Везомни: инструкция по применению

Одна таблетка 6 мг/0,4 мг содержит:
действующие вещества – 6,0 мг солифенацина сукцината, 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида,
вспомогательные вещества – маннитол 83,0 мг, мальтоза 10,0 мг, стеарат магния 1,0 мг, макрогол 7 000 000 200,0 мг, макрогол 8 000 40,0 мг, состав плёночной оболочки – опадрай 03F45072 (гипромеллоза 6 мПа·с 69,536 %, макрогол 8000 13,024 %, железа оксид красный 17,440 %) 10,2 мг.
Каждая двухслойная таблетка содержит один слой солифенацина сукцината (6 мг), что соответствует 4,5 мг солифенацина, и один слой тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг), что соответствует 0,37 мг тамсулозина.

Круглые покрытые пленочной оболочкой таблетки красного цвета с гравировкой «6/0,4».

Лекарственные средства, применяемые при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы
Код АТХ: G04CA53

Фармакодинамика
Механизм действия
Везомни – это комбинированный препарат, который содержит два активных вещества, солифенацин и тамсулозин. Данные активные вещества имеют независимые и взаимодополняющие механизмы действия при лечении симптомов нижних мочевых путей, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, при наличии симптомов наполнения.
Солифенацин – селективный конкурентный ингибитор мускариновых рецепторов мочевого пузыря, преимущественно м3-подтипа, и имеет низкое или отсутствие сродства к различным другим рецепторам, ферментам и ионным каналам.
Тамсулозин – это альфа1-адреноблокатор. Он является селективным конкурентным блокатором постсинаптических α₁-адренорецепторов, особенно α_1А и α_1D подтипов, отвечающих за расслабление гладкой мускулатуры нижних мочевых путей.
Фармакодинамическое воздействие
Солифенацин облегчает симптомы наполнения мочевого пузыря (ирритативные симптомы), связанные с действием ацетилхолина, который активирует м3-холинорецепторы в мочевом пузыре. Ацетилхолин активизирует сократительную функцию стенки мочевого пузыря, что проявляется в виде ургентных позывов к мочеиспусканию или недержания мочи.
Тамсулозин облегчает симптомы опорожнения (обструктивные симптомы) путем расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры. Также уменьшает симптомы наполнения.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность препарата была продемонстрирована в результате клинического исследования III фазы у пациентов с симптомами нижних мочевых путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы. При приеме Везомни было отмечено статистически значимое уменьшение симптомов по шкале оценки ургентных позывов и частоты мочеиспускания, а также общей частоты мочеиспускания, среднего объема мочи, выделенного за одно мочеиспускание, и балла по подшкале IPSS-наполнение по сравнению с тамсулозином в форме контролируемого высвобождения (ОКАС). Данные улучшения сопровождаются значительным увеличением показателя качества жизни по шкале IPSS и показателя качества жизни по Опроснику оценки выраженности симптомов гиперактивности мочевого пузыря. Кроме того, Везомни не уступал тамсулозину ОКАС в уменьшении симптомов при оценке общего балла по шкале IPSS (p <0.001).
Фармакокинетика
Информация ниже относится к фармакокинетическим параметрам, получающимся при многократном приеме Везомни. Исследование биодоступности при многократном приеме показало, что фармакокинетика при приеме Везомни сопоставима с фармакокинетикой при одновременном приеме солифенацина и тамсулозина ОКАС в аналогичной дозировке.
Абсорбция
После многократного приема Везомни время достижения максимальной концентрации (t_max) для солифенацина варьировалось между 4,27 ч и 4,76 ч в разных исследованиях, для тамсулозина – между 3,47 ч и 5,65 ч соответственно. Максимальная концентрация в плазме (С_max) для солифенацина варьировалась между 26,5 нг/мл и 32,0 нг/мл, для тамсулозина – между 6,56 нг/мл и 13,3 нг/мл. Значение площади под кривой «концентрация-время» (ППК) для солифенацина варьировалось от 528 нгч/мл до 601 нгч/мл, для тамсулозина – между 97.1 нгч/мл и 222 нгч/мл.
Абсолютная биодоступность для солифенацина составляет около 90%, для тамсулозина – 70-79%.
После жирного высококалорийного завтрака С_max тамсулозина увеличивается на 54% ППК – на 33%. Нежирный низкокалорийный завтрак влияния на фармакокинетику тамсулозина не оказывает. На фармакокинетику солифенацина прием пищи как низкокалорийной, так и высококалорийной влияния не оказывает.
Одновременное назначение солифенацина и тамсулозина ОКАС® приводит к повышению в 1,19 раз С_max и 1,24 раз ППК для тамсулозина, по сравнению с применением тамсулозина ОКАС® отдельно. Нет никаких данных об изменении фармококинетики солифенацина.
Выведение
После однократного приема Везомни период полувыведения (t_1/2) для солифенацина варьируется от 49,5 ч до 53,0 ч, для тамсулозина – от 12,8 ч до 14,0 ч.
Многократное совместное применение верапамила 240 мг с Везомни приводило к увеличению С_max на 60% и ППК на 63% для солифенацина. В то время, как для тамсулозина увеличение С_max было на 115% и ППК на 122%. Изменения в С_max и ППК не были клинически значимыми.
Популяционный фармокинетический анализ данных 3-й фазы показал, что интрасубъектная вариабильность в фармакокинетике тамсулозина соотносится с изменениями в возрасте, росте и концентрации в плазме альфа-1-кислого гликопротеина. Увеличение возраста и концентрации в плазме альфа-1-кислого гликопротеина ассоциировалось с увеличением ППК, в то время как, увеличение роста ассоциировалось с уменьшением ППК. Те же факторы вызывали те же изменения в фармакокинетике солифенацина. К тому же, увеличение гамма-глутамил транспептидазы ассоциировалось с увеличением ППК. Эти изменения в ППК не были клинически значимыми.
Информация о фармакокинетике отдельных активных веществ комбинированного препарата дополняет фармакокинетические свойства Везомни:
Солифенацин
Абсорбция
Максимальная концентрация в плазме (С_max) достигается через 3-8 часов после многократного приема. Время достижения максимальной концентрации (t_max) не зависит от дозы. С_max и ППК увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность, приблизительно, 90%.
Распределение
Объем распределения солифенацина после внутривенного введения составляет примерно 600 л. Солифенацин в значительной степени (около 98%) связан с белками плазмы, преимущественно с α₁-кислым гликопротеином.
Метаболизм:
Солифенацин имеет низкий эффект первого прохождения, метаболизируется медленно. Солифенацин активно метаболизируется печенью, преимущественно изоферментом 3А4 (CYP3А4) системы цитохромом Р450. Однако существуют альтернативные метаболические пути, посредством которых может осуществляться метаболизм солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет около 9,5 л/час. После приема препарата внутрь в плазме помимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).
Выведение:
После однократного введения 10 мг ¹⁴С-меченого солифенацина спустя 26 дней около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% в фекалиях. В моче примерно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизмененного активного вещества, около 18% в виде N-оксидного метаболита, 9% в виде 4R-гидрокси-N-оксидного метаболита и 8% в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).
Тамсулозин
Абсорбция
Для тамсулозина в форме ОКАС t_max составляет 4-6 часов на фоне многократного приема в дозе 0,4 мг/день. С_max и ППК увеличиваются пропорционально в дозах от 0,4 до 1,2 мг. Абсолютная биодоступность оценивается приблизительно в 57%.
Распределение
Объем распределения тамсулозина после внутривенного введения составляет примерно 16 л. Приблизительно 99% тамсулозина связано с белками плазмы, преимущественно с α₁-кислым гликопротеином.
Метаболизм
Тамсулозин имеет низкий эффект первого прохождения, метаболизируется медленно, в основном, в печени, преимущественно с участием изоферментов CYP3А4 и CYP2D6. Системный клиренс тамсулозина приблизительно 2,9 л/ч. Большая часть тамсулозина представлена в плазме крови в неизмененной форме. Ни один из метаболитов не обладает большей активностью, чем сам тамсулозин.
Выведение
После однократного приема 0,2 мг ¹⁴С-меченого тамсулозина через 1 неделю около 76% радиоактивности было выявлено в моче и 21% в кале. В моче около 9% радиоактивности было обнаружено в виде неизмененного активного вещества; около 16% в виде сульфата о-деэтилированного тамсулозина, и 8% в виде о-этоксифенокси уксусной кислоты.
Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов
Пожилые люди
В исследованиях клинической фармакологии и биодоступности возраст пациентов варьировался от 19 до 79 лет. После применения Везомни самые высокие показатели концентрации были выявлены у пожилых пациентов, хотя наблюдалось почти полное совпадение с отдельными показателями более молодых пациентов. Это было подтверждено популяционным фармакокинетическим анализом данных 2 и 3 фазы. Везомни можно использовать у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
Везомни
Везомни может применяться пациентами с легкой и умеренной почечной недостаточностью, но с осторожностью следует применять пациентам с тяжелой почечной
недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Фармакокинетика Везомни у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Указанные ниже данные отражают информацию, доступную по каждому компоненту препарата относительно пациентов с почечной недостаточностью.
Солифенацин
ППК и С_max солифенацина у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше – увеличение С_max составляет около 30%, ППК – более 100% и t_1/2 – более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина. Фармакокинетика у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучалась.
Тамсулозин
Было проведено сравнение фармакокинетики тамсулозина у 6 пациентов с легкой и умеренной формой (30 ≥ клиренс креатинина < 70 мл/мин/1,73м²) или умеренно-тяжелой формой (≤ 30мл/мин/1,73²) почечной недостаточности и у 6 здоровых пациентов (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин/1,73м²). В то время как наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связывания с альфа1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Фармакокинетика тамсулозина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10мл/мин/1,73м²) не была изучена.
Печеночная недостаточность
Везомни
Везомни может быть использован у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, и противопоказан при тяжелой форме печеночной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Фармакокинетика Везомни не была изучена для пациентов с печеночной недостаточностью. Указанные ниже данные отражают информацию, доступную по каждому компоненту препарата относительно пациентов с печеночной недостаточностью.
Солифенацин
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) величина C_max не меняется, ППК увеличивается на 60%, t_1/2 увеличивается вдвое. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не определялась.
Тамсулозин
Было проведено сравнение фармакокинетики тамсулозина у 8 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у 8 здоровых пациентов. В то время как наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связи с альфа1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида значительно не изменилась, а собственный клиренс неактивного тамсулозина умеренно изменился (32%). Фармакокинетика тамсулозина у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности не была изучена.

Лечение симптомов наполнения, от умеренных до сильно выраженных (ургентные позывы к мочеиспусканию, учащенное мочеиспускание), и симптомов опорожнения (обструктивных симптомов), связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы у мужчин, у кого монотерапия оказалась неэффективной.