Вирамун: инструкция по применению

1 мл суспензии содержит

активное вещество - невирапина гемигидрата 10,35 мг, что соответствует

10 мг невирапина,

вспомогательные вещества: карбомер 943Р, полисорбат 80,сорбитола раствор (некристаллизованный), сахароза, метилпарагидроксибензоат,пропилпарагидроксибензоат, натрия гидроксида 20% раствор, вода очищенная.

Белая или почти белая однородная суспензия, допускаетсярасслоение суспензии, которое легко ресуспендируется при взбалтывании.

Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратнойтранскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Невирапин непосредственно связывается с обратнойтранскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимойДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического сайта этого фермента.Активность невирапина не конкурирует с трифосфатами матрицы или нуклеозидов.Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клетокэукариот (таких как ДНК-полимеразы человека a, b, g или d).

Чувствительность ВИЧ-1 in vitro

Антивирусная активность ВИРАМУНА in vitro оценивалась наразличных клеточных линиях, включая линии мононуклеарных клеток периферическойкрови, макрофагов, полученных из моноцитов, и лимфобластных клеток. В недавнозавершенных исследованиях с использованием лимфоцитов, полученных из кровипуповины человека, и человеческих эмбриональных клеток почек линии 293 значенияEC50 (50% ингибирующая концентрация) в отношении лабораторных и клиническихизолятов ВИЧ-1 варьировали от 14 до 302 нмоль.

ВИРАМУН оказывал антивирусное действие in vitro в отношенииизолятов ВИЧ-1 группы M из клейдов A, B, C, D, F, G и H, и циркулирующихрекомбинантных форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG и CRF12_BF (медиана значения EC50составляла 63 нмоль). Невирапин не обладал противовирусной активностью in vitroв отношении изолятов ВИЧ-1 группы O и ВИЧ-2.

ВИРАМУН в комбинации с эфавирензом оказывал выраженноеантагонистическое антивирусное действие на ВИЧ-1 in vitro и обладал аддитивнымантивирусным действием при добавлении к ингибитору протеазы ритонавиру иингибитору слияния энфувиртину. ВИРАМУН демонстрировал аддитивную илисинергическую активность в отношении ВИЧ-1 в комбинации с ингибиторами протеазыампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, сагвинавироми типранавиром, а также в комбинации с НИОТ абакавиром, диданозином,эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином.Противовирусная активность ВИРАМУНА в отношении ВИЧ-1 in vitro былаантагонистичной действию анти-HBV препарата адефовира и анти-HCV препарата рибавирина.

Устойчивость при применении таблеток с быстрымвысвобождением активного вещества и суспензии для приема внутрь

Мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, былиобнаружены у 21 из 111 (у 19%) женщин в течение 6-8 недель после однократногоприменения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированныхс устойчивостью к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживаласьмутация K103N (57%), далее мутация в смеси K103N и Y181C (19%).

При повторном обследовании через 12-24 месяца после родовмутации, ассоциированные с устойчивостью к ВИРАМУНУ, не были выявлены ни уодной из тех женщин (n=11), у которых мутации обнаруживались через 6-8 недель.
Устойчивость к ВИРАМУНУ выявлена у 11 из 24 (у 46%) инфицированныхноворожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутацияY181C. Среди всех тех новорожденных (n = 7), у кого мутации обнаруживались ввозрасте 6-8 недель, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации,ассоциированные с устойчивостью к ВИРАМУНУ, выявлены не были.

В исследовании, проводившемся у женщин, получавших однократнуюдозу ВИРАМУНА для предупреждения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, а затемполучавших ВИРАМУН в комбинации с другими антиретровирусными препаратами вцелях лечения ВИЧ-1, вирусологическая неэффективность была установлена у 29 из123 (24%) пациенток, в том числе у пяти (38%) из 13 женщин с исходной устойчивостьюк ВИРАМУНУ.

В исследовании, проводившемся у 30 ВИЧ-инфицированных детей,родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей, 15 детей первоначально получалиплацебо, 15 – сразу получали ВИРАМУН суспензию. В последующем обе группыполучали ВИРАМУН суспензию в комбинации с другими антиретровируснымипрепаратами. Через 6 месяцев применения комбинированной антиретровирусной терапиивирусологическая неэффективность отмечена у значительно большего числановорожденных детей, которые первоначально получали однократную дозу ВИРАМУНА (у10 из 15 детей), чем у детей, первоначально получавших плацебо (у 1 ребенка из15 детей).

Комбинация однократной дозы ВИРАМУНА с другими антиретровирус-нымипрепаратами урежает возникновение устойчивости к невирапину.

Перекрестная устойчивость

В исследованиях in vitro установлено быстрое появлениештаммов ВИЧ-1, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестнойустойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторамиобратной транскриптазы очень ограничены. В исследованиях in vitro показано, чтоустойчивые к ZDV изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительностьк ВИРАМУНУ, и что устойчивые к ВИРАМУНУ изоляты, полученные у шести пациентов,были чувствительны к ZDV и ddl. Перекрестная устойчивость между нВИРАМУНОМ иингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие различий вовлекаемыхферментов-«мишеней».

В случае развития вирусологической неэффективности к ВИРАМУНУожидается перекрестная резистентность к делавирдину и эфавирензу.
В последующем можно использовать режимы, содержащие этравирин (в зависимости отрезультатов тестов на устойчивость).

ВИРАМУН не должен использоваться в качестве монотерапии длялечения ВИЧ-1 инфекции или добавляться в качестве единственного препарата крежиму терапии, оказавшемуся неэффективным. Когда невирапин используется вкачестве монотерапии, быстро развивается устойчивость вируса, что характерно идля всех других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При выбореновых антиретровирусных препаратов, которые предполагается использовать в комбинациис ВИРАМУНОМ, следует принимать во внимание данные о возможности развитияперекрестной устойчивости.

В случае отмены антиретровирусного режима терапии,содержащего ВИРАМУН, необходимо иметь в виду длительный период полувыведенияэтого препарата. Если одновременно прекращается применение антиретровирусныхсредств с более короткими, чем у невирапина, периодами полувыведения, товследствие низких концентраций невирапина, сохраняющихся в течение одной неделиили более, может развиться устойчивость ВИЧ-1

Взрослые

Невирапин хорошо (> 90%) всасывается после приема внутрь.Абсолютная биодоступность после применения однократной дозы препарата, составляла:для таблетки, содержащей 50 мг, 93 ± 9% (средняя величина ± SD), а для раствора(прием внутрь) 91 ± 8%. Пик концентрации невирапина в плазме после однократногоприема препарата в дозе 200 мг достигался через 4 часа и составлял 2 + 0,4мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400мг/день пик концентраций невирапина увеличивался линейно в зависимости отвеличины дозы. Базальный уровень концентраций невирапина в период устойчивогосостояния фармакокинетики при приеме 400 мг в день составлял 4,5 ± 1,9 мкг/мл(17 ± 7 мкмоль).

Прием пищи, антацидов или препаратов, лекарственная формакоторых содержит щелочной буфер (например, диданозин), на всасывание невирапинане влияет.

Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируетсяпри физиологическом значении pH. Невирапин хорошо проникает через плацентарныйбарьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмысоставляет около 60%, его концентрации в плазме варьируют от 1 до 10 мкг/мл.Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляют 45% (±5%) от концентраций в плазме; это соотношение примерно соответствует фракциипрепарата, не связанной с белками плазмы.

Невирапин интенсивно биотрансформируется путем метаболизма(реакция окисления) с участием цитохрома P450 до нескольких гидроксили-рованныхметаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, спомощью изоферментов цитохрома P450 из семейства CYP3A, дополнительную рольмогут играть и другие изоферменты.

Таким образом, основной путь биотрансформации и выведенияневирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома P450,конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами,с мочой. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче(соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененнымсоединением, то есть, почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

У женщин объем распределения невирапина (с коррекцией вотношении массы тела) немного выше, чем у мужчин, однако значимых различийконцентраций невирапина в плазме (после однократного или многократного приемапрепарата) в зависимости от пола отмечено не было. Фармакокинетика невирапина уВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, по-видимому, не изменяется в зависимостиот возраста (диапазон 18-68 лет) или расы (негроиды, латиноамериканская илиевропеоидная раса).

Недостаточность функции почек. Почечная недостаточность неприводила к достоверным изменениям фармакокинетики препарата

ВИРАМУН. Однако у пациентов с конечной стадией почечнойнедостаточности отмечалось уменьшение AUC (площадь под кривой«концентрация-время») невирапина на 43,5%. Отмечалось также накоплениегидроксилированных метаболитов невирапина в плазме.

Недостаточность функции печени. У пациентов с легкой илиумеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подборадозы препарата.

Однако результаты изучения фармакокинетики у одного пациентас умеренным/выраженным асцитом указываютна возможность аккумуляции невирапина в системной циркуляции у пациентов созначительными нарушениями функции печени.

Беременные женщины. Во время родов у ВИЧ-1-инфицированныхженщин период полувыведения препарата ВИРАМУН (после однократного приема внутрьв дозе 200 мг) удлиняется (до 60-70 часов), а клиренс в значительной степениварьирует (2,1 ± 1,5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса вовремя родов. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приемаматерями дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышали 100 нг/мл, асоотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло0,84 ± 0,19 (n = 36; диапазон 0,37-1,22).

Матери, кормящие грудью. Во избежание риска постнатальнойпередачи ВИЧ-1 рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные матери не прибегали ккормлению грудью новорожденных детей. ВИРАМУН легко проникает через плаценту иможет быть обнаружен в грудном молоке. После однократного приема внутрь ВИРАМУНАв дозе 100 мг или 200 мг (среднее время до родов - 5,8 часов) средниесоотношения концентраций ВИРАМУНА в грудном молоке и в сыворотке крови матерейсоставляет 76% (54-104%). После однократного приема внутрь препарата в дозе 200мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерейсоставляла 60,5% (25-122%).

Фармакокинетика у детей

Новорождённые. У новорождённых (родившихся уВИЧ-1-инфицированных женщин, однократно получавших невирапин в дозе 200 мгво время родов), которые в течение 72 ч после родов получали суспензию ВИРАМУНвнутрь в дозе 2 мг/кг, средняя геометрическая величина периода полувыведенияневирапина составляла 47 часов. Уровни в плазме в течение первой недели жизни составлялиболее 100 нг/мл.

Фармакокинетика невирапина у детей с ВИЧ-1 инфекцией ввозрасте от 9 месяцев до 14 лет, которые получали однократные дозы суспензииневирапина (7,5 мг, 30 мг или 120 мг на м2) утром, натощак величина AUC ипиковая концентрация невирапина увеличивались пропорционально дозе. Послевсасывания невирапина его концентрации в плазме (выраженные логарифмически) современем снижались линейно. Конечная фаза периода полувыведения невирапинапосле однократного приема составляла 30,6 ± 10,2 часов.

При многократном применении невирапина (в виде суспензии илитаблеток в дозе 240-400 мг/м2/день) в качестве монотерапии или в комбинации с зидовудином(ZDV) или ZDV и диданозином (ddl) у ВИЧ-1-инфицированных детей от 2 месяцев до15 лет (доза 120 мг/м2/день в течение примерно 4 недель, а в последующем – вдозе 120 мг/м2 2 раза в день (пациенты старше 9 лет) или в дозе 200 мг/м2 2раза в день (пациенты до 9 лет) клиренс невирапина, в пересчете на массу тела,достигал максимальных значений у детей в возрасте от 1 года до 2 лет, а затемуменьшался с увеличением возраста. Клиренс невирапина, в пересчете на массутела, у детей до 8 лет был примерновдвое выше, чем у взрослых. Период полувыведения невирапина (после достиженияпериода устойчивого состояния фармакокинетики) составлял 25,9 ± 9,6 часов. Сувеличением длительности применения препарата средние значения конечной фазыпериода полувыведения невирапина изменялись с возрастом следующим образом: от 2месяцев до 1 года - 32 часа, от 1 года до 4 лет - 21 час, от 4 до 8 лет - 18часов, старше 8 лет - 28 часов.

лечение ВИЧ-1 инфекции у детей в комбинации, по крайнеймере, с двумя другими антиретровирусными препаратами;

предупреждение передачи ВИЧ-1 инфекции новорожденным отВИЧ-инфицированных матерей в качестве монотерапии, в виде однократной дозы,принимаемой внутрь матерью во время родов и в виде однократной дозы, вводимойвнутрь ребенку после рождения.