Виреад: инструкция по применению

Одна таблетка содержит

активное вещество -тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг (эквивалентно 245 мг тенофовирадизопроксила),

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный,натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая,магния стеарат,

состав оболочки: Opadry II White 32K18425 (гидроксипропилметилцеллюлоза,лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин).

Таблетки вогнутой миндалевидной формы, покрытые пленочнойоболочкой белого цвета, с гравировкой «GILEAD» и «4331» на одной стороне.

Тенофовира дизопроксила фумарат является солью фумаровойкислоты и сложного эфира бис-изопропоксикарбонилоксиметила, производнымтенофовира. In vivo тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется в тенофовир,нециклический фосфонатный нуклеозид (нуклеотид) – аналог аденозин5’-монофосфата. Тенофовир оказывает ингибирующее действие на обратнуютранскриптазу ВИЧ-1.

Тенофовира дизопроксила фумарат для преобразования втенофовир вначале подвергается диэфирному гидролизу и последующему фосфорилированиюклеточными ферментами до образования тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфатингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с природнымсубстратом деоксиаденозин 5'-трифосфатом, и после встраивания в молекулуДНК вызывает обрыв ее цепи.

Противовирусная активность. Противовирусная активностьтенофовира относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась накультурах лимфобластных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и на лимфоцитахпериферической крови. ЕК50 (50 % эффективная концентрация) тенофовиранаходилась в пределах от 0,04 мкмоль до 8,5 мкмоль. В комбинированныхисследованиях препаратов тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратнойтранскриптазы (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин),ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренц,невирапин), а также с ингибиторами протеазы (ампренавир, индинавир, нелфинавир,ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект.Тенофовир проявлял противовирусную активность в культурах клеток противподтипов ВИЧ-1 A,B, C, D, E, F, G и О (ЕК50 в пределах 0,5–2,2 мкмоль) и выборочную активностьпротив некоторых штаммов ВИЧ-2 (ЕК50 в пределах от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).

Противовирусная активность тенофовира относительно вирусагепатита В оценивалась на клеточных культурах HepG2. Значение ЕС50 (50 %эффективная концентрация) тенофовира находилась в пределах от 0,14 мкмоль до1,5 мкмоль, а значение СС50 (50 % цитотоксичная концентрация) > 100 мкмоль. В комбинированныхисследованиях препаратов тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратнойтранскриптазы анти-HBV обратной транскриптазы эмтрицитабином, энтекавиром,ламивудином и телбивудином антагонистическая активность не наблюдалась.

Резистентность. Из культуры клеток были выделены штаммыВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к тенофовиру. Эти вирусы имели замещениеK65R в обратной транскриптазе и проявили 2-4-кратное уменьшениечувствительности к тенофовиру.

Перекрестная резистентность. Среди некоторых нуклеозидныхингибиторов обратной транскриптазы выявлена перекрестная резистентность.Замещение K65R, развившееся после приема тенофовира, также развивалось унекоторых ВИЧ-1 - инфицированныхпациентов, получавших абакавир, диданозин или зальцитабин. Штаммы ВИЧ-1 с этим замещением также проявилиснижение чувствительности к эмтрицитабину и ламивудину. Таким образом, упациентов, инфицированных вирусом с замещением К65R, может возникатьперекрестная резистентность к этим препаратам.

Между ВГВ нуклеозидными/нуклеотидными аналогами ингибиторовобратной транскриптазы наблюдается перекрестная резистентность.

Абсорбция. Виреад –водорастворимый диэфир тенофовира. При его пероральном применении натощакбиодоступность тенофовира составляет приблизительно 25%. После пероральногоприменения пациентами, инфицированнымиВИЧ-1, натощак единичной дозы 300 мг максимальная концентрация в крови (Cmax)достигалась через 1,0 ± 0,4 часа. Значения Cmax и AUC составляли 296 ±90 нг/мл и 2 287 ± 685 нг·час/мл, соответственно. Фармакокинетикатенофовира пропорциональна дозе в пределах от 75 до 600 мг; повторное введениепрепарата не влияет на фармакокинетику.

Влияние пищи на всасывание при пероральном приеме.Применение Виреада после приема пищи с высоким содержанием жиров (~ от 700 до1000 Ккал, содержание жира 40 – 50 %) повышает пероральную биодоступность с одновременным повышением AUC0-бесконечностьи Cmax тенофовира приблизительно на 40 % и 14 %, соответственно. Однакоприменение Виреада с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влиянияна фармакокинетику тенофовира по сравнению с приемом натощак. Прием пищизамедляет достижение Cmax тенофовира приблизительно на 1 час. После введенияповторных доз 300 мг Виреада один раз в день после еды, когда содержание пищине контролировалось, Cmax и AUCтенофовира составляют 0,33 ± 0,12 мкг/ мл и 3,32 ± 1,37 мкг·час/мл,соответственно.

Распределение. In vitro связывание тенофовира с плазмой илисывороточными белками составляет менее 0,7 и 7,2%, соответственно, в пределахконцентрации тенофовира 0,01 - 25 мкг/мл. После внутривенного введения 1,0мг/кг и 3,0 мг/кг тенофовира объем распределения в состоянии равновесиясоставляет 1,3 ±0,6 л/кг и 1,2 ±0,4 л/кг, соответственно.

Метаболизм и выведение. Исследования in vitro показали, что нитенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментовCYP. После однократного перорального приема дозы препарата терминальный периодполувыведения тенофовира составляет приблизительно 17 часов. После повторногоприема доз Виреада 300 мг один раз в день (после приема пищи) 32 ± 10 %принятой дозы определяется в моче на протяжении 24 часов. Тенофовир выводитсяпутем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Может происходитьконкуренция между тенофовиром и другими веществами, которые также выводятсяпочками.

Фармакокинетика тенофовира после приема единичной дозы 300мг изучалась у неинфицированных ВИЧ - пациентов с нарушениями функции печени отумеренной до тяжелой степени. Отсутствуют существенные изменения вфармакокинетике тенофовира у пациентов с нарушениями функции печени, всравнении с пациентами без таковых нарушений. Нет необходимости в изменениидозы для пациентов с нарушениями функции печени.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетикатенофовира изменяется. У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или стерминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), которая требуетпроведения диализа, Cmax и AUC0-бесконечность тенофовира возрастают.Рекомендуется регулировать интервал между введением доз препарата для пациентовс клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечнойнедостаточности, которым требуется проведение диализа.

Фармакокинетические свойства тенофовира дизопроксилафумарата оценивались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.Фармакокинетика тенофовира была аналогичной в этих группах.

При изучении фармакокинетики тенофовира у инфицированныхВИЧ-1 (от 12 до <18 лет) средние Cmax и AUC составляют 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ± 1,22мкг·час/мл, соответственно. Достигнутая экспозиция тенофовира у даннойвозрастной группы, получавших оральные суточные дозы препарата Виреад по 300мг, была подобной экспозиции, достигнутой у взрослых, получавших суточную дозуВиреада 300 мг с режимом приема 1 раз в день.

Инфекция ВИЧ-1

Виреад предназначен для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых ипедиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше в комбинации с другимиантиретровирусными агентами.

При начале терапии Виреадом в лечении инфекции ВИЧ-1необходимо учитывать следующие аспекты:

- Виреад не следует применять в комбинации с Трувада® илиАтрипла®

Хронический гепатит В

Виреад показан для лечения хронического гепатита В увзрослых.