Виктрелис: инструкция по применению

1 капсула содержит 200 мг боцепревира;

вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат; состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

состав чернил: шеллак, железа оксид красный (Е172).

Капсулы с непрозрачной желтовато-коричневой крышечкой инепрозрачным почти белым корпусом. На крышечке капсулы нанесен логотип «Merck» красными чернилами, на корпусе - идентификационный код «314» красными чернилами.

Механизм действия

Боцепревир является ингибитором NS3-протеазы вируса гепатита С. Боцепревир ковалентно, но обратимо, связывается с серином активного центра (серии 139) NS3- протеазы посредством (альфа)-кетоамидной функциональной группы, ингибируя репликацию вируса в клетках организма хозяина, инфицированных вирусом гепатита С.

Антивирусная активность в клеточной культуре

Антивирусная активность боцепревира оценивалась в биохимическом тесте медленно связывающихся ингибиторов NS3-npoTea3bi и в тесте репликонной системы вируса гепатита С генотипов 1а и lb. В 72-часовом тесте культуры клеток значения IC50 и IC90 для боцепревира в отношении различных репликонов генотипа lb колебались в пределах от 200 до 600 нмоль и от 400 до 900 нмоль, соответственно. Относительно сроков лечения, потеря РНК репликона имеет, по-видимому, первостепенное значение. Лечение при IC90 на протяжении 72 часов приводит к снижению на 1-logio в РНК репликона. Пролонгированная экспозиция приводит к снижению уровней РНК на 2-log j о к 15-му дню. В репликоне генотипа 1а значения IC50 и IC90 для боцепревира составляли 900 нмоль и 1 400 нмоль, соответственно.

Резистентность

Резистентность к боцепревиру изучалась в биохимических тестах и тестах с репликоном. В тестах с репликоном активность боцепревира была снижена (в 2-16 раз) при следующих основных, ассоциированных с резистентностью, аминокислотных вариантах: V36M, Т54А, R155K, A156S и V170A. Потеря активности (более чем в 50 раз) наблюдалась при ассоциированном с резистентностью варианте аминокислоты А156Т. Следует отметить, что репликоны, содержащие вариант А156Т, обладают меньшей выносливостью, чем репликоны, содержащие другие, ассоциированные с резистентностью, аминокислотные варианты. Аналогичные результаты для боцепревира были получены in vitro в ферментных исследованиях NS3, в которых наблюдалось снижение активности (в 2-17 раз) при ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантах V36M, Т54А, T54S, V55A, R155K, A156S и V170A. Потеря активности, ассоциированная с А156Т, была более чем в 50 раз выше. Кратность повышения резистентности при двойных ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантах приблизительно соответствовала кратности повышения резистентности для отдельных ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов.

В объединенных анализах пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов с неэффективным предшествующим лечением, которые на протяжении четырех недель получали пегинтерферон альфа-2Ь и рибавирин с последующим приемом препарата Виктрелис по 800 мг три раза в сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа-2Ь и рибавирином в двух исследованиях Фазы III, после начала курса лечения ассоциированные с резистентностью аминокислотные замены были выявлены у 15 % от общего количества пациентов. Среди пациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис, у которых не был достигнут стойкий вирусологический ответ и были проанализированы образцы, у 53 % после начала лечения были выявлены ассоциированные с резистентностью аминокислотные варианты.

После начала лечения наиболее часто (> 25 % пациентов) обнаруживаемыми ассоциированными с резистентностью аминокислотными заменами были V36M (61 %) и R155K (68 %) у пациентов, инфицированных вирусами с генотипом 1а, и Т54А (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) и V170A (32 %) у пациентов, инфицированных вирусами с генотипом lb.

У пациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис, наличие ответа на терапию интерфероном (определялся по > 1-logio снижению вирусной нагрузки к концу 4 недели лечения) ассоциировалось с выявлением меньшего количества ассоциированных с резистентностью аминокислотных замен, 6 % из этих пациентов, имевших ассоциированные с резистентностью аминокислотные замены, по сравнению с 41 % пациентов с < 1-logio снижением вирусной нагрузки к концу 4 недели лечения (с недостаточным ответом на терапию интерфероном).

У пациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис, у которых не был достигнут стойкий вирусологический ответ и у которых после начала лечения были проанализированы образцы на наличие ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов, наличие ответа на терапию интерфероном ассоциировалось с выявлением меньшего количества ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов, у 31 % из этих пациентов после начала лечения выявлены ассоциированные с резистентностью по сравнению с 68 % пациентов с < 1-logiо снижением вирусно^нагрз^ШГкош|у“4‘неД'ели лечения.

Ассоциированные с резистентностью аминокислотные варианты были выявлены у 7 % пациентов до начала лечения при определении в популяции последовательности аминокислотных остатков в белках. В целом, при наличии ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов до начала лечения не выявлено заметной ассоциации с ответом на лечение у пациентов, получавших комбинацию препарата Виктрелис с пегинтерфероном альфа-2Ь и рибавирином.

Однако, среди пациентов с недостаточным ответом на терапию пегинтерфероном альфа- 2Ь/рибавирином на протяжении 4 недель предварительного лечения выявлено снижение эффективности препарата Виктрелис у пациентов, у которых перед лечением выявлены аминокислотные варианты V36M, Т54А, T54S, V55A или R155K. Пациенты с этими вариантами перед лечением и со сниженным ответом на лечение пегинтерфероном альфа-2Ь/рибавирином составляли приблизительно 1 % от общего количества пациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис. При наличии ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов до начала лечения не выявлено заметной ассоциации с ответом на лечение у пациентов, получавших комбинацию препарата Виктрелис с пегинтерфероном альфа-2Ь и рибавирином.

При анализе данных проводящегося длительного последующего наблюдения пациентов, принимавших участие в исследованиях Фазы III, у которых не достигнут стойкий вирусологический ответ, оценивалась устойчивость ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов. На протяжении 6-14 месяцев после лечения у большинства пациентов (68-94 %) были ассоциированные с резистентностью аминокислотные варианты, которые не обнаруживались при определении в популяции последовательности аминокислотных остатков в белках.

Эффективность

Абсорбция

Среднее время до достижения максимальной концентрации (Т_тах) боцепревира после приема внутрь составляет 2 часа. Показатели площади под кривой «концентрация - время» (AUC), максимальной концентрации (С_тах) и минимальной концентрации (C_mi_n) в равновесном состоянии повышаются в меньшей степени, чем пропорционально дозе, а индивидуальные экспозиции частично накладывались, главным образом при дозах 800 и 1 200 мг, что указывает на снижение абсорбции при более высоких дозах. Кумуляция препарата минимальная, а фармакокинетическое равновесное состояние достигается приблизительно через 1 день при приеме препарата 3 раза в сутки.

У здоровых людей, получавших только боцепревир в дозе 800 мг три раза в сутки, экспозиция препарата характеризовалась такими показателями: AUC(t) составлял 6 147 нгхчас/мл, C_max - 1 913 нг/мл

Абсолютная биодоступность препарата Виктрелис не изучалась.

Влияние приема пищи на абсорбцию при пероральном приеме

Виктрелис следует применять во время еды. При применении препарата во время еды экспозиция боцепревира повышается на 60 % при дозировке 800 мг 3 раза в сутки, по сравнению с применением натощак. Биодоступность боцепревира не зависит от характера пищи (например, пища с высоким или низким содержанием жиров), и от того, принят ли препарат за 5 минут до приема пищи, во время еды или непосредственно после приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии средний видимый объём распределения боцепревира составляет 772 л. После однократного приема препарата Виктрелис в дозе 800 мг связывание с белками плазмы крови у человека составляет приблизительно 75 %. Боцепревир применяется как смесь двух диастереоизомеров в приблизительно равном соотношении, которые быстро взаимопревращаются в плазме крови. В равновесном состоянии соотношение показателей экспозиции этих двух диастереоизомеров составляет приблизительно 2:1, с преобладанием диастереоизомера, являющегося фармакологически активным.

Биотрансформация

Исследования in vitro указывают на то, что боцепревир преимущественно метаболизируется посредством альдокеторедуктазы (АКР) до кетон-редуцированных метаболитов, которые неактивны в отношении вируса гепатита С. После однократного перорального приема 800 мг боцепревира, меченного ¹⁴С, наиболее распространенными циркулирующими метаболитами была диастереоизомерная смесь кетон-редуцированных метаболитов со средней экспозицией приблизительно в 4 раза большей, чем у боцепревира. В меньшей степени боцепревир также подвергается окислительному метаболизму, опосредованному CYP3A4/5.

Выведение

Боцепревир выводится со средним значением периода полувыведения (t‘/₂) из плазмы крови приблизительно 3,4 часа. Средний общий клиренс боцепревира составляет приблизительно 161 л/час. После однократного перорального приема 800 мг боцепревира, меченного ¹⁴С, приблизительно 79 % и 9 % от общей дозы выводится с калом и мочой, соответственно, а приблизительно 8 % и 3 % принятого радиоуглерода выводится в виде боцепревира с калом и мочой. Данные указывают на то, что боцепревир выводится преимущественно печенью.

Отдельные группы пациентов Нарушение функции печени