Состав
активное вещество -тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг (эквивалентно 245 мг тенофовирадизопроксила),
вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный,натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая,магния стеарат,
состав оболочки: Opadry II White 32K18425 (гидроксипропилметилцеллюлоза,лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин).
Описание
Фармакологическое действие
Тенофовира дизопроксила фумарат является солью фумаровойкислоты и сложного эфира бис-изопропоксикарбонилоксиметила, производнымтенофовира. In vivo тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется в тенофовир,нециклический фосфонатный нуклеозид (нуклеотид) – аналог аденозин5’-монофосфата. Тенофовир оказывает ингибирующее действие на обратнуютранскриптазу ВИЧ-1.
Тенофовира дизопроксила фумарат для преобразования втенофовир вначале подвергается диэфирному гидролизу и последующему фосфорилированиюклеточными ферментами до образования тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфатингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с природнымсубстратом деоксиаденозин 5'-трифосфатом, и после встраивания в молекулуДНК вызывает обрыв ее цепи.
Противовирусная активность. Противовирусная активностьтенофовира относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась накультурах лимфобластных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и на лимфоцитахпериферической крови. ЕК50 (50 % эффективная концентрация) тенофовиранаходилась в пределах от 0,04 мкмоль до 8,5 мкмоль. В комбинированныхисследованиях препаратов тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратнойтранскриптазы (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин),ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренц,невирапин), а также с ингибиторами протеазы (ампренавир, индинавир, нелфинавир,ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект.Тенофовир проявлял противовирусную активность в культурах клеток противподтипов ВИЧ-1 A,B, C, D, E, F, G и О (ЕК50 в пределах 0,5–2,2 мкмоль) и выборочную активностьпротив некоторых штаммов ВИЧ-2 (ЕК50 в пределах от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).
Противовирусная активность тенофовира относительно вирусагепатита В оценивалась на клеточных культурах HepG2. Значение ЕС50 (50 %эффективная концентрация) тенофовира находилась в пределах от 0,14 мкмоль до1,5 мкмоль, а значение СС50 (50 % цитотоксичная концентрация) > 100 мкмоль. В комбинированныхисследованиях препаратов тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратнойтранскриптазы анти-HBV обратной транскриптазы эмтрицитабином, энтекавиром,ламивудином и телбивудином антагонистическая активность не наблюдалась.
Резистентность. Из культуры клеток были выделены штаммыВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к тенофовиру. Эти вирусы имели замещениеK65R в обратной транскриптазе и проявили 2-4-кратное уменьшениечувствительности к тенофовиру.
Перекрестная резистентность. Среди некоторых нуклеозидныхингибиторов обратной транскриптазы выявлена перекрестная резистентность.Замещение K65R, развившееся после приема тенофовира, также развивалось унекоторых ВИЧ-1 - инфицированныхпациентов, получавших абакавир, диданозин или зальцитабин. Штаммы ВИЧ-1 с этим замещением также проявилиснижение чувствительности к эмтрицитабину и ламивудину. Таким образом, упациентов, инфицированных вирусом с замещением К65R, может возникатьперекрестная резистентность к этим препаратам.
Между ВГВ нуклеозидными/нуклеотидными аналогами ингибиторовобратной транскриптазы наблюдается перекрестная резистентность.
Фармакокинетика
Влияние пищи на всасывание при пероральном приеме.Применение Виреада после приема пищи с высоким содержанием жиров (~ от 700 до1000 Ккал, содержание жира 40 – 50 %) повышает пероральную биодоступность с одновременным повышением AUC0-бесконечностьи Cmax тенофовира приблизительно на 40 % и 14 %, соответственно. Однакоприменение Виреада с низкокалорийной пищей не оказывает существенного влиянияна фармакокинетику тенофовира по сравнению с приемом натощак. Прием пищизамедляет достижение Cmax тенофовира приблизительно на 1 час. После введенияповторных доз 300 мг Виреада один раз в день после еды, когда содержание пищине контролировалось, Cmax и AUCтенофовира составляют 0,33 ± 0,12 мкг/ мл и 3,32 ± 1,37 мкг·час/мл,соответственно.
Распределение. In vitro связывание тенофовира с плазмой илисывороточными белками составляет менее 0,7 и 7,2%, соответственно, в пределахконцентрации тенофовира 0,01 - 25 мкг/мл. После внутривенного введения 1,0мг/кг и 3,0 мг/кг тенофовира объем распределения в состоянии равновесиясоставляет 1,3 ±0,6 л/кг и 1,2 ±0,4 л/кг, соответственно.
Метаболизм и выведение. Исследования in vitro показали, что нитенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментовCYP. После однократного перорального приема дозы препарата терминальный периодполувыведения тенофовира составляет приблизительно 17 часов. После повторногоприема доз Виреада 300 мг один раз в день (после приема пищи) 32 ± 10 %принятой дозы определяется в моче на протяжении 24 часов. Тенофовир выводитсяпутем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Может происходитьконкуренция между тенофовиром и другими веществами, которые также выводятсяпочками.
Фармакокинетика тенофовира после приема единичной дозы 300мг изучалась у неинфицированных ВИЧ - пациентов с нарушениями функции печени отумеренной до тяжелой степени. Отсутствуют существенные изменения вфармакокинетике тенофовира у пациентов с нарушениями функции печени, всравнении с пациентами без таковых нарушений. Нет необходимости в изменениидозы для пациентов с нарушениями функции печени.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетикатенофовира изменяется. У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или стерминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), которая требуетпроведения диализа, Cmax и AUC0-бесконечность тенофовира возрастают.Рекомендуется регулировать интервал между введением доз препарата для пациентовс клиренсом креатинина менее 50 мл/мин или с терминальной стадией почечнойнедостаточности, которым требуется проведение диализа.
Фармакокинетические свойства тенофовира дизопроксилафумарата оценивались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.Фармакокинетика тенофовира была аналогичной в этих группах.
При изучении фармакокинетики тенофовира у инфицированныхВИЧ-1 (от 12 до <18 лет) средние Cmax и AUC составляют 0,38 ± 0,13 мкг/мл и 3,39 ± 1,22мкг·час/мл, соответственно. Достигнутая экспозиция тенофовира у даннойвозрастной группы, получавших оральные суточные дозы препарата Виреад по 300мг, была подобной экспозиции, достигнутой у взрослых, получавших суточную дозуВиреада 300 мг с режимом приема 1 раз в день.
Показания к применению
Инфекция ВИЧ-1
Виреад предназначен для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых ипедиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше в комбинации с другимиантиретровирусными агентами.
При начале терапии Виреадом в лечении инфекции ВИЧ-1необходимо учитывать следующие аспекты:
- Виреад не следует применять в комбинации с Трувада® илиАтрипла®
Хронический гепатит В
Виреад показан для лечения хронического гепатита В увзрослых.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к какому-либо компонентупрепарата
- пациенты младше 12 лет
- период лактации
Способ применения и дозы
Взрослые:
Рекомендованная доза для лечения ВИЧ-1 или хроническогогепатита B: доза Виреада составляет одну таблетку 300 мг один раз в день,орально, вне зависимости от приема пищи.
Дети (≥12 лет и ≥35 кг)
Для лечения ВИЧ-1 у педиатрических пациентов возраста 12 лет и старше свесом тела ≥35 кг: доза Виреада составляет одну таблетку 300 мг один раз вдень, орально, вне зависимости от приема пищи.
Почечная недостаточность
При применении Виреада у пациентов с нарушениями функциипочек от умеренной до серьезной степени происходило значительное повышениеэкспозиции препарата. Поэтому для пациентов с исходным клиренсом креатинина< 50 мл/мин необходимо регулировать интервал дозирования Виреада, используярекомендации, приведенные в Таблице 1. Эти рекомендации основаны на модельныхфармакокинетических результатах для единичной дозы у субъектов, неинфицированных ВИЧ и не инфицированных ВГВ, с различной степенью нарушенийфункции почек, включая конечную стадию заболевания почек, требующую диализа. Упациентов с умеренными или серьезными нарушениями функции почек безопасность иэффективность этого интервала дозирования не оценивались, поэтому для такихпациентов необходим строгий контроль клинического отклика на лечение и функциипочек.
Для пациентов со слабыми нарушениями функции почек (клиренскреатинина 50-80 мл/мин) регулирование дозы не требуется, но необходимопроводить обычный мониторинг рассчитанного клиренса креатинина и фосфорасыворотки (см. 5.3).
1 Рассчитано дляидеальной массы тела.
2 Обычно в неделюпроводится три сеанса гемодиализа продолжительностью по приблизительно по 4 часа.Виреад следует вводить по завершениидиализа.
У пациентов без гемодиализа с клиренсом креатинина <10мл/мин фармакокинетику не оценивали, поэтому рекомендации по дозам для них отсутствуют.
Отсутствуют данные, на основании которых можно было бысделать рекомендации для педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше снарушением функции почек.
Побочное действие
- головная боль, головокружение, депрессия, бессонница,тревожность, периферическая невропатия
- аллергическиереакции, включая ангионевротический отек
- гипофосфатемия,лактоацидоз, гипокалиемия
- одышка, синусит, инфекции верхних дыхательных путей,пневмония, назофарингит, боль в груди
- диарея, тошнота, диспепсия, рвота, анорексия, метеоризм,боль в животе, повышение уровня амилазы, панкреатит
- повышение уровняпеченочных ферментов, гепатит, печеночный стеатоз, липодистрофия
- сыпь, избыточноепотение
- артралгия, миалгия, миопатия, остеомаляция (проявляетсякак боль в костях и может способствовать переломам), рабдомиолиз, боль в спине
- снижение функции почек, почечная недостаточность, остраяпочечная недостаточность, синдром Фанкони, проксимальная ренальная тубулопатия,патология проксимальных канальцев почек, протеинурия, повышение уровнякреатинина, острый некроз канальцев, нефрогенный несахарный диабет, полиурия,интерстициальный нефрит (включая острые случаи)
- астения, слабость, лихорадка, потеря в весе
Передозировка
Лечение: гемодиализ, мониторинг пациента в отношениипризнаков токсичности и при необходимости – поддерживающая терапия.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата идиданозина ведет к повышению системного действия диданозина. Следует проводитьтщательное наблюдение за пациентами, которые получают комбинацию тенофовирадизопроксила фумарата с диданозином, относительно побочных эффектов, связанныхс диданозином (панкреатит, лактоацидоз). У пациентов, которые получалитенофовира дизопроксила фумарат с диданозином 400 мг в сутки, наблюдаласьсупрессия количества CD4 клеток. Взрослым с массой тела более 60 кг дозу диданозина следуетснизить до 250 мг. Отсутствуют данные о регулировании дозы диданозина упациентов с массой тела менее 60 кг.
При одновременном применении: Виреад и диданозин ЕС можнопринимать натощак или с легкой пищей (< 400 ккал, 20% жира). Применения буферныхтаблеток диданозина с Виреадом следует проводить натощак.
Атазанавир и лопинавир/ритонавир способны повышатьконцентрации тенофовира. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациенты,получающие атазанавир/ритонавир и Виреад или лопинавир/ритонавир и Виреад,должны находиться под наблюдением на случай Виреад-ассоциированныхнежелательных реакций. Пациентам, у которых развились побочные реакции,связанные с Виреадом, следует прекратить применение препарата.
Виреад уменьшает площадь под кривой «концентрация/время»(AUC) и минимальную концентрацию (Cmin) атазанавира. При совместном назначениис Виреадом рекомендуется принимать атазанавир 300 мг вместе с ритонавиром 100мг. Атазанавир без ритонавира не следует применять одновременно с Виреадом.
Тенофовир в основном выводится почками посредствомклубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Одновременноеприменение этого лекарственного средства с препаратами, снижающими функциюпочек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию, может повыситьконцентрацию в сыворотке крови тенофовира или применяемого одновременно с нимпрепарата из-за конкуренции за этот путь выведения. Примерами могут служитьадефовира дипивоксил, цидофовир, ацикловир, валацикловир, ганцикловир,валганцикловир, но этим перечнем ситуация не ограничивается. Более высокиеконцентрации тенофовира могут усиливать Виреад-ассоциированные нежелательныереакции, включая нарушение работы почек.
Особенности применения
Педиатрические пациенты в возрасте 12 лет и старше
В исследовании Виреада у педиатрических пациентов в возрастеот 12 до <18 лет наблюдалось совпадение данных фармакокинетики ибезопасности с таковыми у взрослых, чтоподтверждает возможность применения Виреада у педиатрических пациентов ввозрасте ≥12 лет с весом ≥35 кг, ВИЧ-1 изолят у которых чувствителен к Виреаду.
Безопасность и эффективность препарата у пациентов младше 12лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста: следует с осторожностьюподбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функциипечени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием другихлекарственных средств.
Почечная недостаточность: рекомендуется у всех пациентовопределять клиренс креатинина перед началом приема Виреада, а также, взависимости от клинической ситуации, и на всем протяжении приема препарата. Упациентов с угрозой почечной недостаточности необходимо постоянноконтролировать уровни клиренса креатинина и фосфора в сыворотке крови.
Всем пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин и пациентамс терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), которая требуетпроведения диализа, рекомендованы коррекция интервала между дозами Виреада итщательное наблюдение за функцией почек.
Отсутствуют данные относительно безопасности и эффективностиприема Виреада пациентами с почечной недостаточностью, которые придерживалисьданных рекомендаций относительнодозировки. Поэтому потенциальную пользу от приема Виреада следует оценивать всравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки.
Следует избегать назначения Виреада одновременно или посленедавнего применения нефротоксических препаратов.
Виреад не следует принимать в комбинации с препаратами,содержащими тенофовира дизопроксила фумарат.
Не рекомендуется использовать Виреад в качестве компонентасхемы терапии, включающей три нуклеозидных препарата.
Лактоацидоз и выраженное увеличение печени со стеатозом
При применении аналогов нуклеозидов, включая Виреад,совместно с другими антиретровирусными препаратами были сообщения о лактоацидозе,выраженном увеличении печени со стеатозом, включая летальные случаи.Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и длительноеприменение нуклеозидов могут являться факторами риска, однако эти случаиотмечены также и у пациентов без известных факторов риска. Следует соблюдатьособую осторожность при использовании нуклеозидных аналогов для леченияпациентов с факторами риска развития заболеваний печени. Лечение Виреадомпациента, у которого появились клинические или лабораторные признаки лактоацидозаили выраженной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени истеатоз даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз), следуетпрекратить.
Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ-1 и вирусом гепатитаВ
Из-за риска развития ВИЧ-1 резистентности, у пациентов,инфицированных одновременно ВИЧ-1 и ВГВ, Виреад следует использовать только,как часть соответствующей комбинированной антиретровирусной схемы терапии.
Перед началом антиретровирусной терапии Виреадом всем пациентам,инфицированным ВГВ, рекомендуется провести тест на ВИЧ-1 антитела.
Также рекомендуется, чтобы все пациенты с ВИЧ-1 передначалом терапии Виреадом прошли тест на наличие хронического гепатита В.
Уменьшение минеральной плотности костей
Для взрослых и педиатрических пациентов возраста 12 лет истарше с наличием патологических костных переломов или других факторов рискаостеопороза или рарефикации костей в анамнезе следует предусмотреть оценкуминеральной плотности костей (ВМД). Хотя эффект добавок кальция и витамина Д неизучался, такие добавки могут быть полезными для всех пациентов. Если можнопредположить присутствие костных аномалий, необходимо провести соответствующиеконсультации.
У пациентов с хронической инфекцией ВГВ костные эффекты неизучались.
Влияние связанных с Виреадом изменений ВМД и биохимическихмаркеров на длительное состояние здоровья костей и риск будущих переломовнеизвестно.
В связи с применением Виреада сообщали о случаяхостеомаляции (которая связана с проксимальной почечной тубулопатией и можетвносить вклад с возникновением переломов).
Обострение гепатита после прекращение лечения
Прекращение приема терапевтических средств против ВГВ,включая Виреад, может ассоциироваться с серьезными острыми обострениямигепатита. Для пациентов, инфицированных ВГВ, которые прекратили прием Виреада,необходим строгий клинический и лабораторный мониторинг в течение несколькихмесяцев после прекращения терапии. При необходимости, может быть оправдановозобновление терапии против гепатита В.
Новое проявление или ухудшение почечных нарушений
Тенофовир выводится, в основном, через почки. Прииспользовании Виреада, отмечали почечныенарушения, включая острое нарушение функции почек и синдром Фанкони (поражениепочечных канальцев с серьезной гипофосфатемией).
У всех пациентов перед началом лечения Виреадом, а при наличии клинических показаний – иво время терапии Виреадом, рекомендуется проводить оценку клиренса креатинина. У пациентов при существованиириска почечных нарушений, включая пациентов, у которых ранее наблюдалисьнарушения функции почек при приеме Гепсера, необходим регулярный мониторинг клиренса креатинина ифосфора сыворотки.
Применение совместно с другими продуктами
Виреад не должениспользоваться совместно с продуктами, содержащими комбинацию с фиксированнойдозой, Атрипла или Трувада, поскольку компонентом этих препаратов такжеявляется тенофовира дизопроксила фумарат.
Виреад не должениспользоваться в комбинации с Гепсера (адефовир дипивоксил).
Распределение жировой ткани.
У пациентов, которые получали антиретровирусную терапию,наблюдалось перераспределение/кумуляция жировой ткани тела, включая ожирение вобласти живота, дорсоцервикальное отложение жира (“горб бизона”), потерюжировой ткани на конечностях, потерю жировой ткани на лице, увеличение груди и“кушингоидный" тип ожирения. Механизм и отдаленные последствия этихявлений в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь неустановлена.
Синдром иммунного восстановления. Сообщалось о синдромеиммунного восстановления у пациентов, принимавших комбинированнуюантиретровирусную терапию, в том числе Виреад. В начальной фазекомбинированного антиретровирусного лечения у пациентов, иммунная системакоторых реагирует на лечение, возможно развитие воспалительной реакции назамедленные или остаточные оппортунистические инфекции (инфекции, вызванные Mycobacteriumavium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii(РСР), или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.
Раннее вирусологическое поражение
В клинических исследованиях у ВИЧ-инфицированных пациентовпоказано, что определенные схемы, содержащие только три нуклеозидных ингибитораобратной транскриптазы (NRTI), в целом, менее эффективны, чем тройные лекарственныесхемы, содержащие два NRTI в комбинации с ненуклеозидным ингибитором обратнойтранскриптазы или с ингибитором ВИЧ-1 протеазы. В частности, сообщали о раннемвирусологическом поражении и высокой степени резистентных замещений. Поэтомутройные нуклеозидные схемы должны использоваться с осторожностью. Пациентам,находящимся на терапии с использованием тройного только нуклеозидного режима,необходим строгий мониторинг. Для таких пациентов целесообразно рассмотретьизменение терапевтической схемы.
Беременность и лактация
Контролируемые исследования у беременных женщин непроводились. Этот препарат можно применять во время беременности только пожизненным показаниям, когда польза от применения превышает риск для плода.
ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуют кормитьноворожденных грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ. Неизвестно,проникает ли тенофовир в женское молоко. Из-за риска передачи ВИЧ-инфекциии возможности возникновения тяжелыхпобочных реакций у новорожденного, матери не должны кормить грудью напротяжении терапии препаратом.
Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами
Учитывая побочные действия лекарственного средства следует соблюдать осторожность при управленииавтотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.
