Вирамун : инструкция по применению

1 мл суспензии содержит

активное вещество - невирапина гемигидрата 10,35 мг, что соответствует

10 мг невирапина,

вспомогательные вещества: карбомер 943Р, полисорбат 80,сорбитола раствор (некристаллизованный), сахароза, метилпарагидроксибензоат,пропилпарагидроксибензоат, натрия гидроксида 20% раствор, вода очищенная.

Белая или почти белая однородная суспензия, допускаетсярасслоение суспензии, которое легко ресуспендируется при взбалтывании.

Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратнойтранскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Невирапин непосредственно связывается с обратнойтранскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимойДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического сайта этого фермента.Активность невирапина не конкурирует с трифосфатами матрицы или нуклеозидов.Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клетокэукариот (таких как ДНК-полимеразы человека a, b, g или d).

Чувствительность ВИЧ-1 in vitro

Антивирусная активность ВИРАМУНА in vitro оценивалась наразличных клеточных линиях, включая линии мононуклеарных клеток периферическойкрови, макрофагов, полученных из моноцитов, и лимфобластных клеток. В недавнозавершенных исследованиях с использованием лимфоцитов, полученных из кровипуповины человека, и человеческих эмбриональных клеток почек линии 293 значенияEC50 (50% ингибирующая концентрация) в отношении лабораторных и клиническихизолятов ВИЧ-1 варьировали от 14 до 302 нмоль.

ВИРАМУН оказывал антивирусное действие in vitro в отношенииизолятов ВИЧ-1 группы M из клейдов A, B, C, D, F, G и H, и циркулирующихрекомбинантных форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG и CRF12_BF (медиана значения EC50составляла 63 нмоль). Невирапин не обладал противовирусной активностью in vitroв отношении изолятов ВИЧ-1 группы O и ВИЧ-2.

ВИРАМУН в комбинации с эфавирензом оказывал выраженноеантагонистическое антивирусное действие на ВИЧ-1 in vitro и обладал аддитивнымантивирусным действием при добавлении к ингибитору протеазы ритонавиру иингибитору слияния энфувиртину. ВИРАМУН демонстрировал аддитивную илисинергическую активность в отношении ВИЧ-1 в комбинации с ингибиторами протеазыампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, сагвинавироми типранавиром, а также в комбинации с НИОТ абакавиром, диданозином,эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином.Противовирусная активность ВИРАМУНА в отношении ВИЧ-1 in vitro былаантагонистичной действию анти-HBV препарата адефовира и анти-HCV препарата рибавирина.

Устойчивость при применении таблеток с быстрымвысвобождением активного вещества и суспензии для приема внутрь

Мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, былиобнаружены у 21 из 111 (у 19%) женщин в течение 6-8 недель после однократногоприменения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированныхс устойчивостью к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживаласьмутация K103N (57%), далее мутация в смеси K103N и Y181C (19%).

При повторном обследовании через 12-24 месяца после родовмутации, ассоциированные с устойчивостью к ВИРАМУНУ, не были выявлены ни уодной из тех женщин (n=11), у которых мутации обнаруживались через 6-8 недель.
Устойчивость к ВИРАМУНУ выявлена у 11 из 24 (у 46%) инфицированныхноворожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутацияY181C. Среди всех тех новорожденных (n = 7), у кого мутации обнаруживались ввозрасте 6-8 недель, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации,ассоциированные с устойчивостью к ВИРАМУНУ, выявлены не были.

В исследовании, проводившемся у женщин, получавших однократнуюдозу ВИРАМУНА для предупреждения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, а затемполучавших ВИРАМУН в комбинации с другими антиретровирусными препаратами вцелях лечения ВИЧ-1, вирусологическая неэффективность была установлена у 29 из123 (24%) пациенток, в том числе у пяти (38%) из 13 женщин с исходной устойчивостьюк ВИРАМУНУ.

В исследовании, проводившемся у 30 ВИЧ-инфицированных детей,родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей, 15 детей первоначально получалиплацебо, 15 – сразу получали ВИРАМУН суспензию. В последующем обе группыполучали ВИРАМУН суспензию в комбинации с другими антиретровируснымипрепаратами. Через 6 месяцев применения комбинированной антиретровирусной терапиивирусологическая неэффективность отмечена у значительно большего числановорожденных детей, которые первоначально получали однократную дозу ВИРАМУНА (у10 из 15 детей), чем у детей, первоначально получавших плацебо (у 1 ребенка из15 детей).

Комбинация однократной дозы ВИРАМУНА с другими антиретровирус-нымипрепаратами урежает возникновение устойчивости к невирапину.

Перекрестная устойчивость

В исследованиях in vitro установлено быстрое появлениештаммов ВИЧ-1, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестнойустойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторамиобратной транскриптазы очень ограничены. В исследованиях in vitro показано, чтоустойчивые к ZDV изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительностьк ВИРАМУНУ, и что устойчивые к ВИРАМУНУ изоляты, полученные у шести пациентов,были чувствительны к ZDV и ddl. Перекрестная устойчивость между нВИРАМУНОМ иингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие различий вовлекаемыхферментов-«мишеней».

В случае развития вирусологической неэффективности к ВИРАМУНУожидается перекрестная резистентность к делавирдину и эфавирензу.
В последующем можно использовать режимы, содержащие этравирин (в зависимости отрезультатов тестов на устойчивость).

ВИРАМУН не должен использоваться в качестве монотерапии длялечения ВИЧ-1 инфекции или добавляться в качестве единственного препарата крежиму терапии, оказавшемуся неэффективным. Когда невирапин используется вкачестве монотерапии, быстро развивается устойчивость вируса, что характерно идля всех других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При выбореновых антиретровирусных препаратов, которые предполагается использовать в комбинациис ВИРАМУНОМ, следует принимать во внимание данные о возможности развитияперекрестной устойчивости.

В случае отмены антиретровирусного режима терапии,содержащего ВИРАМУН, необходимо иметь в виду длительный период полувыведенияэтого препарата. Если одновременно прекращается применение антиретровирусныхсредств с более короткими, чем у невирапина, периодами полувыведения, товследствие низких концентраций невирапина, сохраняющихся в течение одной неделиили более, может развиться устойчивость ВИЧ-1

Взрослые

Невирапин хорошо (> 90%) всасывается после приема внутрь.Абсолютная биодоступность после применения однократной дозы препарата, составляла:для таблетки, содержащей 50 мг, 93 ± 9% (средняя величина ± SD), а для раствора(прием внутрь) 91 ± 8%. Пик концентрации невирапина в плазме после однократногоприема препарата в дозе 200 мг достигался через 4 часа и составлял 2 + 0,4мкг/мл (7,5 мкмоль). После многократного приема препарата в дозах от 200 до 400мг/день пик концентраций невирапина увеличивался линейно в зависимости отвеличины дозы. Базальный уровень концентраций невирапина в период устойчивогосостояния фармакокинетики при приеме 400 мг в день составлял 4,5 ± 1,9 мкг/мл(17 ± 7 мкмоль).

Прием пищи, антацидов или препаратов, лекарственная формакоторых содержит щелочной буфер (например, диданозин), на всасывание невирапинане влияет.

Невирапин обладает высокой липофильностью и практически не ионизируетсяпри физиологическом значении pH. Невирапин хорошо проникает через плацентарныйбарьер и определяется в грудном молоке. Связывание невирапина с белками плазмысоставляет около 60%, его концентрации в плазме варьируют от 1 до 10 мкг/мл.Концентрации невирапина в спинномозговой жидкости у человека составляют 45% (±5%) от концентраций в плазме; это соотношение примерно соответствует фракциипрепарата, не связанной с белками плазмы.

Невирапин интенсивно биотрансформируется путем метаболизма(реакция окисления) с участием цитохрома P450 до нескольких гидроксили-рованныхметаболитов. Окислительный метаболизм невирапина осуществляется, в основном, спомощью изоферментов цитохрома P450 из семейства CYP3A, дополнительную рольмогут играть и другие изоферменты.

Таким образом, основной путь биотрансформации и выведенияневирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома P450,конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами,с мочой. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче(соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененнымсоединением, то есть, почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

У женщин объем распределения невирапина (с коррекцией вотношении массы тела) немного выше, чем у мужчин, однако значимых различийконцентраций невирапина в плазме (после однократного или многократного приемапрепарата) в зависимости от пола отмечено не было. Фармакокинетика невирапина уВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, по-видимому, не изменяется в зависимостиот возраста (диапазон 18-68 лет) или расы (негроиды, латиноамериканская илиевропеоидная раса).

Недостаточность функции почек. Почечная недостаточность неприводила к достоверным изменениям фармакокинетики препарата

ВИРАМУН. Однако у пациентов с конечной стадией почечнойнедостаточности отмечалось уменьшение AUC (площадь под кривой«концентрация-время») невирапина на 43,5%. Отмечалось также накоплениегидроксилированных метаболитов невирапина в плазме.

Недостаточность функции печени. У пациентов с легкой илиумеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подборадозы препарата.

Однако результаты изучения фармакокинетики у одного пациентас умеренным/выраженным асцитом указываютна возможность аккумуляции невирапина в системной циркуляции у пациентов созначительными нарушениями функции печени.

Беременные женщины. Во время родов у ВИЧ-1-инфицированныхженщин период полувыведения препарата ВИРАМУН (после однократного приема внутрьв дозе 200 мг) удлиняется (до 60-70 часов), а клиренс в значительной степениварьирует (2,1 ± 1,5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса вовремя родов. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приемаматерями дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышали 100 нг/мл, асоотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло0,84 ± 0,19 (n = 36; диапазон 0,37-1,22).

Матери, кормящие грудью. Во избежание риска постнатальнойпередачи ВИЧ-1 рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные матери не прибегали ккормлению грудью новорожденных детей. ВИРАМУН легко проникает через плаценту иможет быть обнаружен в грудном молоке. После однократного приема внутрь ВИРАМУНАв дозе 100 мг или 200 мг (среднее время до родов - 5,8 часов) средниесоотношения концентраций ВИРАМУНА в грудном молоке и в сыворотке крови матерейсоставляет 76% (54-104%). После однократного приема внутрь препарата в дозе 200мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерейсоставляла 60,5% (25-122%).

Фармакокинетика у детей

Новорождённые. У новорождённых (родившихся уВИЧ-1-инфицированных женщин, однократно получавших невирапин в дозе 200 мгво время родов), которые в течение 72 ч после родов получали суспензию ВИРАМУНвнутрь в дозе 2 мг/кг, средняя геометрическая величина периода полувыведенияневирапина составляла 47 часов. Уровни в плазме в течение первой недели жизни составлялиболее 100 нг/мл.

Фармакокинетика невирапина у детей с ВИЧ-1 инфекцией ввозрасте от 9 месяцев до 14 лет, которые получали однократные дозы суспензииневирапина (7,5 мг, 30 мг или 120 мг на м2) утром, натощак величина AUC ипиковая концентрация невирапина увеличивались пропорционально дозе. Послевсасывания невирапина его концентрации в плазме (выраженные логарифмически) современем снижались линейно. Конечная фаза периода полувыведения невирапинапосле однократного приема составляла 30,6 ± 10,2 часов.

При многократном применении невирапина (в виде суспензии илитаблеток в дозе 240-400 мг/м2/день) в качестве монотерапии или в комбинации с зидовудином(ZDV) или ZDV и диданозином (ddl) у ВИЧ-1-инфицированных детей от 2 месяцев до15 лет (доза 120 мг/м2/день в течение примерно 4 недель, а в последующем – вдозе 120 мг/м2 2 раза в день (пациенты старше 9 лет) или в дозе 200 мг/м2 2раза в день (пациенты до 9 лет) клиренс невирапина, в пересчете на массу тела,достигал максимальных значений у детей в возрасте от 1 года до 2 лет, а затемуменьшался с увеличением возраста. Клиренс невирапина, в пересчете на массутела, у детей до 8 лет был примерновдвое выше, чем у взрослых. Период полувыведения невирапина (после достиженияпериода устойчивого состояния фармакокинетики) составлял 25,9 ± 9,6 часов. Сувеличением длительности применения препарата средние значения конечной фазыпериода полувыведения невирапина изменялись с возрастом следующим образом: от 2месяцев до 1 года - 32 часа, от 1 года до 4 лет - 21 час, от 4 до 8 лет - 18часов, старше 8 лет - 28 часов.

лечение ВИЧ-1 инфекции у детей в комбинации, по крайнеймере, с двумя другими антиретровирусными препаратами;

предупреждение передачи ВИЧ-1 инфекции новорожденным отВИЧ-инфицированных матерей в качестве монотерапии, в виде однократной дозы,принимаемой внутрь матерью во время родов и в виде однократной дозы, вводимойвнутрь ребенку после рождения.

гиперчувствительность к активному компоненту и/или любомукомпоненту препарата

серьезная дисфункция печени (категория С по классификацииChild-Pugh) или в случае исходного увеличения уровня АСТ или АЛТ, более чем в 5раз превышающего верхнюю границу нормы

пациентам, у которых в анамнезе лечение невирапиномсопровождалось реакцией гиперчувствительности в виде сыпи и общих симптомов илиразвитием гепатита и потребовало отмену препарата.

Внутрь. Принимать можно во время еды или натощак.

При использовании ВИРАМУНА в качестве монотерапии быстро изакономерно возникают устойчивые штаммы вируса. Поэтому ВИРАМУН должен всегдаприменяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровируснымипрепаратами

Взрослые: Целесообразно применение препарата ВИРАМУН втаблетках. Рекомендуемая доза ВИРАМУНА – 200 мг ежедневно, в течение первых 14дней (использование этого начального периода необходимо, так как установлено,что при этом уменьшается частота сыпи), а в последующем - 200 мг препарата 2раза в день, в комбинации не менее чем с двумя дополнительнымиантиретровирусными препаратами. В случае применения комбинированной терапиинеобходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемымизготовителями.

Суммарная суточная доза у любого пациента не должнапревышать 400 мг. Дети:

ВИРАМУН дозируется у детей либо с учетом площади поверхноститела (ППТ), либо массы тела, следующим образом:

При учете ППТ с использованием формулы Mostellerрекомендуемая доза для приема внутрь у детей любого возраста составляет 150мг/м2 один раз в день в течение двух недель, а в последующем 150 мг/м2 два разав день.

Расчет объема суспензии ВИРАМУНА с учетом площадиповерхности тела (150 мг/м2) проводится следующим образом:

Формула Mosteller: ППТ (м2) =

При учете массы тела рекомендуемая доза для приема внутрь впедиатрической практике составляет в возрасте до 8 лет – 4 мг/кг один раз вдень в течение двух недель, а в последующем 7 мг/кг два раза в день. Упациентов в возрасте 8 лет и старше рекомендуемая доза составляет 4 мг/кг одинраз в день в течение двух недель, а в последующем 4 мг/кг два раза в день.

Расчет объема суспензии ВИРАМУНА, требуемого для дозированияу детей, после двух недель вводного периода проводится следующим образом:

Общие рекомендации: Суммарная суточная доза у любогопациента не должна превышать 400 мг.

Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать ВИРАМУНежедневно, так, как это им предписано. В случае пропуска приема препаратапациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принятьочередную дозу.

До начала приема ВИРАМУНА и через соответствующие интервалыв ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, в том числеисследования функции печени.

Пациенты, у которых во время 14-дневного начального периодаежедневного приема препарата в дозе 200 мг в день отмечается сыпь, не должныувеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

Режим дозирования с применением 200 мг препарата один раз вдень не должен продолжаться более 28 дней, к этому моменту времени следуетразработать другой антиретровирусный режим.

Пациенты, прервавшие прием ВИРАМУНА на срок более 7 дней,при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим применения,то есть принимать препарат в дозе 200 мг (у детей 4 мг/кг/день) один раз вдень (начальный период), а затем 200 мг два раза в день (у детей 4 или 7 мг/кг2 раза в день в зависимости от возраста).

Предотвращение трансмиссии ВИЧ от матери ребенку.

Рекомендуется следующий режим дозирования для беременных иих новорожденных детей.

Дозирование у матерей: однократный прием 200 мг как можнобыстрее после начала родов.

Дозирование у новорожденного: однократное введениеперорально 2 мг/кг в течение 72 часов после рождения. Если мать получилаВИРАМУН менее чем за два часа до родов, новорожденному следует ввести первуюдозу ВИРАМУНА (2 мг/кг) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 мг/кг) - втечение 24-72 часов после первой.

Критическим периодом, в течение которого требуетсятщательный контроль, являются первые 18 недель лечения. В этот период требуетсятщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных тяжелых и опасныхдля жизни нежелательных реакций.

сыпь, сопровождающаяся или не сопровождающаяся зудом, локализуетсяна туловище, лице и конечностях

серьезные и опасные для жизни кожные реакции, включаяфатальные случаи, синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальныйнекролиз (ТЭН)

синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью,лихорадкой, артралгиями, миалгиями и увеличением лимфатических узлов, а такжеодним или несколькими следующими проявлениями: гепатит, в том числе серьезная иопасная для жизни гепатотоксичность и фатальный фульминантный гепатит; эозинофилия,гранулоцитопения, дисфункции почек (также сообщалось и о других признакахпоражения внутренних органов)

изменения показателей функции печени: аспарагинтрансфераза (АСТ),аланинтрансфераза (АЛТ), гамма-глутаминтраснфераза (ГГТ), общий билирубин, щелочнаяфосфатаза

желтуха

гепатит, фатальный фульминантный гепатит

тошнота, рвота, диарея

лихорадка

утомляемость

головная боль

боль в животе

гранулоцитопения, эозинофилия

аллергические реакции (анафилаксия, ангионевротический отек,крапивница)

анемия

нарушение функции почек

повышение артериального давления.

Симптомы: отёки, узловатая эритема, утомляемость, лихорадка,головная боль, бессонница, тошнота, инфильтраты в легких, сыпь, головокружение,рвота, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела. После отменыпрепарата все указанные явления прекратились.

Лечение: антидота для устранения передозировки не имеется.Сообщалось о случаях передозировки ВИРАМУНА (прием от 800 до 6000 мг в день втечение до 15 дней).

Невирапин является индуктором метаболизирующих ферментовсистемы цитохрома P450 печени (CYP3A, CYP2B) и может приводить к снижениюконцентраций в плазме других одновременно применяющихся препаратов, которыеинтенсивно метаболизируются CYP3A или CYP2B. Поэтому, если у пациента, которомуранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегосяс помощью CYP3A или CYB2B, начинается лечение невирапином, может возникнутьнеобходимость в коррекции дозы этого препарата.

Всасывание невирапина не изменяется пищей, антацидами илимедицинскими препаратами, в составе которых содержится ощелачивающее средство (в качестве буфера).

Нуклеозидные аналоги. В случае одновременного примененияневирапина с зидовудином, диданозином или залцитабином коррекция дозыневирапина не требуется.

Ненуклеозидные аналоги. Показатели фармакокинетики невирапинане изменялись при одновременном применении эфавиренза. Однако концентрация эфавирензав присутствии невирапина достоверно уменьшалась. AUC эфавиренза уменьшилась на28%, а Cmin на 32%. При одновременном применении невирапина и эфавиренза можетпотребоваться увеличение дозы последнего до 800 мг (один раз в день).

Ингибиторы протеазы. В указанных ниже исследованиях ВИРАМУНприменялся в дозе 200 мг один раз в день в течение двух недель, и в течение 14или большего числа последующих дней - в дозе 200 мг 2 раза в день.

Сагвинавир. Одновременное применение невирапина и сагвинавира(капсулы 600 мг 3 раза в день) приводило к уменьшению средней величины AUC сагвинавирана 38% и не влияло достоверно на уровни невирапина в плазме. Клиническаязначимость этого взаимодействия не известна, но не исключается, что можеттребоваться увеличение дозы сагвинавира. Применение сагвинавира в капсулах одинраз в день совместно с ритонавиром (100 мг) и невирапином показало, чтокомбинация сагвинавира и ритонавира в дозе 100 мг не оказывала значимоговлияния на фармакокинетику невирапина. Влияние невирапина на фармакокинетику сагвинавирав присутствии ритонавира в дозе 100 мг расценено как слабое и клинически незначимое.

Ритонавир. Коррекция режима дозирования не требуется (невирапини ритонавир (600 мг два раза в день, с использованием режима постепенного наращиваниядозы).

Индинавир. Одновременное применение невирапина и индинавира(800 мг через каждые 8 часов) приводит к уменьшению средних величин AUCиндинавира на 31%; концентрация невирапина в плазме достоверно не изменялась. Вслучае применения индинавира совместно с невирапином в дозе 200 мг два раза вдень, следует рассматривать увеличениедозы индинавира до 1000 мг (через каждые 8 часов). Однако в настоящее время нетсложившегося мнения о том, что кратковременное или долгосрочное антивирусноедействие индинавира в дозе 1000 мг (каждые 8 часов), применяющегося вместе сневирапином в дозе 200 мг два раза в день, будет отличаться от эффектаиндинавира в дозе 800 мг (каждые 8 часов) и невирапина в дозе 200 мг два раза вдень.

Нелфинавир. В случае комбинации ВИРАМУНА с нелфинавиромизменения дозирования не требуется.

Лопинавир/ритонавир. Невирапин, использовавшийся вкомбинации с лопинавиром/ритонавиром в дозах 400/100 мг (3 капсулы) 2 раза вдень, приводил к снижению средних величин AUC лопинавира на 27% и уменьшению Cmaxи Cmin на 22% и 55%, соответственно. Для использования в комбинации сневирапином рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 мг 2раза в день (4 капсулы), прием во время еды. Результаты фармакокинетическогоисследования у детей показали, что концентрации лопинавира при его совместномприменении с невирапином снижаются. При использовании в комбинации с невирапиномследует рассматривать увеличение дозы лопинавира/ритонавира (у детей в возрастеот 6 месяцев до 12 лет) до 13/3,25 мг/кг у детей с массой тела от 7 до <15 кг, до 11/2,75 мг/кг удетей с массой тела от 15 до 45 кг и до максимальной дозы, составляющей 533/133 мг, удетей с массой тела более 45 кг; прием 2 раза в день.

Фосампренавир/ритонавир. В случае одновременного примененияневирапина с фосампренавиром/ритонавиром коррекция дозы невирапина не требуется.

Типранавир. В случае одновременного применения невирапина стипранавиром коррекция дозы невирапина не требуется.

Ралтегравир. При совместном применении ралтегравира сВИРАМУНОМ изменения дозирования не рекомендуются.

Маравирок в дозе 300 мг два раза в день и ВИРАМУН могутприменяться совместно без изменений дозирования. При одновременном применении энфувиртидас ВИРАМУНОМ изменения дозирования не требуется.

При использовании невирапина с любыми ингибиторами протеазыособых опасений в отношении безопасности не возникало.

Кетоконазол. Применение невирапина (200 мг два раза в день)совместно с кетоконазолом (400 мг один раз в день) приводило к значимому уменьшениюмедианы AUC кетоконазола на 63% и снижению медианы Cmax кетоконазола на 40%. Кетоконазолприводит к увеличению на 15-28% концентрации невирапина в плазме. Кетоконазол иневирапин не следует применять совместно.

Воздействия невирапина на фармакокинетику итраконазоланеизвестны.

Флуконазол. Одновременное применение флуконазола иневирапина приводило к увеличению воздействия невирапина примерно на 100% (посравнению с ранее проводившимся исследованием, где невирапин использовался вкачестве монотерапии). В случае одновременного применения этих препаратов,сопровождающегося риском повышенного воздействия невирапина, необходимособлюдать осторожность и тщательно наблюдать пациентов. Клинически значимоговлияния невирапина на флуконазол не отмечалось.

Антикоагулянты. Наблюдаемое in vitro взаимодействие междуневирапином и антикоагулянтом варфарином является комплексным. В результатевзаимодействия этих препаратов концентрация варфарина в плазме может изменятьсятаким образом, что возникает риск как увеличения, так и уменьшения временисвертывания. Результирующее влияние этого взаимодействия может измениться втечение первых недель одновременного применения препаратов или после отменыневирапина. В случае одновременного применения варфарина и невирапина необходимчастый контроль протромбинового времени.

Индукторы изофермента CYP

Рифампицин. ВИРАМУН не вызывает значимых изменений Cmax иAUC рифампицина (в фазе устойчивого состояния). Напротив, рифампицинсущественно понижал AUC (-58%), Cmax (-50%) и Cmin (-68%) невирапина по сравнениюс исходными данными. Поэтому рифампицин и невирапин не должны применятьсяодновременно. При необходимости лечения микобактериальных инфекций у пациентов,принимающих невирапин, следует рассматривать применение рифабутина вместорифампицина.

Рифабутин. При одновременном применении рифабутина иВИРАМУНА изменения дозирования не рекомендуются. Вследствие высокоймежиндивидуальной вариабельности у некоторых пациентов может отмечатьсязначительное увеличение воздействия рифабутина и может повышаться рискоксичности рифабутина. Поэтому при совместном применении требуется осторожность.

Не рекомендуется одновременное использование с ВИРАМУНОМ настойкиSt. Jonh (настойка зверобоя продырявленного) или отдельных ингредиентовнастойки St. Jonh, что следует из данных о взаимодействии настойки зверобоя сдругими антиретровирусными препаратами. Предполагается, что совместноеприменение ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), в томчисле ВИРАМУНА, с настойкой St. Jonh снижает концентрации ННИОТ и, приводя ксубоптимальным уровням ВИРАМУНА, может вызывать утрату вирусологического эффектаи устойчивость к ВИРАМУНУ или ко всему классу ННИОТ.

Ингибиторы изофермента CYP. При одновременном применении невирапинаи кларитромицина какие-либо изменения их дозирования не требуются. Однако, прилечении пациента с инфекцией, вызываемой комплексом Mycobacteriumavium-intracellulare, следует рассматривать назначение альтернативного препарата,так как активный метаболит кларитромицина в этом случае неэффективен.

Базальные концентрации невирапина в плазме несколько повышаютсяпри одновременном приеме циметидина, однако повышение следует расценивать какслабое и клинически незначимое.

Оральные контрацептивы. Невирапин (200 мг два раза в день)был применен одновременно с противозачаточным препаратом (Ortho-Novum® 1/35),содержащим этинилэстрадиол (ЭЭЛ; 0,035 мг) и норэтидрон (НЭН; 1,0 мг),принимавшимся однократно внутрь. По сравнению с концентрациями в плазме,установленными до применения невирапина, медиана AUC 17альфа-этинилэстрадиолачерез 28 дней применения невирапина значительно уменьшилась (на 29%).Отмечалось также достоверное уменьшение средних величин времени циркуляции ипериода полувыведения этинилэстрадиола. Установлено значимое снижение (на 18%)медианы AUC НЭН (при отсутствии изменений средних величин времени циркуляцииили периода полувыведения). Степень этих изменений может указывать нанеобходимость коррекции дозы орального контрацептива в случае его применения нев целях контрацепции, а по другим показаниям (например, для лечения эндометриоза),если он используется совместно с невирапином. Однако при использовании оральныхпротивозачаточных средств, содержащих эстроген/прогестерон, также возникаетриск неэффективной контрацепции. При назначении невирапина женщинам, обладающимспособностью к зачатию, рекомендуется использование других методов контрацепции(например, барьерных). В случае использования у пациентов, получающихневирапин, оральных контрацептивов по другим медицинским показаниям, необходимконтроль их терапевтического эффекта.

Депо-медроксипрогестерон ацетат (ДМПА). При одновременномприме-нении ДМПА и ВИРАМУНА изменений дозирования не требуется. Одновременноеприменение ВИРАМУНА не нарушает супрессирующее действие ДМПА на овуляцию.

Критическое значение имеют первые 18 недель терапииневирапином. В этот период требуется тщательное наблюдение пациентов для выявлениявозможных тяжелых и опасных для жизни кожных реакций (включая случаи ССД и ТЭН)или серьезного гепатита/печеночной недостаточности. Наибольший рискгепатологических и дерматологических реакций существует в первые 6 недельтерапии.

ВИРАМУН не должен назначаться пациентам, которым ранеепотребовалась отмена невирапина вследствие выраженной сыпи, сопровождавшейсяобщими симптомами, реакций гиперчувствительности или развития клиническивыраженного гепатита, вызванного невирапином.

Риск нежелательных явлений со стороны печени повышен уженщин и у пациентов с более высоким числом CD4 клеток (лимфоциты, Т-хелперы,имеющие CD4+ рецепторы). Необходимо строго придерживаться рекомендуемого режиматерапии, особенно во время начального 14-дневного периода.

Если АСТ или АЛТ повышаются более чем в 5 раз выше ВГН входе лечения, ВИРАМУН должен быть немедленно отменен. Если уровень АСТ и АЛТвозвращаются к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либоклинические признаки или симптомы гепатита, общие симптомы или другие явления,указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение ВИРАМУНА можетбыть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этомдолжно приниматься в каждом отдельном случае. Повторное назначение ВИРАМУНАдолжно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторнойнастороженности, в начальной дозе 200 мг/день (в течение 14 дней), с последующимее повышением до 400 мг/день. Если возникает гепатит, сопровождающийся такимиклиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха, илабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателейфункции печени, без учета ГГТ), невирапин должен отменяться окончательно.ВИРАМУН не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребоваласьего отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванногоневирапином.

Другие предостережения

В случае применения ВИРАМУНА в комбинации с другимиантиретровирусными препаратами сообщалось о развитии таких нежелательныхреакций, как панкреатит, периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Этиявления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Ихвозникновения можно ожидать при использовании ВИРАМУНА в комбинации с другимипрепаратами; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.

У пациентов, получающих ВИРАМУН или любую другуюантиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистическиеинфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должныоставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечениязаболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Сведений о способности ВИРАМУНА уменьшать рискгоризонтальной трансмиссии ВИЧ-1 другим лицам не имеется.

Несмотря на то, что способность ВИРАМУНА предотвращатьтрансмиссию ВИЧ-1 от матери ребенку установлена (у женщин, не получавших другиеантиретровирусные препараты), для минимизации риска трансмиссии ВИЧ-1 ребенкурекомендуется проведение комбинированной терапии у матери до родов сприменением антиретровирусных препаратов, когда это представляется возможным.

ВИРАМУН интенсивно метаболизируется в печени, а метаболитыневирапина выводятся преимущественно почками. Результаты фармакокинетическихисследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначенииВИРАМУНА пациентам с умеренной дисфункцией печени. ВИРАМУН не долженназначаться пациентам со значительными нарушениями функции печени.

Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов снарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, показали, чтовспомогательная терапия ВИРАМУНОМ с добавлением дозы, составляющей 200 мг,после каждого сеанса диализа может помочь компенсировать влияние диализа наклиренс ВИРАМУНА. Таким образом, у пациентов с клиренсом креатинина более 20мл/мин изменений дозирования ВИРАМУНА не требуется.

У детей с нарушениями функции почек, находящихся нагемодиализе, рекомендуется чтобы после каждого сеанса диализа пациенты получалидополнительную дозу ВИРАМУНА суспензии для приема внутрь, составляющую 50% отрекомендуемой суточной, что может способствовать компенсации влияний диализа наклиренс ВИРАМУНА.

Синдром иммунной реактивации

У пациентов, инфицированных ВИЧ-1, при наличии значительногоиммунодефицита во время начала комбинированной антиретровирусной терапии можетвозникать (или усиливаться) воспалительная реакция на бессимптомно существующиеили резидуальные оппортунистических инфекционные микроорганизмы, что приводит ктяжелым клиническим состояниям. В типичных случаях такие реакции наблюдаются втечение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированнойантиретровирусной терапии. Характерными примерами являются цитомегаловирусныйретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония,вызываемая Pneumocystis carinii. Следует анализировать любые симптомывоспаления и при необходимости проводить соответствующее лечение.

Суспензия ВИРАМУНА при использовании максимальнойрекомендуемой суточной дозы содержит 6 г сахарозы. Пациенты с редкиминаследственными нарушениями такими, как мальабсорбция глюкозы-галактозы илинедостаточность сахаразы-изомальтазы, не должны принимать этот препарат.

Суспензия ВИРАМУНА при использовании максимальнойрекомендуемой суточной дозы содержит 6,5 г сорбитола. Пациенты с редкиминаследственными нарушениями такими, как мальабсорбция глюкозы-галактозы илинедостаточность сахаразы-изомальтазы, не должны принимать этот препарат.

Суспензия ВИРАМУНА содержит в качестве эксципиента метилпара-гидроксибензоати пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызывать аллергические реакции(возможно замедленного типа).

Фертильность, беременность и период лактации

Значительное количество данных (воздействия во время первоготриместра в 584 случаях и во время второго/третьего триместра в 1044 случаях, всоответствии с данными Antiretroviral Pregnancy Registry на 31 июля2007 г.), полученных у беременных женщин, указывает на отсутствиенарушений развития плодов или токсичности в отношении эмбрионов/плодов.

Полноценных контролируемых исследований лечения уВИЧ-1-инфицированных беременных до настоящего времени не проводилось.

Данные Регистра (US Antiretroviral Pregnancy Registry), вкотором отслеживаются исходы беременностей, начиная с января 1989 г.,свидетельствуют об отсутствии четких признаков связи врожденных дефектов сВИРАМУНОМ. Хотя к настоящему времени наблюдающаяся в данном Регистре популяция,подвергавшаяся воздействию препарата, не достаточна для выявления повышенногориска развития относительно редких дефектов, отслеженное количество воздействийВИРАМУНА во время первого триместра достаточно для обнаружения, как минимум,вдвое повышенного риска всех врожденных дефектов, вместе взятых. Эти данныепозволят предоставить больше гарантий во время консультации пациенток.

ВИРАМУН должен применяться во время беременности только втех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.

Безопасность и эффективность ВИРАМУНА, используемого в целяхпредотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, установлена в случаеприменения препарата в составе режима терапии, включавшего однократный приемвнутрь дозы 200 мг матерью во время родов, и пероральное введение однократнойдозы 2 мг/кг новорожденному в течение 72 ч после рождения.

ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудьюноворожденных детей (во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ). Матери,которые получают ВИРАМУН, должны прекратить грудное вскармливание.

У женщин, принимающих ВИРАМУН, не следует использовать вкачестве основного метода контрацепции оральные противозачаточные средства идругие гормональные методы, так как невирапин может снижать концентрации этихпрепаратов в плазме. Кроме того, в случае применения во время терапии ВИРАМУНОМоральных контрацептивных средств в целях гормональной регуляции, необходимконтроль за терапевтическим эффектом гормонального лечения.

Данные о фертильности у человека отсутствуют.

Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Специальных исследований в отношении способности к вождениюавтотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Учитывая побочные действия препарата, необходимо соблюдать особуюосторожность при управлении транспортным средством или потенциально опаснымимеханизмами.

Исследования in vitro с использованием микросом печеничеловека показали, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина вприсутствии дапсона, рифабутина, рифампицина и триметоприма/ сульфаметоксазолане изменяется.

Следует принимать во внимание, что в случае одновременногоприменения с ВИРАМУНом других соединений, которые являются субстратами дляCYP3A или CYP2B6, возможно уменьшение их концентраций в плазме.

Учитывая известные сведения о метаболизме метадона, нельзяисключить, что невирапин может уменьшать концентрации метадона в плазме,посредством усиления его метаболизма в печени. Сообщалось о развитии синдромаотмены наркотиков у пациентов, получавших одновременно ВИРАМУН и метадон.Пациенты, получающие метадон для замены наркотиков, в тех случаях, когда у нихначинается применение невирапина, должны находиться под тщательным наблюдениемдля своевременного выявления синдрома отмены и соответствующей коррекции дозыметадона.

Одновременное применение преднизолона (40 мг/день, в течениепервых 14 дней приема ВИРАМУНА) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а,напротив, может учащать дерматологические реакции в течение первых 6 недельтерапии.

Суспензия для приема внутрь 50 мг/5 мл, по 240 мл препарата помещаютво флакон из полиэтилена высокой плотности с предохранительной крышкой отдетей.

Каждый флакон с инструкцией по медицинскому применению применениюна государственном и русском языках, пластмассовым мерным шприцем и дополнительнойкрышкой помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше +30ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

По рецепту