Состав
вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутиловогоэфира бета-циклодекстрина (SBECD).
Фармакологическое действие
Механизм действия Вифенда® связан с ингибированиемдеметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; этареакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Вифенд® обладаетшироким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spр.(включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C.glabrataи C.albicans), обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммовАspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнеевремя, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны ксуществующим противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях,вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A.niger,A. nidulans, Candida spp., включая C.albicans, C.dubliniensis, C.glabrata, C.inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. guilliermondii, Scedosporiumspp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат(часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаиинфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomycescapitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P.marneffei, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T.beigelii.
Продемонстрирована активность Вифенда® в отношенииклинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophoraspp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся приконцентрациях Вифенда® от 0,05 до 2 мкг/мл.
Выявлена активность Вифенда® в отношении Curvularia spp. и Sporothrixspp., однако клиническое ее значение неизвестно.
Фармакокинетика
Объем распределения вориконазола в равновесном состояниисоставляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани.Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол определяется вспинномозговой жидкости.
Вориконазол метаболизируется под действием печеночныхизоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Основным метаболитомвориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующихмеченных метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальнойпротивогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола. Внеизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторноговнутривенного и перорального применения меченного вориконазола примерно 80% и83% радиоактивной дозы соответственно обнаруживают в моче. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального ивнутривенного применения. Терминальный период полувыведения вориконазолазависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный периодполувыведения не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Показания к применению
- тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая C.krusei),устойчивые к флуконазолу
- кандидемия у пациентов без нейтропении
- кандидоз пищевода, вызванный C. albicans, у больных симмунодефицитом
- тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp и Fusariumspp.
- тяжелые грибковые инфекции при непереносимости илирефрактерности к другим лекарственным средствам
- профилактика “прорывных” грибковых инфекций у лихорадящихбольных группы высокого риска (реципиентов аллогенного костного мозга, больныхс рецидивом лейкоза).
Противопоказания
- одновременное применение Вифенда® и субстратов CYP3A4 –терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина
- одновременное применение Вифенда® и сиролимуса
- одновременное применение Вифенда® с рифампицином,карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например,фенобарбиталом)
- одновременное применение Вифенда® с высокими дозамиритонавира (400мг и выше два раза в день)
- одновременное применение алкалоидов спорыньи (эрготамина,дигидроэрготамина), являющихся субстратами CYP3A4.
- одновременное применение Вифенда® и зверобоя
- детский возраст до 2-х лет (безопасность и эффективность удетей в возрасте менее 2 лет не установлены).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая хроническаяпочечная недостаточность (при парентеральном введении).
Повышенная чувствительность к другим препаратам –производным азолов.
Беременность и период лактации
Адекватной информации о применении Вифенда® у беременныхженщин нет. Вифенд® не следует применять у беременных женщин за исключением техслучаев, когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск дляплода. Выведение Вифенда® с грудным молоком не изучалось.
Вифенд® не следует применять у женщин, кормящих грудью, заисключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно перевешивает риск.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должныпостоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.
Особенности влияния лекарственного средства на способностьуправлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Вифенд® может вызвать преходящие и обратимые нарушениязрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятияи/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегатьвыполнения потенциально опасных действий как, например, управления автомобилемили использования сложной техники.
При приеме Вифенда® пациенты не должны водить автомобиль поночам.
Способ применения и дозы
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Перед внутривенной инфузией порошок Вифенда® следуетрастворить и развести (см. раздел Инструкции по применению).
Раствор для инфузий не рекомендуется для болюсного введения.
Вифенд® рекомендуется вводить со скоростью не более 3мг/кг/ч в течение 1 – 2 ч.
Перед началом терапии необходимо скоррегировать такиеэлектролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Применение у взрослых
Назначение Вифенда® внутривенно или внутрь следует начинатьс рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрациив сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приемевнутрь, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного напероральное применение препарата.
В таблице приведена подробная информация по дозированиюпрепарата:
|
|
Внутривенно |
Внутрь
| |
|
Пациенты с массой тела 40 кг и более |
Пациенты с массой тела менее 40 кг | ||
|
Насыщающая доза – все показания (первые 24 ч) |
6 мг/кг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) |
400 мг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч) |
200 мг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч)
|
|
Поддерживающая доза (после первых 24 ч) Профилактика прорывных инфекций
|
3 мг/кг каждые 12 ч |
200 мг каждые 12 ч |
100 мг каждые 12 ч
|
|
Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции, устойчивые к флуконазолу, инвазивный аспергиллез, инфекции, вызванные Scedosporium и Fusarium, другие серьезные плесневые
инфекции
|
4 мг/кг каждые 12 ч |
200 мг каждые 12 ч |
100 мг каждые 12 ч
|
|
Кандидемия у пациентов без нейтропении |
3-4мг/кг каждые 12 часов |
200мг каждые 12 часов |
100мг каждые 12 часов |
|
Кандидоз пищевода, вызванный C. albicans, у больных с иммунодефицитом
|
Нет рекомендаций |
200 мг каждые 12 ч |
100 мг каждые 12 ч
|
Подбор дозы
Таблетки, покрытые оболочкой
При недостаточной эффективности лечения поддерживающая дозаможет быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч внутрь. У больных с массой теламенее 40 кгдоза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч внутрь.
Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, то ееснижают ступенями по 50 мг до 200 мг каждые 12 ч внутрь (или 100 мг каждые 12 чу больных с массой тела менее 40 кг).
Фенитоин можно применять с Вифендом®, если поддерживающуюдозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг).
Рифабутин можно применять с Вифендом®, если поддерживающуюдозу последнего увеличивают с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг).
Если Вифенд® применяется вместе с эфавиренцом, топоддерживающая доза Вифенда ® должна быть увеличена до 400мг каждые 12 часов.
Длительность лечения зависит от клинического эффекта ирезультатов микологического анализа.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
При недостаточной эффективности лечения поддерживающая дозаможет быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч внутривенно. Если пациенты непереносят препарат в этой более высокой дозе, то внутривенную дозу снижают до 3мг/кг каждые 12 ч.
Рифабутин и фенитоин можно применять одновременно с Вифендом®,если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч.
Длительность лечения зависит от клинического эффекта ирезультатов микологического анализа.
Применение у пожилых людей
Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.
Применение у больных с нарушением функции почек
Таблетки, покрытые оболочкой
Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику Вифенда®при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы Вифенда® для приема внутрь убольных с легким, умеренным или выраженным нарушением функции почек нетребуется.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
У больных с умеренным или выраженным нарушением функциипочек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) происходит накоплениевспомогательного компонента препарата – сульфобутилового эфирабета-циклодекстрина (SBECD). Таким больным Вифенд® следует назначать внутрь заисключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает еговнутривенное введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролироватьуровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность переходана прием Вифенда® внутрь.
Вифенд® выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин.
Четырехчасовой сеанс гемодиализа не приводит к удалениюзначительной части дозы Вифенда® и не требует ее коррекции. SBECD выводится входе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
Применение у больных с нарушением функции печени
При остром повреждении печени, проявляющемся повышениемактивности “печеночных” трансаминаз (АЛТ, АСТ), коррекция дозы не требуется. Втаких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печенис целью выявления их дальнейшего повышения.
У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени(Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать cтандартную ударную дозу Вифенда®, аподдерживающую дозу снижать в 2 раза.
Больным с выраженным нарушением функции печени Вифенд®следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза перевешиваетвозможный риск. У больных с тяжелым нарушением функции печени лечениенеобходимо проводить под постоянным контролем с целью выявления признаковтоксичности препарата.
Применение у детей
Безопасность и эффективность Вифенда® у детей в возрастеменее 2 лет не установлены. В связи с этим Вифенд® не рекомендуется назначатьдетям младше 2 лет.
Если ребенок не переносит препарат в дозе 7мг/кг два раза вдень внутривенно, то дозу можно снизить до 4мг/кг два раза в день.
Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют доближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток.
Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей неизучены.
Подростки в возрасте от 12 до 16 лет: препарат дозируют также, как у взрослых.
Инструкции по приготовлению раствора для инфузий
Вифенд® выпускается во флаконах для однократного применения.Содержимое флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций. В результате получают20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10мг/мл Вифенда®. Если растворительне поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя.Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу) добавляют крекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. ниже). В конечном итогеполучают раствор Вифенда®, содержащий 0,5 – 5 мг/мл.
Вифенд® представляет собой стерильный лиофилизат безконсерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологическойточки зрения препарат следует вводить немедленно. Его можно хранить не более 24ч
при температуре от 2°C до 8°C в том случае, когда растворбыл приготовлен в контролируемых асептических условиях.
Концентрат можно разводить следующими растворами:
0,9% раствор хлорида натрия для внутривенного введения
Сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения
5 % раствор глюкозы и сложный раствор натрия лактата длявнутривенного введения
5 % раствор глюкозы и 0,45% раствор натрия хлорида длявнутривенного введения
5 % раствор глюкозы для внутривенного введения
5% раствор глюкозы в 20 мэкв раствора хлорида калия для внутривенноговведения
0,45 % раствор хлорида натрия для внутривенного введения
5 % раствор глюкозы и 0,9% раствор натрия хлорида длявнутривенного введения.
Совместимость Вифенда® с другими растворами помимо указанныхвыше не известна.
Побочное действие
- ознобы, астения, боль в груди, реакции/воспаление в местевведения, гриппоподобный синдром
- снижение АД, тромбофлебит, флебит
- предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковаяаритмия
- наджелудочковая тахикардия, полная атрио-вентрикулярнаяблокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия(включая трепетание желудочков), удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков
- тошнота, рвота, диарея, боль в животе, запор
- повышение показателей функции печени (включая АСТ, АЛТ,щелочную фосфатазу, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубин), желтуха, хейлит, холестаз
- холецистит, холелитиаз, дуоденит, диспепсия, увеличениепечени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит,отек языка, перитонит
- псевдомембранозный колит, печеночная кома
- недостаточность коры надпочечников
- гипертиреоз, гипотиреоз
- тромбоцитопения, анемия (в том числе макроцитарная,микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения,панцитопения
- лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдромдиссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозговогокроветворения
- лимфангиит
- гипокалиемия, гипогликемия
- гиперхолестеринемия
- боль в спине
- артрит
- головная боль, головокружение, галлюцинации, спутанность,депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии
- атаксия, отек головного мозга, гипертония, гипостезия,нистагм, головокружение, обморок
- синдром Гиенна-Барре, глазодвигательный криз,экстрапирамидный синдром, бессонница, энцефалопатия, сонливость во времяинфузии
- респираторный дистресс синдром, отек легких, синусит
- аллергические реакции, анафилактоидные реакции, сыпь, зуд,макулопапулезная сыпь, кожные реакции фоточувствительности, алопеция,эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура, токсический эпидермальныйнекролиз, экзема, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, ангионевротическийотек, дискоидная красная волчанка, многоформная эритема, псевдопорфирия
- зрительные нарушения (включая нарушение/усилениезрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветного зрения,фотофобия)
- блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительногонерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия
- снижение слуха, звон в ушах
- кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофиязрительного нерва
- повышение креатинина, острая почечная недостаточность,гематурия
- повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит
- некроз канальцев почек
Передозировка
Симптомы: усиление побочных реакций.
Лечение: антидот Вифенда® не известен. В случае передозировкипоказана симптоматическая терапия. Возможное проведение промывания желудка.
Вифенд® удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин.Сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина (SBECD) также диализируется склиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствоватьвыведению Вифенда® и SBECD из организма.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние других препаратов на фармакокинетику Вифенда®
Вифенд® метаболизируется под действием изоферментовцитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этихизоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрацийВифенда® в плазме.
Уровни Вифенда® в плазме значительно снижаются приодновременном применении со следующими препаратами:
Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Cmax(максимальную концентрацию в плазме) и AUC Вифенда® на 93% и 96%соответственно. Одновременное применение Вифенда® и рифампицинапротивопоказано.
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например,фенобарбитал), вероятно, значительно снижают концентрации Вифенда® в плазме,хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение Вифенда® скарбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано.
Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие илиотсутствие значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов нетребуется: циметидин, ранитидин, антибиотики группы макролидов (эритромицин иазитромицин).
Действие Вифенда® на другие препараты
Вифенд ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 –CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим Вифенд® может повысить плазменныеконцентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.
Взаимодействие с Вифендом® может привести к повышениюконцентрации в крови следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этимпри их одновременном применении необходимы постоянное наблюдение и/иликоррекция доз.
Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пациентов, перенесшихтрансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, Вифенд® повышаетCmax и AUC циклоспорина по крайней мере на 13% и 70% соответственно. Приназначении Вифенда® больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшитьдозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышениеконцентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены Вифенда®необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить егодозу.
Такролимус (субстрат CYP3A4): Вифенд® повышает Cmax и AUC (площадьпод кривой концентрация-время до последнего количественного измерения)такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначенииВифенда® больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозупоследнего до одной трети и контролировать его уровни в плазме. Повышениеуровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены Вифенда®необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимостиувеличить его дозу.
Метадон (субстрат CYP3A4): Повторный прием Вифенда® внутрь (400мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 4дней) повышал Cmax и AUC фармакологически активного R-метадона на 31% (90% ДИ:22%, 40%) и 47% (90% ДИ: 38%, 57%), соответственно, у лиц, получающихподдерживающую дозу метадона (30-100 мг однократно в сутки).
Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4): одновременноеприменение Вифенда® и альфетанила повышало AUC однократно введенногоальфетанила в 6 раз. При одновременном назначении с Вифендом® необходимо решитьвопрос о снижении дозы альфетанила и других опиатов короткого действия сосходным с альфетанилом строением и метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанил).
Фентанил (субстрат CYP3A4): одновременное применение Вифенда®(400 мг каждые 12 часов в 1-й день, затем 200 мг каждые 12 часов на 2-й день) свнутривенным фентанилом (5 µг/кг) приводило к повышению средней AUC0-∞фентанила в 1.4 раза (в пределах 1.12-1.60 раз). При одновременномназначении Вифенда® и фентанила рекомендуется расширенный и частый контрольпациентов на предмет подавления дыхательной функции и других побочных эффектов,связанных с фентанилом, при необходимости доза фентанила должна быть снижена.
Оксикодон (субстрат CYP3A4): одновременное назначениенескольких доз Вифенда® внутрь (400 мг каждые 12 часов на 1 день с последующимипятью приемами 200 мг каждые 12 часов на 2-4 дни) с однократным приемом 10 мгорального оксикодона на 3 день приводило к повышению средней Cмакс и AUC0–∞оксикодона в 1.7 раз (в пределах 1.4- 2.2 раз) и в 3.6 раза (в пределах 2.7-5.6 раза), соответственно. Средний период полувыведения оксикодона такжеповышался в 2 раза (в пределах 1.4-2.5 раза). Снижение дозы оксикодона можетпотребоваться при терапии Вифендом® во избежание побочных эффектов, связанных сопиоидами. Рекомендуется расширенный и частый контроль на предмет побочныхэффектов, связанных с оксикодоном и другими опиатами длительного действия, метаболизирующихсяCYP3A4.
Варфарин (субстрат CYP2C9): одновременное применение Вифенда®(300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалосьувеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременномназначении варфарина и Вифенда® рекомендуется контролировать протромбиновоевремя.
Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон,аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): Вифенд® может вызвать повышениеконцентраций кумаринов в плазме и протромбинового времени. Если больным,получающим препараты кумарина, назначают Вифенд®, необходимо контролироватьпротромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образомподбирать дозы антикоагулянтов.
Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): Вифенд®может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например,толбутамида, глипизида и глибенкламида) в плазме и вызвать гипогликемию. Приодновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозыв крови.
Статины (субстраты CYP3A4): Вифенд® ингибирует метаболизмловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим Вифенд® можетвызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся поддействием CYP3A4. При одновременном их применении рекомендуется оценитьцелесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногдасопровождалось развитием рабдомиолиза.
Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): хотя в клиническихисследованиях взаимодействие не изучалось, Вифенд® ингибирует метаболизммидазолама (микросомы печени человека). В связи с этим Вифенд® может вызватьповышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются поддействием CYP3A4 (мидазолама, триазолама, алпразолама), и развитиепролонгированного седативного эффекта.
При одновременном применении этих препаратов рекомендуетсяобсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.
Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): Вифенд® можетповысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина ивинбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудитьцелесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Вифенд®повышал Cmax и AUC ибупрофена (400 мг однократно) на 20% и 100%,соответственно. Вифенд® повышал Cмакс иAUC диклофенака (50 мг однократно) на 114% и 78%, соответственно.
Рекомендуется частый контроль на побочные явления итоксичность, связанные с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Одновременное применение Вифенда® со следующими препаратамипротивопоказано:
одновременное применение Вифенда® с субстратами CYP3A4:терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано,так как повышение их концентрации в плазме может привести к удлинению интервалаQT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков.
Сиролимус (субстрат CYP3A4): Вифенд® повышает Cmax и AUC сиролимуса(2 мг однократно) на 556 % и 1014 % соответственно. Одновременное применение Вифенда®и сиролимуса противопоказано.
Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): Вифенд® может вызватьповышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) вплазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с Вифендом®противопоказано.
При одновременном применении Вифенда® со следующими препаратамизначимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция ихдозы не требуется.
Преднизолон (субстрат CYP3A4): Вифенд® повышает Cmax и AUC преднизолона(60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.
Дигоксин (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином): Вифенд®не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC дигоксина (0,25 мг один раз всутки).
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): Вифенд®не оказывает влияния на Cmax и AUC микофеноловой кислоты (1 г однократно).
Эфавиренц (ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы[индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]): Стандартные дозы Вифенда® истандартные дозы эфавиренца не должны назначаться одновременно. У здоровых лицэфавиренц (400 мг орально однократно в сутки) снижал стабильные Cmax и AUC Вифенда® в среднем на 61% и 77%соответственно. Вифенд® в стабильном состоянии (400 мг орально каждые 12 часов1 день, затем 200 мг орально каждые 12 часов в течение 8 дней) снижалстабильные Cmax и AUC эфавиренца всреднем на 38% и 44%, соответственно у тех же лиц.
Прием Вифенда® в дозе 300 мг дважды в сутки в сочетаниис низкой дозой эфавиренца (300 мгоднократно в сутки) не приводил к достаточному воздействию Вифенда®.
После одновременного назначения Вифенда® 400 мг дважды всутки с эфавиренцом 300 мг орально однократно в сутки у здоровых лиц AUC Вифенда®снижалась на 7 % и Cmax повышалась на 23 %, по сравнению с монотерапией Вифендом®200 мг дважды в сутки. AUC эфавиренца повышалась на 17 % и Cmax былаэквивалентна при сравнении с монотерапией эфавиренцом 600 мг однократно всутки. Эти различия не считаются клинически значимыми.
При одновременном назначении Вифенда® с эфавиренцомподдерживающая доза Вифенда® должна быть повышена до 400 мг дважды в сутки, адоза эфавиренца должна быть снижена на 50%, например, до 300 мг однократно всутки. При прекращении лечения Вифендом® необходимо вернуться к исходной дозеэфавиренца.
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450):одновременного применения Вифенда® и фенитоина следует избегать за исключениемтех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск.
Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCт Вифенда®на 49% и 69% соответственно. Вифенд® (400 мг два раза в сутки) повышает Cmax иAUC фенитоина (300 мг один раз в сутки) на 67% и 81% соответственно. Приодновременном применении фенитоина с Вифендом® рекомендуется тщательноемониторирование уровней фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместнос Вифендом®, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12ч внутривенно или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг).
Рифабутин (индуктор CYP450): рифабутин (300 мг один раз всутки) снижает Cmax и AUC Вифенда® (200 мг два раза в сутки) на 69% и 78%соответственно. При одновременном назначении рифабутина Cmax и AUC Вифенда вдозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96% и 68% от показателей при применении Вифенда®по отдельности в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении Вифенда® в дозе 400мг два раза в сутки Cmax и AUC, соответственно, на 104% и 87% выше, чем примонотерапии Вифендом® в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вифенд® в дозе 400 мг 2раза в сутки повышает Cmax и AUC рифабутина на 195% и 331% соответственно. Еслиожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применятьодновременно с Вифендом®. В этом случае поддерживающую дозу Вифенда® следуетповысить до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно или с 200 до 350 мг каждые 12 чвнутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг). При одновременномлечении рифабутином и Вифендом® рекомендуется регулярно проводить развернутыйанализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например,увеит).
Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4):омепразол (40 мг один раз в сутки) повышает Cmax и AUC Вифенда® на 15% и 41%соответственно. Коррекция дозы Вифенда® не рекомендуется. Вифенд® повышает Cmaxи AUCт омепразола на 116% и 280%, соответственно. При назначении Вифенда®больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вифенд®может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса,которые являются субстратами CYP2C19.
Оральные контрацептивы (субстраты CYP3A4): Одновременноеназначение Вифенда® и орального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0.035 мгэтинилэстрадиола однократно в сутки) у здоровых женщин приводило к повышению Cmaxи AUC этинилэстрадиола (36% и 61% соответственно) и норэтистерона (15% и 53%соответственно). Cмакс и AUC Вифенда®повышалась на 14% и 46% соответственно. Другие дозы оральных контрацептивов, нежели 1 мг норэтистерона и 0.035мг этинилэстрадиола, не изучены. Так как соотношение между норэтистероном иэтинилэстрадиолом остается аналогичным при взаимодействии с Вифендом®, ихконтрацептивная активность возможно не меняется. Рекомендуется контрольпобочных явлений, связанных с оральными контрацептивами при одновременномназначении.
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): индинавир (800 мгтри раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC Вифенда®. Вифенд®существенно не влияет на Cmax, Сmin и AUCт индинавира (800 мг 3 раза в сутки).
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторыCYP3A4): Вифенд® может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ(например, саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Ингибиторы протеазы ВИЧмогут подавлять метаболизм Вифенда®. В случае одновременного применения Вифенда®с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявлениявозможных токсических эффектов.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы(НИОТ) (субстраты, ингибиторы CYP3A4 или CYP450): метаболизм Вифенда® можетингибироваться делавирдином. Метаболизм Вифенда® может индуцироватьсяневипарином. Вифенд® может также ингибировать метаболизм НИОТ. Пациенты должнытщательно контролироваться а предмет токсичности препаратов при одновременномназначении Вифенда® и НИОТ.
Фармацевтическая несовместимость
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий:
Инфузию Вифенда® не следует проводить через один катетер иликанюлю с другими лекарственными веществами, включая препараты дляпарентерального питания (например, Аминофузином 10 % Плюс). Однако, Вифенд®может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием через отдельный входмногоканального катетера.
4.2 % раствор натрия бикарбоната для внутривенной инфузии несовместим с Вифендом®, поэтому его не рекомендуется использовать в качестверастворителя. Совместимость с другими концентрациями не известна.
Данный препарат не следует смешивать с другимилекарственными средствами за исключением перечисленных в разделе Инструкции поприготовлению раствора для инъекций.
Одновременно с введением Вифенда® не следует проводитьинфузии препаратов крови и растворов электролитов.
Особенности применения
Применение Вифенда® связано с удлинением интервала QT наэлектрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетанияжелудочков у пациентов, получающих терапию Вифендом® (у тяжелобольных пациентовс множественными факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия,кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые моглиспособствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическимисостояниями Вифенд® должен назначаться с осторожностью.
Гепатотоксичность. При лечении Вифендом® наблюдаютсянечастые (0,1 – 1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включаяпроявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночноклеточнуюнедостаточность, в том числе с летальным исходом). Нежелательные явления состороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями(главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либофакторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включаягепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят послепрекращения лечения.
Мониторирование функции печени. Во время лечения Вифендом®рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночныепробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которыемогут быть связаны с Вифендом®, необходимо обсудить целесообразностьпрекращения терапии.
Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелых больных, получающихВифенд®, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности.
Мониторирование функции почек. Больных следует наблюдать сцелью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимопроводить лабораторные исследования, в частности определять сывороточныйуровень креатинина.
Инфузионные реакции. При внутривенном введении Вифенда®наблюдаются инфузионные реакции, в основном “приливы крови к лицу” и тошнота.Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращениялечения.
Нежелательные явления со стороны зрения: Имеютсяпост-маркетинговые сообщения о длительных побочных явлениях со стороны зрения,включая неврит зрительного нерва и отек соска зрительного нерва. Эти явлениявозникали прежде всего у пациентов с тяжелыми заболеваниями с подлежащимисостояниями и/или одновременно назначенными препаратами, которые могут вызватьили участвовать в возникновении этих явлений.
Контроль функции поджелудочной железы: У взрослых и детей сналичием факторов риска по развитию острого панкреатита (например, недавнополученная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток[ТГСК]) на фоне лечения Вифендом® необходим контроль на предмет развитияпанкреатита.
Нежелательные явления со стороны кожи: У пациентов на фонелечения Вифендом® редко развивались эксфолиативные кожные реакции, такие каксиндром Стивенса-Джонсона. При развитии у пациента эксфолиативной кожнойреакции лечение Вифендом® должно быть прекращено. Кроме того, лечение Вифендом®было связано с кожными реакциями фоточувствительности. Рекомендуется избегатьинтенсивного или длительного воздействия солнечных лучей на фоне терапии Вифендом®.У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительнымифакторами риска на фоне длительной терапии наблюдалось развитияплоскоклеточного рака кожи и меланомы. Если у пациента развиваются кожныеповреждения, характерные для плоскоклеточного рака или меланомы, необходиморешение вопроса об отмене препарата.
Применение у детей: Безопасность и эффективность у детеймладше двух лет не установлена. Вифенд® показан у детей в возрасте два года истарше. Как у детей, так и у взрослых, должны контролироваться функции печени.У детей от 2 до 12 лет может бытьограничена оральная биодоступность при наличии и нарушенного всасывания и оченьнизкой массы тела по возрасту. В таком случае рекомендуется внутривенноевведение Вифенда®.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200мг:
По 3,4 гпорошка во флаконы прозрачного бесцветного стекла, с резиновыми крышками иалюминиевыми герметичными колпачками с пластиковой вставкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картоннойпачке. Флаконы предназначены для однократного применения.
Условия хранения
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий хранитьпри температуре не выше 25°С
Приготовленный раствор: при температуре от 2°C до 8°C.
Хранить в недоступном для детей месте!
