Випдомет : инструкция по применению

Одна таблетка содержит:
Действующее вещество
12,5 мг/500 мг: алоглиптина 12,5 мг (в виде алоглиптина бензоата 17 мг), метформина гидрохлорид 500 мг.
12,5 мг/850 мг: алоглиптина 12,5 мг (в виде алоглиптина бензоата 17 мг), метформина гидрохлорид 850 мг.
12,5 мг/1000 мг: алоглиптина 12,5 мг (в виде алоглиптина бензоата 17 мг), метформина гидрохлорид 1000 мг.
Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Перечень вспомогательных веществ».

12,5 мг/500 мг: светло-желтые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «12.5/500» на одной стороне и «322М» на другой.
12,5 мг/850 мг: светло-желтые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «12.5/850» на одной стороне и «322М» на другой.
12,5 мг/1000 мг: светло-желтые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «12.5/1000» на одной стороне и «322М» на другой.

Випдомет® показан для лечения сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов 18 лет и старше:
• в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе, а также пациентам, которые уже получают комбинированное лечение алоглиптином и метформином.
• в комбинации с пиоглитазоном (т.е. комбинация трех лекарственных средств) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок у взрослых пациентов, которые не достигли адекватного контроля при терапии метформином в максимально переносимых дозах и пиоглитазоном.
• в комбинации с инсулином (т.е. комбинация трех лекарственных средств) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения гликемического контроля у пациентов, у которых инсулин в стабильной дозе и монотерапия метформином не обеспечивают адекватный гликемический контроль.

Дозировка
Для выбора оптимального режима дозирования лекарственное средство Випдомет® доступно в дозировках 12,5 мг/500 мг, 12,5 мг/850 мг и 12,5 мг/1000 мг.
Взрослые (≥ 18 лет) с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин)
Доза лекарственного средства должна подбираться индивидуально на основании текущей схемы лечения пациента.
Для пациентов, у которых гликемический контроль не является адекватным при применении максимально переносимой дозы метформина гидрохлорида в режиме монотерапии, рекомендуемая доза составляет одну таблетку 12,5 мг/500 мг, 12,5/850 мг или 12,5/1000 мг 2 раза в сутки, что соответствует 25 мг алоглиптина плюс 1000 мг, 1700 мг или 2000 мг метформина гидрохлорида в сутки, в зависимости от применяемой ранее дозы метформина гидрохлорида.
Для пациентов, у которых гликемический контроль не является адекватным при применении двухкомпонентной терапии с максимально переносимой дозой метформина и пиоглитазона, дозу пиоглитазона следует оставить прежней при сопутствующей терапии лекарственным средством Випдомет®; доза алоглиптина должна составлять 12,5 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза – 25 мг), доза метформина гидрохлорида должна быть равна применяемой ранее дозе (500 мг, 850 мг или 1000 мг 2 раза в сутки).
Следует с осторожностью применять алоглиптин в комбинации с метформином и тиазолидиндионом, так как наблюдается повышенный риск гипогликемии при трехкомпонентной терапии (см. раздел «Меры предосторожности»). В случае возникновения гипогликемии следует рассмотреть более низкую дозу тиазолидиндиона или метформина.
Для пациентов, которые ранее принимали алоглиптин и метформин в виде отдельных таблеток (в качестве двухкомпонентной терапии или в качестве части трехкомпонентной терапии с инсулином), дозы алоглиптина и метформина должны быть эквивалентны общим суточным дозам, принимаемым ранее; индивидуальную дозу алоглиптина следует разделить пополам, так как ее будут принимать 2 раза в сутки, а дозу метформина следует оставить без изменений.
Для пациентов, у которых не достигнут адекватный контроль при комбинированной терапии инсулином и метформином в максимально переносимой дозе, доза лекарственного средства Випдомет® должна обеспечивать дозу алоглиптина 12,5 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 25 мг) и дозу метформина, соответствующую уже применяемой дозе.
Для снижения риска возникновения гипогликемии может быть рассмотрено применение инсулина в более низкой дозе.
Нельзя превышать максимальную рекомендуемую суточную дозу алоглиптина, составляющую 25 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется. Однако у пациентов преклонного возраста при дозировании алоглиптина должен применяться консервативный подход в связи с потенциальным снижением функции почек в этой популяции.
Почечная недостаточность
Следует проводить оценку СКФ перед началом лечения препаратами, содержащими метформин, а также не реже одного раза в год в дальнейшем. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов следует проверять функцию почек более часто, например, каждые 3-6 месяцев.
Предпочтительно разделять максимальную суточную дозу метформина на 2-3 приема в сутки. Необходимо оценить факторы, которые могут повысить риск развития лактацидоза (см. раздел «Меры предосторожности»), до начала лечения метформином пациентов с СКФ <60 мл/мин.
Если необходимой дозировки лекарственного средства Випдомет® нет в наличии, следует применять отдельные монокомпоненты вместо комбинированного препарата с фиксированными дозировками.

СКФ мл/мин	Метформин	Алоглиптин*
60-89	Максимальная суточная доза составляет 3000 мг. Может понадобиться снизить дозу в связи со снижением функции почек.	Коррекция дозы препарата не требуется. Максимальная суточная доза составляет 25 мг.
45-59	Максимальная суточная доза составляет 2000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.	Максимальная суточная доза составляет 12,5 мг.
30-44	Максимальная суточная доза составляет 1000 мг. Начальная доза составляет не более половины максимальной дозы.	Максимальная суточная доза составляет 12,5 мг.
<30	Метформин противопоказан.	Максимальная суточная доза составляет 6,25 мг.

* Коррекция дозы алоглиптина основана на фармакокинетическом исследовании, когда функцию почек оценивают по уровню клиренса креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта.
Печеночная недостаточность
Випдомет® не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Дети
Безопасность и эффективность лекарственного средства Випдомет® у детей и подростков в возрасте <18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения
Лекарственное средство предназначено для перорального применения.
Випдомет® следует принимать 2 раза в сутки в связи с фармакокинетическими характеристиками входящего в его состав метформина. Препарат следует принимать во время приема пищи с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с метформином. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.
При пропуске приема лекарственного средства следующая доза должна быть принята сразу же после установления данного факта. Одномоментный прием двойной дозы не допускается. В таком случае принимается следующая по времени обычная доза.

• Гиперчувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Перечень вспомогательных веществ», или серьезные реакции гиперчувствительности к ингибитору дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в анамнезе, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек (см. разделы «Меры предосторожности» и «Побочное действие»)
• Любой вид острого метаболического ацидоза (например, лактацидоз, диабетический кетоацидоз)
• Диабетическая прекома
• Тяжелая степень почечной недостаточности (СКФ <30 мл/мин)
• Острые состояния, которые могут влиять на функцию почек, такие как:
- дегидратация
- тяжелая инфекция
- шок
• Острые и хронические заболевания, которые могут приводить к тканевой гипоксии (см. раздел «Меры предосторожности»), такие как:
- сердечная или дыхательная недостаточность
- недавно перенесенный инфаркт миокарда
- шок
• Печеночная недостаточность (см. раздел «Меры предосторожности»).
• Острая алкогольная интоксикация, алкоголизм (см. раздел «Меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Общие указания
Лекарственное средство Випдомет® не следует назначать пациентам с сахарным диабетом 1 типа. Випдомет® не является заменой инсулина у пациентов, нуждающихся в инсулинотерапии.
Лактоацидоз
Лактоацидоз является очень редким, но серьезным метаболическим осложнением, возникающим чаще всего при остром ухудшении функции почек, кардиореспираторных расстройствах или сепсисе. Кумуляция метформина наблюдается при остром ухудшении функции почек и повышает риск развития лактоацидоза.
При появлении дегидратации (тяжелая форма диареи или рвота, лихорадка, жар, снижение потребления жидкости) применение лекарственного средства Випдомет® необходимо временно прекратить, пациенту рекомендуется связаться с лечащим врачом.
Следует с осторожностью начинать лечение лекарственными средствами, которые могут резко ухудшить функцию почек (такими как антигипертензивные средства, диуретики и нестероидные противовоспалительные средства) у пациентов, получающих терапию метформином. Другими факторами риска развития лактоацидоза являются чрезмерное потребление алкоголя, нарушения функции печени, недостаточно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и все состояния, которые приводят к тканевой гипоксии, а также сочетанное применение лекарственных средств, которые могут привести к развитию лактоацидоза (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациенты и/или ухаживающие за пациентом лица должны быть информированы о риске развития лактоацидоза. Симптомы лактоацидоза: ацидотическое диспноэ, боль в животе, мышечные судороги, слабость и гипотермия с последующей комой. В случае появления признаков лактоацидоза лечение лекарственным средством Випдомет® следует прекратить, пациента следует немедленно госпитализировать. Диагностические лабораторные показатели: снижение pH крови (<7,35), повышение уровня лактата в плазме крови (>5 ммоль/л) и повышение анионного интервала и соотношения лактат/пируват.
Введение йодсодержащих контрастных веществ
Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств может приводить к развитию индуцированной контрастными веществами нефропатии и, как следствие, к кумуляции метформина и повышенному риску развития лактоацидоза. Применение лекарственного средства Випдомет® должно быть прекращено в момент проведения процедуры визуализации или до нее и может быть продолжено не ранее чем через 48 часов после при условии, что в ходе повторной оценки функции почек почечная функция была признана стабильной, см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».
Функция почек
Перед началом лечения, а также регулярно в последующем необходимо определять СКФ (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Метформин противопоказан пациентам с СКФ <30 мл/мин, применение препарата должно быть временно прекращено при наличии условий, влияющих на функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).
Нарушение функции почек у пожилых пациентов является распространенным явлением и носит бессимптомный характер. Следует соблюдать особую осторожность в случаях, при которых возможно нарушение функции почек у пожилых пациентов, например, при начале антигипертензивной или диуретической терапии, или начале лечения нестероидными противовоспалительными средствами.
Хирургические операции
Поскольку в состав лекарственного средства Випдомет® входит метформин, применение препарата должно быть прекращено во время проведения операций под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапия может быть возобновлена не ранее, чем через 48 ч после операции или после возобновления перорального питания, и только при условии, что в ходе повторной оценки функции почек почечная функция была признана стабильной.
Печеночная недостаточность
Клинические исследования применения алоглиптина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не проводились, поэтому применение лекарственного средства у данной группы пациентов не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозировка», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Применение с другими гипогликемическими лекарственными средствами и риск гипогликемии
Известно, что инсулин вызывает гипогликемию. В связи с этим следует рассмотреть возможность применения более низкой дозы инсулина для снижения риска развития гипогликемии, если вышеуказанное лекарственное средство используется в комбинации с Випдомет® (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
В связи с высоким риском развития гипогликемии при совместном применении с пиоглитазоном следует рассмотреть возможность применения более низкой дозы вышеуказанного лекарственного средства для снижения риска развития гипогликемии, если пиоглитазон используется в комбинации с Випдомет® (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Неизученные комбинации
Випдомет® не следует применять в комбинации с производными сульфонилмочевины, так как безопасность и эффективность этой комбинации не были полностью установлены.
Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролируемым сахарным диабетом 2 типа
Поскольку в состав лекарственного средства Випдомет® входит метформин, пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее хорошо контролируемым при применении лекарственного средства Випдомет®, у которых возникли патологические изменения лабораторных показателей или клинические симптомы (особенно смазанные и неясно выраженные), следует немедленно обследовать относительно развития кетоацидоза и лактоацидоза.
Обследование должно включать определение электролитов и кетонов в сыворотке крови, глюкозы крови и, если показано, pH крови, лактата, пирувата и уровней метформина. Если возник ацидоз любой формы, применение лекарственного средства Випдомет® следует немедленно прекратить и провести соответствующую корректирующую терапию.
Реакции гиперчувствительности
Имеются сообщения о реакциях гиперчувствительности к ингибиторам ДПП-4 в виде анафилактических реакций, ангионевротического отека и эксфолиативных состояний кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную экссудативную эритему. В пострегистрационный период поступали спонтанные сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимающих алоглиптин.
В ходе клинических исследований алоглиптина частота сообщений об анафилактических реакциях являлась низкой.
Острый панкреатит
Применение ингибиторов ДПП-4 было связано с риском развития острого панкреатита.
Согласно сводному анализу данных 13 исследований общее количество полученных сообщений о развитии панкреатита у пациентов, получавших лечение алоглиптином 25 мг и алоглиптином 12,5 мг, в исследованиях с активным контролем или в плацебо-контролируемых исследованиях, составило соответственно 2, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет. Согласно исследованию по оценке сердечно-сосудистых исходов, количество полученных сообщений о развитии панкреатита у пациентов, получавших лечение алоглиптином или плацебо, составило соответственно 3 или 2 случая на 1000 пациенто-лет. Были зарегистрированы спонтанные сообщения о развитии острого панкреатита в пострегистрационный период. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: персистирующая, сильная боль в животе, которая может отдавать в спину. В случае подозрения развития панкреатита, лекарственное средство Випдомет® следует отменить; если диагноз острый панкреатит подтвержден, не следует повторно принимать лекарственное средство. Випдомет® следует назначать с осторожностью пациентам с панкреатитом в анамнезе.
Влияние на печень
В пострегистрационном периоде были получены сообщения о нарушении функции печени, включая печеночную недостаточность, Причинно-следственная связь с применением лекарственного средства не была установлена. Пациенты должны проходить тщательное наблюдение в отношении возможного развития нарушения функции печени. Пациентам, у которых развились симптомы, указывающие на повреждение печени, необходимо немедленно назначить функциональные тесты печени. Если у пациента обнаружены патологические изменения, но не установлены причины выявленных отклонений, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения алоглиптином.

Одновременное применение 100 мг алоглиптина 1 раз в сутки и 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки в течение 6 дней у здоровых субъектов не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина и метформина.
Исследования фармакокинетических взаимодействий других лекарственных средств с Випдомет® не проводились. В данном разделе приведено взаимодействие с другими лекарственными средствами каждого из активных веществ, входящих в состав лекарственного средства Випдомет® (алоглиптина и метформина) в соответствии с их инструкциями по применению.
Влияние других лекарственных средств на алоглиптин
Алоглиптин в основном выводится из организма с мочой в неизмененном виде, а метаболизм ферментной системой цитохрома (CYP) Р450 незначителен (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, взаимодействие с ингибиторами CYP не ожидается и не было продемонстрировано.
Результаты клинических исследований взаимодействий также демонстрируют отсутствие клинически значимого влияния гемфиброзила (ингибитора CYP2C8/9), флуконазола (ингибитора CYP2C9), кетоконазола (ингибитора CYP3A4), циклоспорина (ингибитора р-гликопротеина), воглибоза (ингибитора альфа-глюкозидазы), дигоксина, метформина, циметидина, пиоглитазона и аторвастатина на фармакокинетику алоглиптина.
Влияние алоглиптина на другие лекарственные средства
Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP 450 в концентрациях, достигаемых при применении рекомендуемой дозы алоглиптина 25 мг (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, взаимодействие с субстратами изоформ CYP 450 не ожидается, и не было продемонстрировано. Исследования in vitro продемонстрировали, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором основных переносчиков, связанных с распределением препарата в почках: органического анионного переносчика-1, органического анионного переносчика-3 и органического катионного переносчика-2 (ОСТ2). Более того, клинические данные не демонстрируют взаимодействия с ингибиторами или субстратами р-гликопротеина.
В ходе клинических исследований алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина, (R)-варфарина, пиоглитазона, глибурида, толбутамида, (S)-варфарина, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрона и этинилэстрадиола), дигоксина, фексофенадина, метформина и циметидина, таким образом подтверждая in vivo низкую предрасположенность к взаимодействию с субстратами CYP1А2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, р-гликопротеином и органическим катионным переносчиком (ОСТ2).
При сочетанном применении с варфарином у здоровых субъектов алоглиптин не оказывал влияния на протромбиновое время и международное нормализованное отношение (МНО)
Применение алоглиптина с другими противодиабетическими лекарственными средствами
Результаты исследований метформина, пиоглитазона (тиазолидиндиона), воглибоза (ингибитора альфа-глюкозидазы) и глибурида (производного сульфонилмочевины) не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
Взаимодействие с метформином
Сочетанное применение не рекомендуется
Алкоголь
Алкогольная интоксикация связана с повышенным риском развития лактоацидоза, особенно в случае голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности.
Йодсодержащие контрастные вещества
Необходимо приостановить применение лекарственного средства Випдомет® в момент проведения радиологической процедуры или до нее, и не возобновлять его в течение 48 часов после процедуры, возобновить применение препарата можно только после проведения повторной оценки функции почек, подтвердившей ее стабильность (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Катионные лекарственные средства
Катионные лекарственные средства, которые выводятся посредством почечно-канальцевой секреции (например, циметидин), могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие транспортные системы канальцев почек. Исследование, проводившееся при участии семи здоровых добровольцев, показало, что циметидин (400 мг два раза в сутки) усиливает системное воздействие метформина (площадь под фармакокинетической кривой, AUC) на 50% и показатель на 81%. Поэтому, при одновременном применении катионных препаратов, которые выводятся путем почечно-канальцевой секреции, следует рассмотреть вопрос о тщательном мониторинге гликемического контроля, коррекции дозы в рамках рекомендованного режима дозирования, и внесении изменений в лечение диабета.
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
Некоторые лекарственные средства могут неблагоприятно влиять на функцию почек, что может повысить риск развития лактоацидоза, например, нестероидные противовоспалительные средства, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. При использовании таких препаратов в комбинации с метформином необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек.
Лекарственные средства с гипергликемической активностью
Для глюкокортикоидов (для системного и местного применения), бета-2-агонистов и диуретиков (также см. раздел «Меры предосторожности») характерна гипергликемическая активность. Пациентов следует об этом проинформировать и чаще контролировать уровни глюкозы в крови, особенно в начале лечения такими лекарственными средствами. Если необходимо, дозу Випдомет® следует корректировать во время лечения таким лекарственным средством и при его отмене.
Ингибиторы АПФ
Ингибиторы АПФ могут снижать уровни глюкозы в крови. Если необходимо, дозу Випдомет® следует корректировать во время лечения таким лекарственным средством и при его отмене.

Беременность
Данные о применении лекарственного средства Випдомет® у беременных женщин отсутствуют. Исследования комбинированного применения алоглиптина и метформина на беременных крысах продемонстрировали репродуктивную токсичность при введении в дозах, превышающих в 5-20 раз (для метформина и алоглиптина, соответственно) уровень воздействия препарата на человека в рекомендованных дозах.
Випдомет® не следует применять в период беременности.
Риск, связанный с применением алоглиптина
Данные о применении алоглиптина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности.
Риск, связанный с применением метформина
Ограниченные данные, полученные в результате применения метформина у беременных женщин, свидетельствуют о том, что прием метформина не увеличивает риск развития врожденных пороков.
Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия в отношении репродуктивной токсичности при применении клинически значимых доз.
Грудное вскармливание
Исследования на животных в период лактации с применением комбинации действующих веществ, входящих в состав препарата Випдомет®, не проводились. В исследованиях с отдельным применением каждого из активных действующих веществ, алоглиптин и метформин выводились с молоком у крыс в период лактации. Неизвестно, выделяется ли алоглиптин в грудное молоко. Метформин выделяется в грудное молоко в небольших количествах. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен.
Рекомендуется прекратить грудное вскармливание или отменить лечение лекарственным средством Випдомет®, если риск для новорожденных/младенцев превышает пользу для матери.
При принятии решения о прекращении грудного вскармливания или прекращения/воздержания от лечения Випдомет®, должны учитываться польза грудного вскармливания для ребенка и польза терапии для женщины.
Фертильность
Данные по влиянию лекарственного средства Випдомет® на фертильность у человека отсутствуют. Исследования на животных не выявили нежелательного воздействия алоглиптина и метформина на фертильность.

Випдомет® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и машинами. Пациентов следует предупредить о риске возникновения гипогликемии, особенно если лекарственное средство применяется в комбинации с инсулином или пиоглитазоном.

Обзор профиля безопасности
Клинические исследования, доказывающие эффективность и безопасность лекарственного средства Випдомет®, включали в себя совместный прием алоглиптина и метформина в виде отдельных таблеток. Вместе с тем, результаты исследований биоэквивалентности продемонстрировали, что таблетки, покрытые пленочной оболочкой препарата Випдомет® биоэквивалентны соответствующим дозам алоглиптина и метформина, совместно назначаемым в виде отдельных таблеток.
Предоставленная информация основана на результатах 7 двойных слепых, плацебо- контролируемых или с активным контролем исследованиях 3 фазы, в которых участвовало в общей сложности 7150 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в том числе 4201 пациент, получавший лечение алоглиптином и метформином. Данные исследования оценивали влияние совместного применения алоглиптина и метформина на контроль уровня глюкозы крови и их безопасность в качестве начальной комбинированной терапии, в качестве двухкомпонентной терапии у пациентов, которые получали сначала монотерапию метформином, и в качестве дополнительной терапии к лечению тиазолидиндионом или инсулином.
Профиль безопасности совместно назначаемых алоглиптина и метформина соответствовал профилям безопасности отдельных компонентов, что продемонстрировано клиническими исследованиями алоглиптина и доступными исчерпывающими данными в отношении метформина. Соответственно, в данном разделе приведены нежелательные реакции на каждое из активных действующих веществ, входящих в состав лекарственного средства Випдомет® (алоглиптин и метформин) в соответствии с их Краткими характеристиками лекарственных средств.
Алоглиптин
Предоставленная информация основана на результатах одного клинического исследования 2 фазы и 12 клинических исследованиях 3 фазы, двойных слепых, плацебо-контролируемых или исследованиях с активным контролем, в которых участвовало в общей сложности 9405 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в том числе 3750 пациентов, получавших лечение алоглиптином 25 мг, и 2476 пациентов, получавших лечение алоглиптином 12,5 мг. В дополнение к этому было проведено исследование по оценке сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и недавно возникшим случаем острого коронарного синдрома; в данном исследовании 2701 пациентов были рандомизированы в группу алоглиптина и 2679 пациентов были рандомизированы в группу плацебо. Вышеуказанные исследования оценивали влияние алоглиптина на контроль уровня глюкозы крови и его безопасность в качестве монотерапии, в качестве начальной комбинированной терапии с метформином или тиазолидиндионом, в качестве дополнительной терапии к метформину, или сульфонилмочевине, или тиазолидиндиону (с/без применения метформина или сульфонилмочевины), или инсулину (с/без применения метформина).
Согласно сводному анализу данных 13 исследований, общее количество полученных сообщений о нежелательных явлениях, серьезных нежелательных реакциях или нежелательных реакциях, приводящих к прекращению лечения, были сравнимы у пациентов, получающих лечение алоглиптином 25 мг и алоглиптином 12,5 мг, в исследованиях с активным контролем или в плацебо-контролируемых исследованиях.
Самой частой нежелательной реакцией у пациентов, получавших лечение алоглиптином 25 мг, была головная боль.
Безопасность применения алоглиптина у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и у пациентов более молодого возраста (<65 лет) была схожей.
Табулированный перечень нежелательных реакций
Нежелательные реакции классифицированы по системно-органным классам и частоте возникновения. Частота расценивается следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Алоглиптин
Ниже представлены нежелательные реакции (Таблица 1), которые наблюдались в ходе объединенных базовых контролируемых клинических исследований 3 фазы применения алоглиптина в качестве монотерапии и в качестве дополнительной комбинированной терапии, в которых участвовало 5659 пациентов.

Таблица 1: Нежелательные реакции, которые наблюдались в ходе объединенных базовых контролируемых клинических исследований 3 фазы
Системно-органный класс Нежелательная реакция	Частота нежелательных реакций
Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекции верхних дыхательных путей Назофарингит	Часто Часто
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль	Часто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	Часто Часто
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Зуд Сыпь	Часто Часто

Алоглиптин/метформин
Ниже представлены нежелательные реакции (Таблица 2), которые наблюдались в ходе объединенных базовых контролируемых клинических исследований 3 фазы применения алоглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии к метформину, в которых участвовал 7151 пациент.

Таблица 2: Нежелательные реакции, которые наблюдались в ходе объединенных базовых контролируемых клинических исследований 3 фазы
Системно-органный класс Нежелательная реакция	Частота нежелательных реакций
Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекции верхних дыхательных путей Назофарингит	Часто Часто
Нарушения со стороны нервной системы Головная боль	Часто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Гастроэнтерит Боль в животе Диарея Рвота Гастрит Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	Часто Часто Часто Часто Часто Часто
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Зуд Сыпь	Часто Часто

Алоглиптин
Пострегистрационный опыт применения
В Таблице 3 дополнительно представлены данные о нежелательных реакциях, полученные в пострегистрационный период.

Таблица 3: Спонтанные сообщения о нежелательных реакциях на алоглиптин в пострегистрационный период
Системно-органный класс Нежелательная реакция	Частота нежелательных реакций
Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность	Частота неизвестна
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Острый панкреатит	Частота неизвестна
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нарушение функции печени, включая печеночную недостаточность	Частота неизвестна
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Эксфолиативные состояния кожи, включая: синдром Стивенса-Джонсона Многоформная экссудативная эритема Ангионевротический отек Крапивница	Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна Частота неизвестна

Метформин
Данные клинических исследований и пострегистрационный опыт применения
В Таблице 4 дополнительно представлены данные о нежелательных реакциях, полученные в пострегистрационный период.

Таблица 4: Частота нежелательных реакций на метформин из данных клинических исследований и пострегистрационного опыта применения
Системно-органный класс Нежелательная реакция	Частота нежелательных реакций
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Лактоацидоз Дефицит витамина В12	Очень редко Очень редко
Нарушения со стороны нервной системы Металлический привкус во рту	Часто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе Диарея Потеря аппетита Тошнота Рвота	Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Гепатит Нарушение показателей функции печени	Очень редко Очень редко
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Эритема Зуд Крапивница	Очень редко Очень редко Очень редко

Описание отдельных нежелательных реакций
Лактоацидоз: 0,03 случаев/1000 пациенто-лет (см. раздел «Меры предосторожности»).
При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина В₁₂, которое, в основном, клинически незначимо, однако в очень редких случаях оно может привести к клинически значимому дефициту витамина В₁₂ (например, мегалобластической анемии).
Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта наиболее часто возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется применять метформин 2 раза в сутки во время или после приема пищи.
Были получены сообщения об единичных случаях развития гепатита или нарушения функции печени, которые разрешались после отмены метформина.
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного средства.
При появлении нежелательной реакции, указанной в данной инструкции по медицинскому применению или не упомянутой в ней, пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства в Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» (см. раздел «Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу»).

В отношении передозировки лекарственным средством Випдомет® данные отсутствуют.
Алоглиптин
Самыми высокими дозами алоглиптина, назначавшимися в рамках клинических исследований, были разовые дозы 800 мг здоровым добровольцам и 400 мг 1 раз в сутки в течение 14 суток пациентам с сахарным диабетом 2 типа (соответственно в 32 и 16 раз больше рекомендованной общей суточной дозы 25 мг алоглиптина).
Метформин
Тяжелая передозировка метформином или сопутствующие риски развития лактоацидоза могут привести к развитию лактоацидоза. Лактоацидоз является неотложным состоянием и требует госпитализации пациента.
Лечение
В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клиническим статусом пациента.
Алоглиптин в минимальной степени поддается диализу (на протяжении трехчасового сеанса гемодиализа выводилось приблизительно 7% лекарственного средства). Таким образом, назначение гемодиализа будет клинически нецелесообразным во время передозировки алоглиптином. Неизвестно, выводится ли алоглиптин из организма при проведении перитонеального диализа.
Самым эффективным методом удаления лактата и метформина является гемодиализ.

Средства для лечения сахарного диабета; комбинации пероральных гипогликемических препаратов.
Код ATX: A10BD13.

Фармакодинамика
Механизм действия
В состав Випдомет® входят два гипогликемических лекарственных средства с комплементарными и отличными механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: алоглиптин, ингибитор ДПП-4, и метформин, препарат из класса бигуанидов.
Алоглиптин
Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4, его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. DPP-4 является основным ферментом, участвующим в быстрой деградации инкретиновых гормонов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретиновые гормоны секретируются в кишечнике, их уровень повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез и секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Кроме того, ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и продуцирование глюкозы печенью. Поэтому алоглиптин улучшает гликемический контроль с помощью глюкозозависимого механизма, который обеспечивает усиление высвобождения инсулина и подавляет высвобождение глюкагона в условиях высоких концентраций глюкозы.
Метформин
Метформин является бигуанидом с антигипергликемическим эффектом который проявляется снижением как базального, так и постпрандиального уровня глюкозы в плазме крови. Препарат не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии.
Метформин может действовать посредством 3 механизмов:
- путем уменьшения образования эндогенной глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза.
- в мышцах путем умеренного повышения чувствительности к инсулину, улучшения периферического поглощения и утилизации глюкозы.
- задержки абсорбции глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтазу. Он также увеличивает транспортную способность всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
У людей, независимо от действия на уровень глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах в средне- или долгосрочных контролируемых клинических исследованиях; метформин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ.
Клиническая эффективность
Клинические исследования, проведенные для доказательства эффективности лекарственного средства Випдомет®, включали в себя совместный прием алоглиптина и метформина в виде отдельных таблеток. Вместе с тем, результаты исследований биоэквивалентности продемонстрировали, что лекарственное средство является биоэквивалентным соответствующим дозам алоглиптина и метформина, принимаемым совместно в виде отдельных таблеток.
Совместное применение алоглиптина и метформина изучали в качестве двухкомпонентной терапии у пациентов, которые получали сначала монотерапию метформином, и в качестве дополнительной терапии к тиазолидиндиону или инсулину. Применение 25 мг алоглиптина пациентами с сахарным диабетом 2 типа приводило к пиковому ингибированию ДПП-4 в течение 1-2 часов и превышало 93% как после применения разовой дозы 25 мг, так и после применения 1 раз в сутки в течение 14 дней. Ингибирование ДПП-4 оставалось на уровне выше 81% через 24 часа после применения препарата в течение 14 дней.
При усреднении постпрандиальных концентраций глюкозы на протяжении четырехчасового периода после завтрака, обеда и ужина было показано, что применение в течение 14 дней алоглиптина в дозе 25 мг приводило к среднему снижению с корректировкой на плацебо относительно исходного уровня на 35,2 мг/дл.
Применение 25 мг алоглиптина и в качестве монотерапии, и в комбинации с 30 мг пиоглитазона продемонстрировало значительное снижение постпрандиального уровня глюкозы и постпрандиального уровня глюкагона, в то время как на 16 неделе уровень постпрандиального активного ГПП-1 по сравнению с плацебо значимо увеличивался (р<0,05). Кроме того, применение 25 мг алоглиптина и в качестве монотерапии, и в комбинации с 30 мг пиоглитазона продемонстрировало статистически значимое снижение (р<0,001) общего количества триглицеридов на 16 неделе согласно показателям изменения постпрандиальной инкрементальной AUC_(0-8) относительно исходного уровня по сравнению с плацебо.
В общей сложности 7151 пациент с сахарным диабетом 2 типа, в том числе 4202 пациента, получавших лечение алоглиптином и метформином, участвовал в 7 двойных слепых, плацебо-контролируемых или контролируемых активным препаратом сравнения клинических исследованиях 3 фазы, которые были проведены для оценки влияния совместного применения алоглиптина и метформина на гликемический контроль, а также для оценки их безопасности. 696 участников этих исследований, получавших лечение алоглиптином/метформином, были ≥65 лет.
В целом, применение рекомендованной общей суточной дозы 25 мг алоглиптина в комбинации с метформином улучшало гликемический контроль. Это было продемонстрировано клинически и статистически значимым снижением уровня гликированного гемоглобина (HbAlc) и уровня глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с контролем от исходного значения до конечной точки исследования. Снижение уровня HbAlc было схожим в разных подгруппах пациентов, в том числе с нарушением функции почек, различного возраста, пола и индекса массы тела, в то время как расовые различия (между представителями белой расы и другими расами) были небольшими. Также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по сравнению с контролем независимо от исходного фонового лечения. Более высокий исходный уровень HbAlc был связан с более высоким снижением HbAlc. В основном влияние алоглиптина на массу тела и липиды было нейтральным.
Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к метформину
Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1847 мг) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 5). Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (44,4%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (18,3%) на 26 неделе (р<0,001).
Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1835 мг) привело к улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc на 52 неделе 52 и на 104 неделе. На 52 неделе снижение уровня HbAlc после применения 25 мг алоглиптина плюс метформин (-0,76%, Таблица 6) было подобно снижению после применения глипизида (средняя доза = 5,2 мг) плюс терапия метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1824 мг, -0,73%). На 104 неделе снижение уровня HbAlc после применения 25 мг алоглиптина плюс метформин (-0,72%, Таблица 6) было большим по сравнению со снижением после применения глипизида плюс метформин (-0,59%). Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме натощак на 52 неделе после применения 25 мг алоглиптина и метформина было значительно большим, чем после применения глипизида и метформина (р<0,001). К 104 неделе среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме натощак после применения 25 мг алоглиптина и метформина составило -3,2 мг/дл по сравнению с 5,4 мг/дл после применения глипизида и метформина. Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина и метформин (48,5%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал глипизид и метформин (42,8%) (р<0,004).
Совместное применение 12,5 мг алоглиптина и 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению как с монотерапией 12,5 мг алоглиптина 2 раза в сутки, так и с монотерапией 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки. Значительно большее количество пациентов, получавших 12,5 мг алоглиптина и 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки (59,5%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал или 12,5 мг алоглиптина 2 раза в сутки (20,2%, р<0,001), или 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки в качестве монотеравии неделе.
Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к метформину и тиазолидинодиону
Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии пиоглитазоном (средняя доза = 35,0 мг, с/без метформина или производным сульфонилмочевины) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы в плазме крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 5). Также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по сравнению с плацебо при применении 25 мг алоглиптина, независимо от того, получали пациенты сопутствующее лечение метформином или производным сульфонилмочевины. Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (49,2%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (34,0%) на 26 неделе (р<0,004).
Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к 30 мг пиоглитазона в комбинации с метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1867,9 мг) привело к улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc на 52 неделе, которые были сопоставимы и статистически превосходили улучшения, полученные после применения 45 мг пиоглитазона в комбинации с терапией метформина гидрохлоридом (средняя доза = 1847,6 мг, Таблица 6). Значительное снижение уровня HbAlc у пациентов, получавших 25 мг алоглиптина плюс 30 мг пиоглитазона и метформин, наблюдалось на протяжении всего 52-недельного периода лечения по сравнению с теми, кто получал 45 мг пиоглитазона и метформин (21,3%) (р<0,001 во все контрольные моменты времени). Кроме того, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем глюкозы в плазме крови натощак на 52 неделе после применения 25 мг алоглиптина плюс 30 мг пиоглитазона и метформин было значительно большим, чем после применения 45 мг пиоглитазона и метформина (р<0,001). Значительно большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина плюс 30 мг пиоглитазона и метформин (33,2%), достигло целевого уровня HbAlc, равного <7,0%, по сравнению с теми, кто получал 45 мг пиоглитазона и метформин (21,3%) на 52 неделе (р<0,001).
Алоглиптин в качестве дополнительной терапии к метформину с инсулином
Добавление 25 мг алоглиптина 1 раз в сутки к терапии инсулином (средняя доза = 56,5 ME, с/без метформина) привело к статистически значимому улучшению по сравнению с исходными значениями HbAlc и глюкозы плазмы крови натощак на 26 неделе по сравнению с добавлением плацебо (Таблица 5). Также наблюдалось клинически значимое снижение уровня HbAlc по сравнению с плацебо при применении 25 мг алоглиптина, независимо от того, получали ли пациенты сопутствующее лечение. Большее количество пациентов, получавших 25 мг алоглиптина (7,8%), достигло целевого уровня HbAlc, равного ≤7,0%, по сравнению с теми, кто получал плацебо (0,8%) на 26 неделе.

Таблица 5: Изменение уровня HbAlc (%) по сравнению с исходным уровнем после применения 25 мг алоглиптина на 26 неделе в плацебо-контролируемом исследовании (FAS, LOCF)
Исследование		Средний исходный уровень HbAlc (%) (стандартное отклонение)	Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)† (стандартная ошибка)	Изменение с корректировкой на плацебо по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)† (2-сторонний 95% ДИ)
Плацебо-контролируемые исследования дополнительной комбинированной терапии
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с метформином (n=203)		7,93 (0,799)	-0,59 (0,054)	-0,48* (-0,67, -0,30)
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с производным сульфонилмочевины (n=197)		8,09 (0,898)	-0,52 (0,058)	-0,53* (-0,73,-0,33)
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с тиазолидиндионом ± метформин или производное сульфонилмочевины (n=195)		8,01 (0,837)	-0,80 (0,056)	-0,61* (-0,80, -0,41)
Алоглиптин 25 мг 1 раз в сутки с инсулином ± метформин (n=126)	9,27 (1,127)		-0,71 (0,078)	-0,59* (-0,80, -0,37)
FAS = полная выборка пациентов для анализа LOCF = метод переноса данных последнего наблюдения вперед †Средние наименьших квадратов с поправкой на предшествующую противодиабетическую терапию и исходные значения * р<0,001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированное лечение

Таблица 6: Изменение уровня HbAlc (%) по сравнению с исходным уровнем после применения 25 мг алоглиптина в исследовании с активным контролем (PPS, LOCFF)
Исследование	Средний исходный уровень HbAlc (%) (стандартное отклонение)	Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)† (стандартная ошибка)	Изменение с корректировкой на лечение по сравнению с исходным уровнем HbAlc (%)† (1-сторонний ДИ)
Исследования дополнительной комбинированной терапии
Алоглиптин 25 мг 1 раз/сут с метформином в сравнении с производным сульфонилмочевины + метформин Изменение на 52 неделе (n=382) Изменение на 104 неделе (n=382)	7,61 (0,526) 7,61 (0,526)	-0,76 (0,027) -0,72 (0,037)	-0,03 (-∞, 0,059) -0,13* (-∞, -0,006)
Алоглиптин 25 мг 1 раз/сут с тиазолидиндионом + метформин в сравнении с титрованным тиазолидиндионом + метформин Изменение на 26 неделе (n=303) Изменение на 52 неделе (n=303)	8,25 (0,820) 8,25 (0,820)	-0,89 (0,042) -0,70 (0,048)	-0,47* (-∞, -0,35) -0,42* (-∞, -0,28)
PPS = выборка пациентов, завершивших участие в исследовании и выполнивших все условия протокола LOCF = метод переноса данных последнего наблюдения вперед *Сопоставимость и превосходство статистически доказаны †Средние наименьших квадратов с поправкой на предшествующую противодиабетическую терапию и исходные

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
Рассмотрение эффективности и безопасности рекомендованных доз алоглиптина и метформина в подгруппе пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ≥65 лет показало, что они соответствовали профилю, полученному у пациентов <65 лет
Клиническая безопасность
Сердечно-сосудистая безопасность
Согласно совокупному анализу данных 13 исследований общее количество полученных сообщений о смертельных исходах по причине сердечно-сосудистой патологии, случаях нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта были сравнимы у пациентов, получающих лечение алоглиптином 25 мг в исследованиях с активным контролем или в плацебо-контролируемых исследованиях.
Кроме того, было проведено проспективное рандомизированное исследование безопасности по оценке сердечно-сосудистых исходов с участием 5380 пациентов с высокой предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям, чтобы изучить влияние алоглиптина по сравнению с плацебо (при добавлении к стандарту лечения) на развитие значительных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (МАСЕ), включая время до появления первого из явлений, ведущих к смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатальному инфаркту миокарда или нефатальному инсульту у пациентов с недавним случаем (от 15 до 90 дней) острого коронарного приступа.
На начальном этапе средний возраст пациентов составлял 61 год, средняя продолжительность диабета – 9,2 года, средний уровень HbAlc – 0,8%.
Исследование продемонстрировало, что алоглиптин не увеличивает риск развития МАСЕ по сравнению с плацебо [отношение рисков: 0,96; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1,16]. В группе алоглиптина МАСЕ наблюдались у 11,3% пациентов по сравнению с 11,8% пациентов в группе плацебо.

Таблица 7. Сообщения о МАСЕ, полученные в ходе исследования по оценке сердечно-­сосудистых исходов
	Количество пациентов (%)
	Алоглиптин 25 мг	Плацебо
	N=2701	N=2679
Первичная комбинированная конечная точка [первый случай смерти по причине сердечно-­сосудистой патологии, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта]	305 (11,3)	316 (11,8)
Смерть по причине сердечно-сосудистой патологии*	89 (3,3)	111 (4,1)
Нефатальный инфаркт миокарда	187 (6,9)	173 (6,5)
Нефатальный инсульт	29 (1,1)	32 (1,2)
*Всего умерло 153 субъекта (5,7%) в группе алоглиптина, и 173 субъекта (6,5%) – в группе плацебо (смерть по любой причине).

У 703 пациентов наблюдался случай в рамках вторичной комбинированной конечной точки МАСЕ (первый случай смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и срочной реваскуляризации по причине нестабильной стенокардии). В группе алоглиптина у 12,7% (344 субъекта исследования) наблюдался случай в рамках вторичной комбинированной конечной точки МАСЕ по сравнению с 13,4% (359 субъектов) в группе плацебо [отношение рисков = 0,95; 1-сторонний 99% доверительный интервал: 0-1,14].
Гипогликемия
Согласно совокупному анализу данных 12 исследований общее количество случаев гипогликемии было ниже у пациентов, получавших лечение 25 мг алоглиптина, чем у пациентов, получавших лечение 12,5 мг алоглиптина, в исследованиях с активным контролем или в плацебо-контролируемых исследованиях (3,6%, 4,6%, 12,9% и 6,2%, соответственно). Большинство из этих случаев были от легкой до средней степени тяжести. Общее количество случаев тяжелой гипогликемии было сравнимо у пациентов, получавших лечение 25 мг или 12,5 мг алоглиптина, и ниже, чем у пациентов, получавших лечение в исследованиях с активным контролем или в плацебо-контролируемых исследованиях (0,1%, 0,1%, 0,4% и 0,4%, соответственно). В ходе проспективного рандомизированного контролируемого исследования сердечно-сосудистых исходов частота сообщенных исследователем случаев гипогликемии была схожей у пациентов, получавших плацебо (6,5%), и пациентов, получавших алоглиптин (6,7%), в дополнение к стандарту лечения.
В клиническом исследовании алоглиптина в качестве монотерапии частота случаев развития гипогликемии была такой же, что и при применении плацебо, и ниже, чем в другом исследовании при применении плацебо в качестве дополнительной терапии к производному сульфонилмочевины.
Большее количество случаев гипогликемии наблюдалось при трехкомпонентной терапии с тиазолидиндионом и метформином и в комбинации с инсулином, как это имеет место при применении других ингибиторов ДПП-4.
Пациенты (≥65 лет) с сахарным диабетом 2 типа считаются более предрасположенными к гипогликемическим эпизодам, чем пациенты <65 лет. Согласно совокупному анализу данных 12 исследований общее количество эпизодов гипогликемии было таким же у пациентов ≥65 лет, получавших лечение 25 мг алоглиптина (3,8%), что и у пациентов <65 лет (3,6%).
Фармакокинетика
Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых субъектов продемонстрировали, что лекарственное средство Випдомет® является биоэквивалентным соответствующим дозам алоглиптина и метформина, принимаемым совместно в виде отдельных таблеток.
Одновременное применение 100 мг алоглиптина 1 раз в сутки и 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки в течение 6 дней здоровыми добровольцами не оказало клинически значимого влияния на фармакокинетику алоглиптина и метформина. Прием лекарственного средства Випдомет® вместе с пищей не приводил к изменению суммарного воздействия (AUC) алоглиптина и метформина. Тем не менее, при применении лекарственного средства Випдомет® с пищей средние пиковые значения концентрации в плазме крови алоглиптина и метформина уменьшились на 13% и 28% соответственно. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) алоглиптина в плазме после не изменилось, а Т_max метформина увеличилось на 1,5 часа. Данные изменения не являются клинически значимыми (см. ниже).
Випдомет® следует принимать 2 раза в сутки по причине фармакокинетических характеристик входящего в его состав метформина. Препарат следует принимать во время приема пищи с целью уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с метформином (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Фармакокинетика лекарственного средства Випдомет® у детей и подростков в возрасте <18 лет не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
В данном разделе приведены фармакокинетические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав лекарственного средства Випдомет® (алоглиптина и метформина) в соответствии с их инструкциями по применению.
Алоглиптин
Было показано, что фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Всасывание
Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%.
Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на суммарное и пиковое воздействие алоглиптина. Поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи.
У здоровых субъектов после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечалась быстрая абсорбция с достижением максимальной концентрации в плазме крови в интервале от 1 до 2 ч (медиана Т_max) с момента приема.
Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема. Суммарное и пиковое воздействие алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме (в терапевтическом диапазоне доз) от 6,25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов был небольшой (17%).
Распределение
После однократного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12,5 мг у здоровых добровольцев объем распределения в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях.
Связь с белками плазмы алоглиптина составляет 20-30%.
Метаболизм
Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70% алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.
После перорального приема [¹⁴С-меченного] алоглиптина были определены два второстепенных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, M1 (<1% исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М2 (<6% исходного вещества). M1 является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; М2 не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам. В исследованиях in vitro было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.
Исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. Исследования in vitro показали, что алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях in vivo алоглиптин не индуцирует CYP3A4.
В исследованиях in vitro алоглиптин не ингибировал следующие почечные транспортеры: ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2.
Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99%) и в условиях in vivo или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.
Выведение
Средний терминальный период полувыведения (Т_1/2) алоглиптина составляет приблизительно 21 ч.
После перорального приема [¹⁴С-меченного] алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% через кишечник.
Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) был больше, чем средняя СКФ (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции.
Временная зависимость
Суммарное воздействие (АUС_(0-inf)) алоглиптина после однократного приема было схожим с воздействием во время интервала между введением доз (AUC_(0-24)) после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Исследование алоглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено у пациентов с различной степенью тяжести почечной недостаточности (клиренса креатинина (СrСl)). Включенные в исследование пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: пациенты с легкой степенью (клиренс креатинина = от >50 до ≤80 мл/мин), со средней степенью (клиренс креатинина = от ≥30 до ≤50 мл/мин) и тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина = <30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.
AUC алоглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности увеличивалась приблизительно в 1,7 раза. Тем не менее, данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы алоглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности не требуется (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Увеличение системного воздействия алоглиптина приблизительно в 2 и 4 раза, соответственно, отмечалось у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. (Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. На основе средних концентраций диализата на протяжении трехчасового сеанса гемодиализа выводилось приблизительно 7% лекарственного средства.) Таким образом, для достижения терапевтической концентрации алоглиптина в плазме крови, сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, пациентам со средней и тяжелой степенью почечной недостаточностью, с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа следует принимать более низкие дозы алоглиптина (см. выше и раздел «Способ применения и дозировка»).
Печеночная недостаточность
У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности суммарное воздействие и пиковое воздействие алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10% и 8%, соответственно, по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией печени. Выраженность этого снижения не рассматривается как клинически значимая. Таким образом, коррекция дозы при легкой и средней степени печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Возраст, пол, раса, масса тела
Возраст (65-81 год), пол, раса (белая, черная и азиаты), масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры алоглиптина. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Дети
Фармакокинетика алоглиптина у детей и подростков в возрасте <18 лет не установлена. Данные отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозировка» и выше).
Метформин
Всасывание
После перорального приема метформина максимальная концентрация в плазме (С_max) достигается примерно через 2,5 ч (Т_max). Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида, таблетка 500 мг и 850 мг, составляет приблизительно 50-60% у здоровых добровольцев. После перорального приема неабсорбированная фракция, выделяемая через кишечник, составила 20-30%.
После перорального приема абсорбция метформина является насыщаемой и неполной. Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной.
При применении рекомендуемых доз метформина и режима дозирования стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24-48 ч и составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальная концентрация метформина в плазме крови (С_max) не превышала 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз.
При одновременном приеме пищи всасывание метформина снижается и слегка замедляется. После перорального приема метформина гидрохлорида, таблетка 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, уменьшение AUC – на 25% и увеличение на 35 мин времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_max). Клиническая значимость этих изменений неизвестна.
Распределение
Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, и достигается примерно через одинаковое время. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) составляет 63-276 л.
Метаболизм
Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболитов у человека не выявлено.
Выведение
Почечный клиренс метформина – >400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится благодаря клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема кажущийся конечный период полувыведения составляет примерно 6,5 ч.
При нарушении функции почек почечный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, в связи с этим период полувыведения увеличивается. Это приводит к повышению концентрации метформина в плазме крови.
Випдомет®
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Так как в состав лекарственного средства Випдомет® входит метформин, его не следует назначать пациентам со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Печеночная недостаточность
Випдомет® не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Перечень вспомогательных веществ
Маннитол
Целлюлоза микрокристаллическая
Повидон
Кросповидон
Магния стеарат
Пленочная оболочка
Гипромеллоза 2910
Тальк
Титана диоксид (Е171)
Железа оксид жёлтый (Е172)
Несовместимость
Не применимо.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
По 7 таблеток в Ал/Ал блистер, 8 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Особые указания по применению и меры предосторожности при утилизации
Любое неиспользованное количество лекарственного средства или его отходов следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

По рецепту врача.

Производитель
Такеда Айлэнд Лимитед
Брэй Бизнес Парк
Килраддери, Гр. Уиклоу
Ирландия
Претензии потребителей на территории Республики Беларусь направлять по адресу:
Представительство ООО «Takeda Osteuropa Holding GmbH» (Австрийская Республика) в Республике Беларусь
пр-т Победителей, 84, офис 27, 220020, Минск, Республика Беларусь
тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30
Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу:
Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
Товарищеский пер., 2а, 220037, Минск, Республика Беларусь
e-mail: rcpl@rceth.by