Варакса : инструкция по применению

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки персикового (светло-оранжевого) цвета, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «10» с одной стороны.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки светло-оранжевого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «15» с одной стороны.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки оранжевого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «20» с одной стороны.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: ривароксабан 10 мг, 15 мг или 20 мг

вспомогательные вещества (ядро таблетки): лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат (Е470b), целлюлоза микрокристаллическая (Е460), диоксид кремния коллоидный безводный (Е551);

вспомогательные вещества (пленочная оболочка): гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол (Е1521), тальк (Е553b)¹ желтый «солнечный закат» FCF (Е110), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)², железа оксид черный (Е172)².

¹только для дозировки 10 мг

²только для дозировки 20 мг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг

- профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава

- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Меры предосторожности» для получения информации о гемодинамически нестабильных пациентах с ТЭЛА)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 15 и 20 мг

- профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, ранее перенесенные инсульт или транзиторная ишемическая атака.

- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Меры предосторожности» для получения информации о гемодинамически нестабильных пациентах с ТЭЛА)

Способ применения

Для приема внутрь.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Варакса, 10 мг можно принимать независимо от приема пищи. (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Варакса, 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды. (см. раздел «Фармакокинетика»)

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата можно измельчить и, непосредственно перед приемом, смешать с водой или яблочным пюре, после чего принять полученную смесь перорально. После приема внутрь измельченной таблетки дозировки 15 или 20 мг следует сразу же принять пищу.

Измельченную таблетку препарата Варакса можно вводить через желудочный зонд. Перед применением препарата следует удостовериться в правильном расположении зонда в желудке. Измельченную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой. После введения через зонд измельченной таблетки дозировки 15 или 20 мг следует сразу же ввести энтеральное питание (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дозировка

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуемая доза препарата составляет 10 мг (одна таблетка препарата Варакса дозировки 10 мг) 1 раз в сутки. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.

Продолжительность лечения определяется типом ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента.

- Для пациентов после планового протезирования тазобедренного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.

- После планового протезирования коленного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели.

В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку препарата и на следующий день продолжить прием 1 раз в сутки, как до пропуска дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Рекомендованная доза препарата для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом препарата 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии препарата в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы препарата 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально - после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения, (см. раздел «Меры предосторожности»)

Если прием очередной дозы пропущен при приеме таблеток дозировки 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять препарат для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки препарата в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.

В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в сутки (с 22 дня лечения и далее) пациенту следует немедленно принять препарат и на следующий день продолжить лечение приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на ривароксабан

У пациентов, получающих АВК для профилактики инсульта и системной эмболии, при снижении значения международного нормализованного отношения (МНО) до ≤3,0, следует прекратить прием АВК и начать лечение ривароксабаном.

У пациентов, получающих АВК для лечения ТГВ и ТЭЛА либо для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА, следует прекратить прием АВК и при снижении МНО до ≤ 2,5 начать лечение ривароксабаном.

При переходе пациентов с АВК на ривароксабан, после приема ривароксабана значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности ривароксабана, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Переход с ривароксабана на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с ривароксабана на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что ривароксабан может способствовать повышению МНО.

При переходе с ривароксабана на АВК следует одновременно принимать АВК и ривароксабан до тех пор, пока МНО не повысится до ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК; затем доза АВК подбирается по МНО. Во время одновременного приема ривароксабана и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана, непосредственно перед приемом следующей дозы ривароксабана. Достоверные показатели МНО могут быть получены как минимум через 24 часа после приема последней дозы ривароксабана.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на ривароксабан

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием ривароксабана за 0-2 часа до момента следующего планового введения нефракционированного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с ривароксабана на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема ривароксабана.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять препарат в этой группе пациентов. Применение ривароксабана у больных с клиренсом креатинина 15 мл/мин не рекомендуется.

- Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава при наличии легкой или умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл/мин и 30-49 мл/мин соответственно) коррекции дозы ривароксабана не требуется.

- Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин и 15-29 мл/мин соответственно) рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки.

- Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА у больных с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы ривароксабана не требуется. Пациенты с умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования дозы 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»).

При рекомендованной дозе препарата 10 мг 1 раз в сутки коррекции дозы не требуется.

При назначении ривароксабана пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение ривароксабана противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью.

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Пол, масса тела

Не требуется коррекции дозы на основании данных критериев.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому препарат Варакса не рекомендуется для применения у детей и подростков до 18 лет.

Пациенты с запланированной кардиоверсией

Лечение ривароксабаном может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, ранее не получавших антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение ривароксабаном следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии. Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться в надлежащем применении ривароксабана этими способами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

Существует ограниченный опыт применения сниженной дозы ривароксабана 15 мг один раз в сутки (или дозы ривароксабана 10 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью [клиренс креатинина 30 - 49 мл/мин]) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с запланированным ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагуляции.

- Гиперчувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

- Активное клинически значимое кровотечение.

- Патологическое изменение или состояние, если оно рассматривается как существенный риск массивного кровотечения. К ним относятся:

• наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения

• недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга

• недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах

• недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние

• установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода

• артериовенозные мальформации

• аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения.

- Сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами, например, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), оральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), за исключением особых обстоятельств при переходе на другую антикоагулянтую терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или в случае назначения НФГ в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

- Заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакокинетика»).

- Беременность и грудное вскармливание (см. раздел «Беременность и лактация»).

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулятной терапии.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема ривароксабана необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать ривароксабан с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием ривароксабана должен быть прекращен (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая аномальные вагинальные кровотечения и увеличение менструального кровотечения) и анемия отмечались чаще при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому наблюдению, если целесообразно, может иметь значение определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции препарата, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может повлиять на клиническое решение, например, при передозировке и экстренной операции, определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста ингибирования Ха фактора может оказаться полезным.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Необходимо с осторожностью применять ривароксабан у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин). Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина 15 мл/мин.

Необходимо с осторожностью применять ривароксабан у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р, следовательно, могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышению риска кровотечений (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов. У пациентов с риском развития язвенной болезни ЖКТ, можно рассмотреть вопрос соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Ривароксабан, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе, если присутствуют:

- врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови

- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия

- другие заболевания ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут приводить к кровотечениям (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс)

- сосудистая ретинопатия

- бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики образования тромбов у пациентов, недавно перенесших чрезкатетерное протезирование аортального клапана (TAVR).

Эффективность и безопасность риваксабана не изучалась у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно нет данных, подтверждающих адекватность антикоагулянтной терапии в данной популяции пациентов при приеме ривароксабана. Не рекомендуется применение ривароксабана для указанных пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуются для лечения пациентов с тромботическими событиями в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром (АФС). В частности, у пациентов с положительными результатами трех тестов на антифосфолипидные антитела (волчаночные, анти-кардиолипиновые и анти-бета 2-гликопротеин I антитела) применение пероральных антикоагулянтов прямого действия может быть связано с повышенным риском рецидива тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хирургические вмешательства при переломах бедренной кости

Ривароксабан не изучен в интервенционных клинических исследованиях с целью оценки эффективности и безопасности у пациентов, перенесших хирургические вмешательства при переломах бедренной кости.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием

Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого являлась оценка безопасности применения ривароксабана у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и подвергнувшихся ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности у данной группы пациентов ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Отсутствуют данные для таких пациентов, имеющих в анамнезе инсульт/транзиторную ишемическую атаку.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ривароксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

При проведении нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции, для пациентов, получающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к продолжительному или постоянному параличу. Риск развития данных явлений может быть повышен в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующего применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Риск также может быть увеличен при травматичной или многократной эпидуральной либо спинальной пункции. Пациенты должны находится под постоянным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). В случае появления неврологических нарушений необходима срочная диагностика и следует незамедлительно начать лечение. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза. Отсутствует опыт клинического применения в подобных клинических ситуациях ривароксабана в дозировках 15 и 20 мг.

Для снижения потенциального риска развития кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и проведением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое. Однако точные сроки достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестны.

Исходя из фармакокинетического профиля препарата, для удаления эпидурального катетера после последнего введения ривароксабана необходимо выждать период времени равный, по крайней мере, 2 периодам полувыведения ривароксабана, то есть не менее 18 часов для молодых пациентов и 26 часов для пожилых пациентов. После удаления катетера должно пройти не менее 6 часов до введения следующей дозы ривароксабана.

В случае травматичной пункции введение ривароксабана должно быть отложено на 24 часа.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана следует прекратить минимум за 24 часа до вмешательства и при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку, проведенную врачом.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства.

Прием ривароксабана следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз по мнению лечащего врача (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента может увеличиваться риск кровотечения.

Кожные реакции

В ходе пост-маркетингового наблюдения имелись сообщения о серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, имевших временную взаимосвязь с применением ривароксабана. Пациенты имеют повышенный риск развития данных реакций на начальном этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае первых появлений серьезных кожных высыпаний (таких как распространяющиеся, выраженные и/или пузырчатые) или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистых оболочек.

Вспомогательные вещества

Препарат Варакса содержит лактозу. Данное лекарственное средство не следует назначать пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Препарат Варакса содержит в составе оболочки таблетки краситель желтый «солнечный закат» FCF (Е110), который может вызывать аллергические реакцию.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, то есть данный лекарственный препарат практически свободен от натрия.

Ингибиторы CYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира (600 мг два раза в день) приводило к повышению средней AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней С_mах ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина Р (см. раздел «Меры предосторожности»).

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана - с участием CYP3A4 или гликопротеина Р, в меньшей степени, будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и С_mах ривароксабана в 1,4 раза. Такое повышение AUC и С_mах считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (см. раздел «Меры предосторожности»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, приводил к увеличению средней AUC и С_mах ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) приводил к повышению средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и С_mах в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и С_mах в 1,6 раза по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Наличие почечной недостаточности усиливает влияние эритромицина.

Флуконазол (400 мг один раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней С_mах в 1,3 раза. Такое повышение AUC и С_mах считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов группы высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление эффекта против Х_a фактора при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана совместно с другими антикоагулянтами.

НПВС/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном в дозе 15 мг и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения (см. раздел «Меры предосторожности»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/серотонина-норадреналина

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность повышенного риска кровотечения у пациентов, принимающих ривароксабан одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или серотонина- норадреналина из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин сопровождался более выраженным увеличением протромбинового времени/МНО (Neoplastin®), чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Х_а фактора и эндогенного потенциала тромбина носили дополняющий характер.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов только ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать определение активности анти-Х_а, PiCT и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина, все результаты анализов (в том числе протромбиновое время, АЧТВ, ингибирование активности Х_а фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне Ctrough ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает минимальное влияние на тест.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместный прием ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения ривароксабана совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на наличие признаков и симптомов тромбоза.

Другие сопутствующие препараты

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р), или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (т.е., протромбиновое время, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия. 

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период беременности не установлена. Исследования у животных показали наличие репродуктивной токсичности. В связи с возможностью репродуктивной токсичности, риском кровотечения и признаками проникновения ривароксабана через плаценту, ривароксабан противопоказан женщинам в период беременности.

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Лактация

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлена. Данные, полученные у животных, указывают на проникновение ривароксабана в грудное молоко. С учетом этих данных, ривароксабан противопоказан во время грудного вскармливания. Следует принять решение прекратить кормление грудью либо отменить терапию.

Фертильность

Специальных исследований ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводилось. В исследовании у самцов и самок крыс влияния ривароксабана на фертильность не наблюдалось.

Сообщалось о случаях головокружения (часто) или обморочного состояния (нечасто) (см. раздел «Побочное действие»), что может оказывать влияние на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или использования механизмов.

Резюме профиля безопасности

Оценка безопасности ривароксабана проведена в 13 исследованиях III фазы у 53 103 пациентов, подвергшихся воздействию ривароксабана (см. Таблицу 1).

Таблица 1: Число пациентов, принявших участие в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность терапии в исследовании III фазы

* Пациенты, подвергшиеся воздействию, по меньшей мере, одной дозы ривароксабана

¹ОКС – острый коронарный синдром

²ИБС – ишемическая болезнь сердца; ЗПА – заболевание перефирических артерий

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения (см. разделы «Меры предосторожности» и «Описание некоторых побочных реакций» ниже) (Таблица 2). Наиболее частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).

Таблица 2: Частота случаев кровотечения* и анемии у пациентов, принимавших ривароксабан, по завершению исследований III фазы.

* Для всех исследований ривароксабана все случаи кровотечения собираются, регистрируются и рассматриваются.

** В исследовании COMPASS наблюдалась низкая частота анемии, так как был применен избирательный подход к сбору нежелательных явлений.

Перечень нежелательных реакций

Ниже приведен список всех нежелательных реакций, возникавших при лечении, зафиксированных у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы, или в результате пост-маркетингового применения*

Информация о нежелательных реакциях изложена в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Для классификации частоты развития нежелательных реакций использовались следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

Часто: анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели);

Нечасто: тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)^А, тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто: аллергические реакции, аллергический дерматит, ангиоотек и аллергический отек;

Очень редко: анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головокружение, головная боль;

Нечасто: внутричерепное кровоизлияние и кровоизлияние в мозг, обморок

Нарушения со стороны органа зрения:

Часто: кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния)

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто: тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто: гипотензия, гематома.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: носовое кровотечение, кровохарканье.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диспепсия, тошнота, запор^А, понос, рвота^А;

Нечасто: сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повышение уровня трансаминаз;

Нечасто: печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови^А, повышение уровня ГГТ^А;

Редко: желтуха, повышение уровня прямого билирубина (с сопутствующим повышением уровня АЛТ либо без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния;

Нечасто: крапивница;

Очень редко: Синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS синдром.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

Часто: боли в конечностях^А;

Нечасто: гемартроз;

Редко: мышечное кровоизлияние;

Частота неизвестна: компартмент-синдром вторичный по отношению к кровотечению.

Нарушения со стороны со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто: кровотечения, связанные с урогенитальным трактом (в т.ч. гематурия и меноррагия^в), почечная недостаточность (в т.ч. повышение уровня креатинина и мочевины в крови);

Частота неизвестна: почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, способного привести к развитию гипоперфузии.

Общие нарушения местные реакции на введение:

Часто: лихорадка^А, периферические отеки, упадок сил и вялость (включая общую слабость и астению);

Нечасто: плохое самочувствие (включая недомогание);

Редко: местные отеки^А.

Влияние на результаты лабораторных исследований:

Нечасто: повышение уровней ЛДГ^А, липазы^А, амилазы^А.

Травмы, отравления и постпроцедурные осложнения:

Часто: кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), кровоподтеки, выделения из раны^А;

Редко: сосудистая псевдоаневризма^с.

* Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Учитывая, что частота нежелательных реакций не повысилась, и никаких новых нежелательных реакций идентифицировано не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в данном перечне нежелательных реакций.

^А наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов.

^в наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет.

^с наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств).

Описание некоторых побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, его применение может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируются в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Тактика при кровотечениях»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия чаще отмечались при длительном лечении ривароксабаном по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Меры предосторожности»). Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди или стенокардия.

При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровопотери.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения для него непрерывного мониторинга соотношения «польза/риск». Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.

Пациенту, если у него возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на неперечисленные в инструкции по применению препарата. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Симптомы: были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана в дозах до 600 мг без развития кровотечения или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием, ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз 50 мг и выше, превышающих терапевтические.

Лечение: доступен специфический антидот - андексанет альфа, противодействующий фармакодинамическому действию ривароксабана. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, могут быть назначены либо специфический антидот, ингибирующий действие фактора Х_а (андексанет альфа), противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный Vila фактор (рVIIаф). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация так же основана на ограниченных доклинических данных. Повторное введение рVIIаф должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от наличия в стране, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога.

Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Х_а.

Код АТХ: B01AF01 

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Х_а, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении. Ингибирование фактора Х_а прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, ингибируя как образование тромбина, так и формирование тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II) и не воздействует на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

Исследования на человеке показали наличие дозозависимого подавления активности фактора Х_а. Влияние ривароксабана на протромбиновое время является дозозависимым и хорошо коррелирующим с концентрациями ривароксабана в плазме (г=0,98), если для анализа используется реагент Neoplastin®. При использовании других реагентов результаты могут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводилась обширная ортопедическая хирургическая операция, 5/95-процентили для ПТВ (Neoplastin®) спустя 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на момент максимального эффекта) составляли от 13 до 25 секунд.

У пациентов, принимающих ривароксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 перцентилей протромбинового времени (Неопластин®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки и от 15 до 30 секунд для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки, соответственно. При пороговом уровне 8-16 часов после приема таблетки, для ривароксабана в дозе 15 мг два раза в сутки 5/95 перцентилей варьируют от 14 до 24 секунд и через 18-30 часов после приема таблетки для ривароксабана в дозе 20 мг один раз в сутки - от 13 до 20 секунд, соответственно.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 перцентили протромбинового времени (Неопластин®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) 20 мг один раз в сутки варьируют от 14 до 40 секунд, таблетки 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью - от 10 до 50 секунд. При минимальной концентрации (16-36 ч после приема таблетки) 5/95 перцентили для дозы 20 мг один раз в сутки варьировали от 12 до 26 секунд, для дозы 15 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью - от 12 до 26 секунд.

В клинико-фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривароксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У взрослых здоровых добровольцев (n=22) исследовалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений ПТВ Neoplastin® приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. Напротив, 3- факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; тем не менее, данные параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время стандартной терапии с использованием ривароксабана отсутствует необходимость контроля параметров свертывания крови. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть установлен при помощи теста на анти-фактор Х_а, откалиброванного для количественного определения

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (С_mах) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер при приеме внутрь дозы до 15 мг один раз в день. При более высоких дозах отмечается ограничение абсорбции ривароксабана со снижением его биодоступности и снижение скорости абсорбции по мере возрастания дозы препарата. Эти изменения более выражены натощак, чем при приеме пищи

После приема внутрь дозы ривароксабана 10 мг абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема составляет 80-100%. При приеме ривароксабана в дозе 10 мг прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация - время») или С_mах (максимальная концентрация), поэтому таблетки ривароксабана дозировки 10 мг можно принимать как вместе с пищей, так и без пищи.

При приеме натощак ривароксабана в дозе 20 мг степень абсорбции снижается и биодоступность ривароксабана составляет 66%.

При приеме внутрь ривароксабана в дозе 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь вместе с пищей. Поэтому таблетки препарата Варакса дозировки 15 и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»), В условиях приема пищи после приема таблеток дозировки 10 мг, 15 мг или 20 мг AUC ривароксабана изменяется пропорционально принятой дозе. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной вариабельностью; индивидуальная вариабельность (коэффициент вариации) составляет от 30% до 40%, за исключением дня проведения операции и следующего дня, когда вариабельность воздействия является высокой (70%).

Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в ЖКТ. Сообщается о снижении AUC и С_mах на 29% и 56%, соответственно, при высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетками. Экспозиция снижается еще сильнее при высвобождении ривароксабана в дистальном отделе тонкого кишечника либо в восходящем отделе толстого кишечника. Поэтому следует избегать введения ривароксабана в отделы желудочно-кишечного тракта дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и, как следствие, к снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность ривароксабана (AUC и С_mах) после приема внутрь цельной таблетки дозировки 20 мг была сопоставимой с таковой для измельченной таблетки ривароксабана дозировки 20 мг, смешанной с яблочным пюре, и принятой перорально или разведенной в воде и введенной через желудочный зонд с последующим приемом жидкой пищи. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты биодоступности, полученные в данном исследовании, вероятнее всего, применимы и для таблеток ривароксабана более низкой дозировки.

Распределение

В организме человека связывание ривароксабана с белками плазмы (главным образом с сывороточным альбумином) составляет приблизительно 92-95%. Объем распределения - средний, в равновесном состоянии (V_ss) он составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Около 2/3 принятой дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и затем выводится с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся 1/3 принятой дозы выводится в неизмененном виде посредством прямой почечной экскреции, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляется изоферментами CYP3A4, CYP2J2, а также путями, не зависимыми от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и амидные связи, подвергающиеся гидролизу. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом белков-переносчиков P-gp (гликопротеина Р) и В_сгр (белка устойчивости к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения cocтавляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, средняя AUC приблизительно в 1,5 раза выше, чем у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего (кажущегося) и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Различные весовые категории

Слишком малый или слишком большой вес (<50 кг или >120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее чем на 25%). Коррекции дозы не требуется.

Межэтнические различия

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики ривароксабана у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

У больных с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана меняется незначительно, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1,2 раза и сопоставимо с показателем в контрольной группе здоровых добровольцев.

Для больных циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана увеличивалась

значительно, в 2,3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; AUC несвязанной фракции повысилась в 2,6 раза. У этих пациентов так же отмечается снижение почечной элиминации ривароксабана, сходное с таковым у пациентов с умеренной почечной недостаточностью.

Данные по больным с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У больных с умеренной печеночной недостаточностью подавление активности Х_а фактора было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев; протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более чувствительной фармакокинетической/ фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по Чайлд-Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдалось повышение экспозиции ривароксабана, коррелирующее со снижением почечной функции, согласно показателям клиренса креатинина.

У пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности Х_а фактора крови усиливалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, при удлинении протромбинового времени в 1.5, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные по пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Вследствие значительного связывания с белками плазмы выведения ривароксабана с помощью диализа не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Следует соблюдать осторожность при применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин (см. раздел «Меры предосторожности»).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получающих ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки для лечения острого тромбоза глубоких вен, средние геометрические значения концентраций (интервал прогнозирования 90%) через 2-4 часа и примерно через 24 часов после приема (что приблизительно отражает максимальную и минимальную концентрации, рассчитанные в период между приемами) составили 215 (22-535) и 32 (6-239) мкг/л, соответственно.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими параметрами (ингибирование фактора Х_а, протромбиновое время (ПВ), АЧТВ, HepTest®) исследовалась после приема препарата в широком диапазоне доз (5 - 30 мг 2 раза в сутки). Взаимосвязь концентрации ривароксабана в плазме крови и активности фактора Х_а наилучшим образом описана на модели Е_макс. Данные по ПВ были в целом описаны лучше на линейной модели отрезков. В зависимости от реагента для определения ПВ уклоны кривых значительно различались. При использовании реагента Neoplastin РТ исходное ПВ составляло около 13 секунд, а уклон кривой - около 3-4 секунд на 100 мкг/л. Результаты анализа фармакокинетики и фармакодинамики в клинических исследованиях II и III фазы соответствовали данным у здоровых добровольцев.

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из ПВХ/ПВДХ-алюминия. 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из ПВХ/ПВДХ-алюминия. 1 или 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной коробке.

Лекарственный препарат не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не использовать препарат после истечения срока годности.

По рецепту врача

Производитель

Салютас Фарма ГмбХ, Отто-фон-Гюрике-Аллее 1, 39179 Барлебен, Германия

Держатель регистрационного удостоверения

Сандоз Фармасьютикалз д.д., Веровшкова 57, Любляна, Словения

Претензии потребителей в Республике Беларусь следует отправлять по адресу:

Представительство АО «Сандоз Фармасьютикалз д.д.» (Словения) в Республике Беларусь.

220141, г. Минск, ул. Академика Купревича, 3, помещение 49, тел. +375 (17) 396 22 35