению с контрольной группой здоровых пациентов, показатель AUC в плазме крови ситаглиптина повышался приблизительно в 1,2 и 1,6 раз у пациентов с легкой формой нарушения функции почек (СКФ от ≥ 60 до < 90 мл/мин) и пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от ≥45 до < 60 мл/мин), соответственно. Поскольку такое повышение не имеет клинической значимости, нет необходимости в коррекции дозы в этих группах пациентов.

Плазменные показатели AUC ситаглиптина повышались приблизительно в 2 раза у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от >30 до < 45 мл/мин) и приблизительно в 4 раза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов с терминальной стадией заболевания почек, при котором проводится гемодиализ (13,5 % за 3-4 часа гемодиализа, начавшегося через 4 часа после применения дозы).

Для достижения плазменных концентраций ситаглиптина, сравнимых с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, у пациентов с СКФ < 45 мл/мин рекомендовано применять препарат в сниженной дозе.

Нарушение функции печени. Нет необходимости в коррекции дозы препарата Янувия у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (≤9 по шкале Чайлд - Пью). Нет клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд - Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин выводится, главным образом, почками, не ожидается значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина при тяжелых нарушениях функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. Возраст пациентов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы I и Фазы II. У пациентов пожилого возраста (65-80 лет) концентрации ситаглиптина в плазме крови были приблизительно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.

Дети. Фармакокинетика ситаглиптина (разовая доза 50 мг, 100 мг или 200 мг) изучалась у детей (от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом 2 типа. В этой популяции скорректированный по дозе показатель AUC ситаглиптина в плазме крови был приблизительно на 18% ниже по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом 2 типа для дозы 100 мг. Это не считается клинически значимым отличием по сравнению со взрослыми пациентами, исходя из ровного соотношения ФК/ФД между дозами 50 мг и 100 мг. Исследования ситаглиптина у детей в возрасте <10 лет не проводились.

Другие характеристики пациентов. Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола, расы или индекса массы тела (ИМТ). Эти характеристики не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, что основано на комплексном анализе фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом анализе данных исследований Фазы I и Фазы II.

Доклинические данные по безопасности

Почечная и печеночная токсичность наблюдалась у грызунов при значениях системной экспозиции, в 58 раз превышающих уровень экспозиции у человека, в то время как отсутствие такого влияния было при уровне, в 19 раз превышавшем уровень экспозиции у человека. Аномалии резцов наблюдались у крыс при уровнях экспозиции, в 67 раз превышающих уровень клинической экспозиции; отсутствие такого эффекта было при уровне, в 58 раз превышающем экспозицию у человека, исходя из данных 14-недельного исследования на крысах. Значение этих данных для людей неизвестно. У собак при уровнях экспозиции, примерно в 23 раза превышающих уровень клинической экспозиции, наблюдались связанные с лечением преходящие внешние признаки, некоторые из которых указывают на нейротоксичность, такие как дыхание с открытой пастью, слюноотделение, белая пенистая рвота, атаксия, дрожь, снижение активности и/или сгорбленная поза. Кроме того, гистологически наблюдалась дегенерация скелетных мышц от очень легкой до легкой степени при дозах, приводящих к системной экспозиции, примерно в 23 раза превышающей уровень экспозиции человека. Уровень отсутствия такого эффекта соответствует экспозиции, в 6 раз превышающей уровень клинической экспозиции.

В доклинических исследованиях генотоксичность ситаглиптина не продемонстрирована. Ситаглиптин не оказывал канцерогенного действия у мышей. У крыс была повышена частота аденом и карцином печени при уровнях системной экспозиции, в 58 раз превышающих уровень экспозиции у человека. Поскольку продемонстрировано, что гепатотоксичность коррелирует с индукцией неоплазии печени у крыс, повышенная частота опухолей печени у крыс, вероятно, была вторичной по отношению к хронической гепатотоксичности при такой высокой дозе. Из-за высокой границы безопасности (19-кратная для уровня отсутствия такого эффекта) эти неопластические изменения не считаются значимыми для человека.

У самцов и самок крыс, которым вводили ситаглиптин до и в течение всего периода спаривания, не наблюдалось отрицательного влияния на фертильность.

В исследовании пре- и постнатального развития, проведенном на крысах, ситаглиптин не показал побочных эффектов.

Исследования репродуктивной токсичности показали небольшое связанное с лечением повышение частоты пороков развития ребер плода (отсутствие, гипопластические и волнистые ребра) у потомства крыс при уровнях системной экспозиции, более чем в 29 раз превышающих уровни экспозиции у человека. Материнская токсичность наблюдалась у кролей при уровнях экспозиции, более чем в 29 раз превышающих уровни экспозиции у человека. Из-за высоких границ безопасности эти результаты не предполагают значимого риска для репродуктивной функции у человека. Ситаглиптин в значительных количествах выделяется в молоко кормящих крыс (соотношение молоко/плазма: 4:1).

Препарат ЯНУВИЯ показан для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Монотерапия

• Показана пациентам, у которых не достигается адекватный контроль гликемии только диетой или физическими нагрузками, а также которым не показано применение метформина по причине противопоказаний или непереносимости.

Двухкомпонентная пероральная терапия, в комбинации с:

• метформином, когда диета, физические нагрузки плюс применение только метформина не обеспечивают адекватного контроля гликемии;

• сульфонилмочевиной, когда диета, физические нагрузки плюс применение только

сульфонилмочевины в максимально переносимой дозе не обеспечивают адекватного контроля гликемии, и когда не показано применение метформина по причине противопоказаний или непереносимости;

• с PPAR_γ агонистом (т.е. тиазолидинедионом), когда уместно применение агониста PPAR_γ, и когда применение только агониста PPAR_γ с диетой и физическими нагрузками не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

Трехкомпонентная пероральная терапия, в комбинации с:

• сульфонилмочевиной и метформином, когда диета и физические нагрузки, плюс двухкомпонентная тепария этими препаратами не обеспечивают адекватного контроля гликемии;

• с PPAR_γ агонистом и метформином, когда уместно применение агониста PPARy, и когда диета и физические нагрузки плюс двухкомпонентная терапия этими препаратами не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

Препарат Янувия также показан как дополнение к инсулину (с/без метформина), когда диета и физические нагрузки плюс стабильная доза инсулина не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

Доза ситаглиптина составляет 100 мг один раз в сутки. При назначении препарата в комбинации с метформином и/или агонистом PPAR_γ следует продолжать применение метформина и/или агониста PPAR_γ в той же дозе и одновременно принимать препарат ЯНУВИЯ.

Когда препарат ЯНУВИЯ применяется в комбинации с производными сульфонилмочевины или с инсулином, снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина может привести к снижению риска возникновения гипогликемии, индуцированной производными сульфонилмочевины или инсулином (см. раздел «Меры предосторожности, Гипогликемия при комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином»).

Если пропущен прием препарата ЯНУВИЯ, пациенту следует принять пропущенную дозу как можно скорее. В один и тот же день не следует принимать удвоенную дозу препарата.

Отдельные группы

Нарушение функции почек

При назначении препарата ЯНУВИЯ в комбинации с другими антидиабетическими препаратами пациентам с нарушением функции почек следует проанализировать условия для такого применения.

Нет необходимости в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (СКФ от ≥ 60 до < 90 мл/мин).

Нет необходимости в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от ≥ 45 до < 60 мл/мин).

Для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от ≥ 30 до < 45 мл/мин) доза препарата ЯНУВИЯ составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (СКФ от ≥ 15 до < 30 мл/мин) или с терминальной стадией заболевания почек (СКФ < 15 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ или перитонеальный диализ, доза препарата ЯНУВИЯ составляет 25 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать независимо от времени проведения диализа.

Поскольку коррекция дозы зависит от функции почек, следует оценивать функцию почек перед началом применения препарата ЯНУВИЯ и периодически в дальнейшем.

Нарушение функции печени

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата ЯНУВИЯ не изучалось у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (следует придерживаться мер предосторожности).

Поскольку ситаглиптин выводится преимущественно почками, не ожидается влияние на фармакокинетику ситаглиптина при нарушении функции печени тяжелой степени тяжести.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста.

Дети

Ситаглиптин не следует применять детям и подросткам от 10 до 17 лет по причине недостаточной эффективности. Доступные в настоящее время данные описаны в разделах «Побочное действие», «Фармакологические свойства». Ситаглиптин не изучался у детей в возрасте младше 10 лет.

Краткое описание профиля безопасности

Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и реакции гиперчувствительности.

Сообщалось о гипогликемии при одновременном применении препарата с сульфонилмочевиной (4,7%-13,8%) и инсулином (9,6%).

Перечень побочных реакций

Ниже перечислены побочные реакции (Таблица 3) по классам систем органов и по частоте.

Частота определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); не часто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 3. Частота побочных реакций, наблюдавшихся в плацебо- контролированных клинических исследованиях и в период постмаркетингового применения

^* Побочные реакции наблюдались в ходе постмаркетингового наблюдения.
^✝ см. раздел «Меры предосторожности».
^‡ См. ниже описание исследования TECOS.

Описание отдельных побочных реакций

Побочные реакции, возникавшие как минимум у 5% и более пациентов, независимо от взаимосвязи с применением препарата, включали: инфекцию верхних отделов респираторного тракта и назофарингит. Дополнительно, побочные реакции, возникавшие независимо от взаимосвязи с применением препарата и чаще у пациентов группы ситаглиптина (не достигая уровня 5%, но возникавшие с частотой на > 0,5% большей в группе ситаглиптина, чем в контрольной группе), включали остеоартрит и боли в конечностях.

Некоторые побочные реакции наблюдались намного чаще в исследованиях комбинированного применения ситаглиптина с другими антидиабетическими препаратами, чем в исследованиях применения только ситаглиптина. Такие реакции включают: гипогликемия (частота «очень часто» при применении с сульфонилмочевиной или метформином), грипп («часто» при применении инсулина с/без метформина), тошнота и рвота («часто» при применении метформина), метеоризм («часто» при применении метформина или пиоглитазона), запор («часто» при применении с комбинацией сульфонилмочевины и метформина), периферические отеки («часто» при применении с пиоглитазоном или комбинацией пиоглитазона и метформина), сонливость и диарея («нечасто» при применении метформина), сухость во рту («нечасто» при применении с инсулином с/без метформина).

Исследование безопасности для сердечно-сосудистой систем TECOS

Исследование TECOS включало 7 332 пациента, получавших лечение ситаглиптином в дозе 100 мг (или 50 мг если исходный показатель СКФ составлял ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²) и 7 339 пациентов, получавших лечение плацебо в популяции всех включенных в исследование пациентов. Оба вида терапии были добавлены к стандартному лечению, в соответствии с локальными стандартами относительно HbA_1c и факторов риска для сердечно-сосудистой системы. Общая частота серьезных побочных реакций у пациентов, получавших ситаглиптин, была аналогична частоте у пациентов, получавших плацебо.

В популяции всех включенных в исследование, среди пациентов, получавших инсулин и/или сульфонилмочевину до исследования, частота тяжелой формы гипогликемии составила 2,7% в группе ситаглиптина и 2,5% в группе плацебо; среди пациентов, не получавших инсулин и/или сульфонилмочевину до исследования, частота тяжелой формы гипогликемии составила 1,0% в группе ситаглиптина и 0,7% в группе плацебо.

Частота экспертно подтвержденного панкреатита составила 0,3% в группе ситаглиптина и 0,2% в группе плацебо.

Применение у детей

В клиническом исследовании применения препарата Янувия у детей в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа профиль побочных реакций был сопоставим с таковым у взрослых.

Препарат ЯНУВИЯ противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к активному компоненту или к любому из вспомогательных веществ (см. «Меры предосторожности и побочные эффекты»).

Во время контролированных клинических исследований у здоровых участников однократные дозы препарата ЯНУВИЯ до 800 мг, в целом, хорошо переносились. Минимальные увеличения интервала QT, не рассматривавшиеся как клинически значимые, наблюдались в одном исследовании при приеме дозы ЯНУВИЯ 800 мг. Нет опыта применения в клинических исследованиях доз, превышающих 800 мг в сутки. В исследованиях Фазы I при многократном применении препарата не было обнаружено дозозависимых клинических побочных реакций при приеме препарата ЯНУВИЯ в дозах до 600 мг в сутки в течение периода до 10 дней и дозах по 400 мг в сутки в течение периода до 28 дней.

В случае передозировки необходимо провести стандартные поддерживающие мероприятия, такие как удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление клинического мониторинга (включая ЭКГ), а также назначение поддерживающей терапии, если требуется.

Ситаглиптин слабо диализируется. Только 13,5 % дозы выводится из организма в течение 3-4-часового сеанса диализа. Можно рассмотреть вопрос о проведении пролонгированного диализа в случае клинической необходимости. Неизвестно, выводится ли ситаглиптин при проведении перитонеального диализа.

Меры предосторожности

Общие. Препарат ЯНУВИЯ не следует применять у пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит. Применение ингибиторов DPP-4 ассоциировано с риском развития острого панкреатита. Пациенту следует рассказать о характерных симптомах острого панкреатита: постоянная, интенсивная боль в животе. Наблюдалось разрешение панкреатита после отмены ситаглиптина (с/без поддерживающего лечения), но очень редко были случаи некротизирующего или геморрагического панкреатита и/или фатального исхода. При подозрении на панкреатит препарат ЯНУВИЯ и другие потенциально подозреваемые препараты следует отменить; если подтвержден острый панкреатит, не следует возобновлять применение препарата ЯНУВИЯ. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью.

Препарат ЯНУВИЯ выводится почками. Для достижения плазменных концентраций ситаглиптина, сравнимых с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, у пациентов с СКФ < 45 мл/мин рекомендовано применять препарат в сниженной дозе, а также у пациентов с терминальной стадией заболевания, требующей проведение гемодиализа или перитонеального диализа.

При назначении ситаглиптина в комбинации с другими антидиабетическими препаратами пациентам с нарушением функции почек, следует проанализировать условия для такого применения. (см. «Способ применения и дозы, Пациенты с почечной недостаточностью»).

Гипогликемия при комбинации с производными сулъфонилмочевины или инсулином. В клинических исследованиях препарата ЯНУВИЯ в качестве монотерапии или как части комбинированной терапии с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (т. е. метформин или агонисты PPAR_γ (тиазолидиндион)), частота гипогликемии при применении препарата ЯНУВИЯ был аналогична частоте у пациентов, принимавших плацебо. Гипогликемия наблюдалась при применении препарата ЯНУВИЯ в комбинации с инсулином или сульфонилмочевиной (см. «Побочные эффекты»). Поэтому, для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной сульфонилмочевиной или инсулином, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы этих препаратов (см. «Способ применения и дозы»).

Реакции гиперчувствительности. В постмаркетинговый период были получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение ситаглиптином. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса - Джонсона. Эти реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, а в нескольких случаях - после приема первой дозы. При подозрении на реакцию гиперчувствительности препарат ЯНУВИЯ следует отменить, оценить другие возможные причины реакции и назначить альтернативное лечение при диабете.

Буллезный пемфигоид:

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях буллезного пемфигоида у пациентов, получавших лечение ингибиторами ДПП4, включая ситаглиптин. Если есть подозрение на буллезный пемфигоид, применение препарата ЯНУВИЯ следует прекратить.

Натрий

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, т.е. практически не содержит натрия.

Беременность

Нет надлежащих данных о применении ситаглиптина у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поскольку данных относительно человека недостаточно, препарат ЯНУВИЯ не следует применять в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выводится ли ситаглиптин с грудным молоком. Исследования на животных показали, что ситаглиптин проникает в молоко. Препарат ЯНУВИЯ не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Данные относительно животных не свидетельствуют о влиянии на фертильность у мужчин и женщин при лечении ситаглиптином. Данных относительно человека недостаточно.

Препарат ЯНУВИЯ не влияет или несущественно влияет на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако, при управлении автотранспортом или механизмами, следует помнить, что сообщалось о головокружения и сонливости.

Кроме того, пациентам следует сообщить о риске развития гипогликемии при применении препарата ЯНУВИЯ в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином.

Влияние других препаратов на ситаглиптин

Клинические данные, приведенные ниже, свидетельствуют о низком риске возникновения клинически значащих взаимодействий одновременно применяющихся препаратов. Исследования in vitro показали, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4, с участием CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая посредством CYP3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в выведении ситаглиптина при тяжелой форме нарушения функции почек или терминальной стадии заболевания почек. По этой причине возможно, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут влиять на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек или терминальной стадией заболевания почек. Эффекты мощных ингибиторов CYP3A4 при нарушении функции почек в клиническом исследовании не изучались.

Исследования транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом р- гликопротеина и органического ионного переносчика-3 (ОАП-3). ОАП-3 опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся in vitro пробенецидом, хотя риск возникновения клинически значимых взаимодействий считается низким. Одновременное применение ингибиторов ОАП-3 не изучалось in vivo.

Метформин. Одновременное применение многократных доз ситаглиптина (50 мг) и метформина (1 000 мг) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Циклоспорин. Проводилось исследование для оценки влияния циклоспорина, мощного ингибитора р-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптина. При одновременном применении ситаглиптина в разовой дозе 100 мг перорально и циклоспорина в разовой дозе 600 мг перорально, показатели AUC и С_mах ситаглиптина повышались приблизительно на 29% и 68%, соответственно. Эти изменения в фармакокинетике ситаглиптина не рассматривались как клинически значимые. Почечный клиренс ситаглиптина существенно не менялся. Поэтому значащие взаимодействия с другими ингибиторами р-гликопротеина не ожидаются.

Влияние ситаглиптина на другие препараты

Дигоксин: Ситаглиптин незначительно влияет на концентрации дигоксина в плазме крови. После применения 0,25 мг дигоксина одновременно со 100 мг ситаглиптина ежедневно на протяжении 10 дней, показатель AUC дигоксина в плазме крови повышался, в среднем, на 11 %, а С_mах в плазме крови - в среднем на 18 %. Нет необходимости в коррекции дозы дигоксина. Однако следует наблюдать пациентов с риском относительно токсичности дигоксина при одновременном применении ситаглиптина и дигоксина.

Данные in vitro показывают, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В клинических исследованиях ситаглиптин не влиял значительно на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, розиглитазона, варфарина или пероральных контрацептивов, что in vivo свидетельствует о низкой склонности к взаимодейтвиям с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и переносчиком органических катионов. Ситаглиптин может быть слабым ингибитором р-гликопротеина in vivo.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг.
По 14 таблеток в ПВДХ/Ал блистер. 2 блистера помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту.

Фирма-производитель
«Органон Фарма (ЮК) Лимитед», Великобритания (адрес: Organon Pharma (UK) Limited, Shotton Lane, Cramlington, Northumberland, NE23 3JU, UK).
Владелец регистрационного удостоверения
Мерк Шарп и Доум ИДЕА ГмбХ, Трибшенштрассе 60, 6005 Люцерн, Швейцария/
Merck Sharp & Dohme IDEA GmbH, Tribschenstrasse 60, 6005 Luzern, Switzerland.