Варфарекс: инструкция по применению

Таблетки 3 мг – круглые плоскоцилиндрические таблетки голубого цвета с более темными вкраплениями, с фаской и риской на одной стороне (для деления на две равные части/дозы, или для облегчения глотания).

Таблетки 5 мг – круглые плоскоцилиндрические таблетки розового цвета с более темными вкраплениями, с фаской и риской (для деления на четыре равные части/дозы, или для облегчения глотания) на одной стороне.

Состав лекарственного средства

1 таблетка содержит:

активное вещество – 3 мг или 5 мг натрия варфарината;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, индигокармин (Е 132) (для таблеток 3 мг) и пунцовый 4R (Е 124) (для таблеток 5 мг).

Код классификации лекарственного средства

Антитромботические средства. Антагонисты витамина K.

Код АТХ: B01A A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Варфарин принадлежит к группе антикоагулянтов – производных кумарина. Варфарин индуцирует антикоагулянтный эффект, конкурентно блокируя фермент витамин-K-эпоксид-редуктазу, тем самым уменьшая переход витамина K в его активную форму. Вследствие этого нарушается карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты предшественников факторов свертывания крови (протромбина, факторов VII, IX, X), благодаря чему эти факторы становятся биологически неактивными. В результате наблюдается частичное ингибирование факторов свертывания II, VII, IX, X, а также естественного ингибитора витамин K-зависимого свертывания крови протеина С и его кофактора протеина S. Антикоагулянтный эффект варфарина развивается, когда запасы активных факторов свертывания в организме уменьшаются, и они заменяются неактивными. В течение нескольких дней система гемостаза достигает равновесия на новом уровне. Максимальный эффект антикоагулянтной терапии наблюдается через 72–96 часов, восстановление активности витамин K-зависимых факторов свертывания происходит в течение 4–5 дней после отмены препарата. Антикоагулянтный эффект варфарина можно уменьшить применением витамина K, однако высокие дозы витамина K могут вызвать резистентность к варфарину. На эффект варфарина могут оказывать влияние как фармакодинамические, так и фармакокинетические факторы, такие как метаболизм и клиренс, которые определяют высокую индивидуальную вариабельность ответа на препарат. Вследствие чего некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта необходимы очень низкие дозы препарата, в то время как у других развивается резистентность, что требует увеличения дозы.

Фармакокинетика

Варфарин является рацемической смесью (S)-варфарина и (R)-варфарина. Антикоагулирующий эффект (S)-варфарин в 2–5 раз сильнее, чем (R)-варфарина. Кинетика варфарина не зависит от дозы.

Всасывание

Варфарин всасывается быстро и полностью.

Распределение

Объем распределения варфарина сравнительно малый; кажущийся объем распределения составляет приблизительно 0,14 л/кг. Варфарин в большой степени связывается с белками плазмы (98–99 %).

Биотрансформация и выведение

Варфарин почти полностью выводится, метаболизируясь до неактивных метаболитов. (R)-варфарин, среди прочего, метаболизируют CYP1A2, CYP3A4 и карбонилредуктаза, а (S)-варфарин почти полностью метаболизирует полиморфный фермент CYP2C9. Полиморфизм CYP2C9, вызывающий существенное различие между индивидами в способности метаболизировать (S)-варфарин, означает то, что та же самая доза может вызвать большие вариации достигнутой концентрации (S)-варфарина. Период полувыведения (R)-варфарина составляет 37–89 часов; (S)-варфарина – 21–43 часа. Исследования радиоактивного меченного варфарина свидетельствуют, что до 90 % перорально примененной дозы обнаружены в моче, главным образом, в виде метаболитов. После окончания терапии варфарином уровень протромбина нормализуется примерно через 4–5 дней.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: ограниченное количество данных свидетельствует, что фармакокинетика варфарина не зависит от возраста.

Нарушение функции почек: у пациентов с нарушениями функции почек в зависимости от сопутствующих заболеваний может потребоваться большая или меньшая доза варфарина.

Нарушение функции печени: нарушения функции печени могут усилить эффект варфарина, ингибируя синтез коагулирующего фактора и уменьшая метаболизм варфарина.

Профилактика системной эмболии у пациентов с ревматической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий

Лечение и профилактика венозного тромбоза и легочной эмболии

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца

Лечение и профилактика транзиторной церебральной ишемической атаки.

Диапазон целевого МНО при терапии пероральными антикоагулянтами

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНО 2,5–3,5.

Другие показания: МНО 2,0–3,0.

Варфарин назначается один раз в сутки. Продолжительность лечения определяется врачом.

Варфарин необходимо применять в одно и то же время суток.

Взрослые

Пациентам с нормальной массой тела и исходным МНО менее 1,2 следует применять 10 мг варфарина три дня подряд. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНО в четвертый день, представлены в таблице.

Рекомендуемая начальная доза для амбулаторных пациентов и пациентов с врожденным дефицитом С или S белка составляет 5 мг варфарина (*) три дня подряд. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНО в четвертый день, представлены в таблице.

Пожилые пациенты, пациенты с пониженной массой тела

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина (*) два дня подряд. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНО в третий день, представлены в таблице.

Пациенты с исходным МНО выше 1,2, пациенты с заболеваниями или принимающие лекарства, которые влияют на эффективность терапии антикоагулянтами

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина (*) два дня подряд. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНО в третий день, представлены в таблице.

День	МНО	Доза варфарина, мг/день
Первый	–	10 (5*)
Второй	–	10 (5*)
Третий	< 2,02,0–2,42,5–2,93,0–3,43,5–4,0> 4,0	10 (5*)532,51,5пропустить один день
Четвертый – шестой	< 1,41,4–1,92,0–2,42,5–2,93,0–3,94,0–4,5> 4,5	107,554,53пропустить один день, потом 1,5пропустить два дня, потом 1,5
Седьмой	1,1–1,41,5–1,92,0–3,03,1–4,5> 4,5	Недельная доза варфаринаУвеличить» на 20 %Увеличить на 10 %Дозу не менятьУменьшись на 10 %Пропустить до МНО < 4,5, затем продолжить с дозой, меньшей на 20 %

МНО следует измерять каждый день до достижения стабильного уровня целевого МНО, обычно это происходит в течение 5–6 дней с начала лечения. Далее интервал между измерениями МНО удлиняют по неделе до достижения одного измерения в течение четырех недель. Интервал между измерениями должен быть меньше 4 недель, если результаты МНО сильно отличаются или у пациентов имеется заболевание печени или какое-либо другое заболевание, влияющее на всасывание витамина K. Начало применения новых препаратов или прекращение применения старых требует более частого определения МНО. При длительном лечении изменяют недельную дозу варфарина (общая доза варфарина, которую пациент получает в течение недели) в соответствии с вышеупомянутой таблицей. При необходимости изменения дозы следующее измерение МНО проводят через 1 или 2 недели. Затем интервал опять можно постепенно увеличить до 4 недель.

Пожилые пациенты

Пожилым пациентам необходимы меньшие дозы, чем молодым взрослым. Возраст не влияет на фармакокинетику варфарина. Уменьшенная доза необходима вследствие фармакодинамических изменений.

Пациенты с нарушениями деятельности печени

Печень является важнейшим органом в синтезе протеинов плазмы, в том числе фактора свертывания плазмы крови. Доказано, что болезнь печени вызывает нарушение гемостаза, в том числе удлинение протромбинового времени (ПТВ). В результате нарушенного синтеза фактора свертывания крови и ослабленного метаболизма варфарина у пациентов с нарушением деятельности печени возможна повышенная ответная реакция на терапию антикоагулянтами. Такая реакция перед началом широкого применения варфарина выявлена также у других пероральных антикоагулянтов при лечении пациентов с нарушенной функцией печени. В отдельных случаях у пациентов с печеночной недостаточностью выявлены холестатические нарушения. Пациентам с нарушением деятельности печени во время применения варфарина необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты с нарушением деятельности почек

У пациентов с нарушениями функции почек необходимо тщательно контролировать МНО и клиническое состояние пациента.

Дети

Начало и продолжение терапии антикоагулянтами у детей проводят педиатры. Дозу можно подобрать в соответствии с таблицей.

Первый день	Если основное МНО составляет 1,0–1,3 – доза насыщения 0,2 мг/кг перорально
Дни насыщения со 2-го по 4-й, если МНО составляет:1,1–1,31,4–1,92,0–3,03,1–3,5> 3,5	Тактика:повторить дозу насыщения50 % от дозы насыщения50 % от дозы насыщения25 % от дозы насыщениядождаться МНО < 3,5, затем возобновить применение дозы, составляющей 50 % от предыдущей дозы
Поддержание, если МНО составляет:1,1–1,41,5–1,92,0–3,03,1–3,5 > 3,5	Тактика (недельная доза):увеличить на 20 %увеличить на 10 %дозу не менятьуменьшить на 10 %дождаться МНО < 3,5, затем возобновить применение дозы, меньшей на 20 %

Плановая операция

Пре-, пери- и постоперационная антикоагулирующая терапия может быть осуществлена следующим образом (при необходимости быстрого устранения антикоагулирующего эффекта см. раздел «Передозировка»).

Определить МНО за одну неделю до плановой операции.

За 1–5 дней до операции прекратить применение варфарина. Если у пациента высокий риск тромбозов, профилактически ввести подкожно низкомолекулярный гепарин.

Прекращение применения варфарина зависит от МНО. Варфарин прекратить применять:

за 5 дней до операции, если МНО > 4,0;

за 3 дня до операции, если МНО 3,0–4,0;

за 2 дня до операции, если МНО 2,0–3,0.

Вечером перед операцией определить МНО. Если МНО > 1,8, перорально или внутривенно ввести 0,5–1 мг витамина K1. В операционный день оценить необходимость инфузии не фракционированного гепарина или профилактического применения низкомолекулярного гепарина.

На 5–7 день после операции одновременно с возобновлением терапии варфарином продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина.

При малых операциях возобновить применение варфарина в обычной поддерживающей дозе вечером операционного дня, при больших операциях – в день, когда возобновляют энтеральное питание.

Если Вы пропустили очередной прием препарата, примите его незамедлительно. Не применяйте двойную дозу для замены пропущенной. Продолжайте прием согласно рекомендациям врача.

Побочное действие

Побочные эффекты классифицированы по системам и органам c указанием частоты встречаемости: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/100 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).

Группы систем и органов	Частота	Побочные действия
Кровеносная и кроветворная системы	ЧастоНечастоРедкоОчень редко	КровотечениеАнемияКумариновый некроз, окрашивание пальцев ног в пурпурный цвет, эозинофилияВаскулит
Обмен веществ и питание	Редко	Холестериновая эмболия
Дыхательная система, грудная клетка и средостение	Очень редко	Кальцификация трахеи
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)	Часто	Тошнота, рвота, понос, боль в животе
Печень, желчевыводящие пути	НечастоОчень редко	ЖелтухаОбратимое повышение активности ферментов печени, холестатический гепатит
Кожа и подкожные ткани	РедкоОчень редкоНеизвестно	Некроз кожиОбратимая алопеция, высыпанияКальцификация
Репродуктивная и мочевыделительная система	Очень редко	Приапизм, гематурия, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз
Иммунная система	Очень редко	Аллергические реакции (обычно в виде высыпаний на коже)

Часто (1–10 %) наблюдаемое побочное действие варфарина – осложнение кровотечения. Общий показатель кровотечения составляет приблизительно 8 % в год, что включает небольшое кровотечение (6 % в год), тяжелое кровотечение (1 % в год) и летальное кровотечение (0,25 % в год). Наиболее частый фактор риска интракраниального кровотечения – нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Возможность кровотечения возрастает, если МНО значительно превышает целевой уровень. Если кровотечение развивается при МНО на желаемом целевом уровне, то обычно имеется состояние сопутствующего заболевания или требующее исследования.

Кумариновый некроз – редкое (< 0,1 %) осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, а также в других местах. Позже поражения становятся некротическими. В 90 % случаев некроз развивается у женщин; поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема препарата и этиология предполагает дефицит белков С или S. Врожденная недостаточность этих белков может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Окрашивание пальцев ног в пурпурный цвет – еще более редкое осложнение при терапии варфарином. Пациенты – обычно мужчины с атеросклерозом. Варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Возникают симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучими болями. При прекращении применения варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

При появлении перечисленных побочных реакций, а также при появлении побочной реакции, не упомянутой в инструкции, необходимо обратиться к врачу.