Цисатра: инструкция по применению

Один мл раствора содержит:

активное вещество: цисатракурия (в виде цисатракурия безилата) - 2 мг,

вспомогательные вещества: бензолсульфоновая кислота для доведения pH, вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор.

Миорелаксанты периферического действия. Прочие четвертичные аммонийные соединения.

Код АТХ М0З АС11

Фармакодинамика

Цисатракурия безилат - недеполяризующий миорелаксант.

Механизм действия

Цисатракурия безилат обладает средней продолжительности действия, является производным бензилизохинолина.

При применении в дозах, в 8 раз превышающих ED95 (средняя доза, необходимая для 95% подавления реакции отводящей мышцы большого пальца в ответ на стимуляцию локтевого нерва), Цисатракурия безилат не вызывает дозозависимое высвобождение гистамина.

Цисатракурия безилат связывается с н-холинорецепторами окончаний двигательных нервов и выступает в роли антагониста ацетилхолина, вызывая конкурентную блокаду нервно-мышечной проводимости, которая может быть быстро устранена антихолинэстеразными средствами типа неостигмина и эдрофония.

ED95 цисатракурия безилата во время опиоидной анестезии (тиопентал/фентанил/мидазолам) составляет 0,05 мг/кг.

ED95 цисатракурия безилата у детей во время галотановой анестезии равняется 0,04 мкг/кг.

Фармакокинетика

Метаболизм

Цисатракурия безилат метаболизируется в организме при физиологических значениях pH и температуры путем элиминации Хофманна (химический процесс) с образованием лауданозина и моночетвертичного акрилатного метаболита. Последний подвергается гидролизу под действием неспецифических эстераз плазмы с образованием моночетвертичного спирта. Метаболиты не обладают миорелаксирующей активностью.

Фармакокинетика у взрослых

При применении препарата в дозе до 400 мкг/кг фармакокинетические параметры цисатракурия безилата не зависят от дозы (8×ED₉₅). Фармакокинетические параметры цисатракурия безилата в дозах более 0,1 мг/кг и 0,2 мкг/кг у взрослых хирургических пациентов представлены в таблице.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурия безилата у лиц молодого и пожилого возраста нет, его плазменный клиренс не изменяется в зависимости от возраста.

Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурия безилата у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности и у здоровых добровольцев не наблюдается. Профиль выведения препарата также не нарушается при почечной недостаточности.

Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурия безилата при печеночной недостаточности и у здоровых добровольцев нет.

Фармакокинетические параметры цисатракурия безилата после введения Цисатры в виде инфузии или болюса сходны.

Фармакокинетика цисатракурия безилата у пациентов в ОИТ, получающих его в виде длительной инфузии, не отличается от таковой при однократном болюсном введении. Выведение препарата после длительного инфузионного введения не зависит от продолжительности инфузии. Концентрация метаболитов выше у тех пациентов в ОИТ, у которых нарушена функция почек и/или печени. Однако эти метаболиты не влияют на нервно-мышечную блокаду.

-     в течение хирургических и других манипуляций у взрослых и детей старше 1 месяца;

-     в качестве дополнительной терапии при общей анестезии или седатации в отделениях интенсивной терапии для расслабления скелетной мускулатуры;

-     для облегчения трахеальной интубации и механической вентиляции легких.

Цисатра должна применяться только под наблюдением медицинского персонала, знакомого с использованием нейромускулярных блокирующих лекарственных средств. В наличии медицинского учреждении должны находиться устройства для трахеальной интубации, вентиляции легких и оксигенации.

Интравенозная болюсная инъекция

Трахеальная интубация.

Рекомендуемая доза Цисатры для болюсного введения составляет 0,15 мг/кг; данная доза обеспечивает оптимальные условия для интубации трахеи через 120 сек после инъекции.

При введении препарата в более высоких дозах нервно-мышечная блокада наступает быстрее.

В таблице приведены средние фармакодинамические показатели Цисатры при введении в дозах от 0,1 до 0,4 мг/кг здоровым взрослым добровольцам во время анестезии опиоидами (тиопентал натрия/фентанил/мидазолам) или пропофолом.

Т1^а - одиночное сокращение, а также первый компонент реакции мышцы, приводящей большой палец руки, на супрамаксимальную электрическую стимуляцию локтевого нерва.

Энфлуран или изофлуран могут удлинять продолжительность блокады, вызванной первоначальной дозой Цисатры, на 15%.

Поддержание

Продолжительность нервно-мышечной блокады может быть увеличена с помощью поддерживающих доз Цисатры. Во время анестезии опиоидами или пропофолом Цисатра в дозе 0,03 мг/кг удлиняет нервно-мышечную блокаду приблизительно на 20 мин. Однако последующее введение поддерживающих доз не приводит к ее прогрессирующему удлинению.

Спонтанное восстановление

После того, как спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости началось, его скорость не зависит от введенной дозы Цисатры. Во время анестезии опиоидами или галотаном среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и с 5% до 95% составляет приблизительно 13 мин и 30 мин соответственно.

Восстановление

Вызванная Цисатрой нервно-мышечная блокада легко устраняется под действием антихолинэстеразных средств в стандартных дозах.

Среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и ее полного восстановления (коэффициент Т₄:Т₁≥0.7) составляют приблизительно 4 мин и 9 мин соответственно после введения антихолинэстеразного препарата в среднем при 10% T_1о от восстановления проводимости.

Дети

Трахеальная интубация.

У детей в возрасте от 1 мес до 12 лет при интубации трахеи начальная доза составляет 0,15 мг/кг, препарат вводят быстро в/в в течение 5-10 сек, что создает оптимальные условия для интубации трахеи в течение 120 сек после инъекции.

Действие Цисатры не изучалось у детей класса III-IV по классификации ASA. Имеются ограниченные данные по применению лекарственного средства у детей до 2 лет в ходе длительных и серьезных хирургических вмешательств. При применении Цисатры у детей в возрасте от 1 мес до 12 лет продолжительность нервно-мышечной блокады уменьшается, а ее спонтанное восстановление происходит быстрее по сравнению со взрослыми при одинаковой анестезии.

Небольшие различия фармакодинамического профиля наблюдались у детей от 1 до 11 месяцев и от 1 до 2 лет (продемонстрировано в таблицах).

Фармакодинамические показатели Цисатры для детей в возрасте 1-11 месяцев.

Фармакодинамические показатели Цисатры для детей в возрасте 1-12 лет.

Если Цисатра не показана при интубации могут быть использованы дозы менее 0,15 мг/кг. Фармакодинамические показатели доз от 0,08 до 0,1 мг/кг для детей 2-12 лет продемонстрированы в таблице ниже.

Фармакодинамические показатели Цисатры для детей в возрасте 2-12 лет.

Применение Цисатры после суксментония у детей не изучалось.

Галотан может увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной Цисатрой, максимально на 20%. Информации об использовании Цисатры у детей во время анестезии другими галогенированными флорокарбоновыми анестетиками, однако можно ожидать, что данные ингаляционные анестетики также способны увеличить продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной Цисатрой.

Поддержание

Продолжительность нервно-мышечной блокады у детей может быть увеличена с помощью введения Цисатры в поддерживающих дозах. При анестезии галотаном введение Цисатры в дозе 20 мкг/кг увеличивает продолжительность нервно-мышечной блокады приблизительно на 9 мин. Последующее введение поддерживающих доз не приводит к ее прогрессирующему удлинению.

Достаточных данных для рекомендаций по поддерживающим дозам у детей до 2 лет не имеется. Однако имеются очень ограниченные данные у детей до 2 лет, которые свидетельствуют, что доза 0,03 мг/кг может увеличивать эффективность нервно-мышечной блокады на время до 25 мин в течение опиоидной анестезии.

Спонтанное восстановление

После того, как спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости началось, его скорость не зависит от введенной дозы Цисатры. Во время анестезии опиоидами или галотаном среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и с 5% до 95% составляет приблизительно 11 мин и 28 мин соответственно.

Восстановление

Вызванная Цисатрой нервно-мышечная блокада легко устраняется под действием антихолинэстеразных средств в стандартных дозах. Среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и ее полного восстановления (коэффициент Т4:Т1≥0.7) после введения антихолинэстеразного препарата в среднем при 13% Т1 восстановления проводимости составляет приблизительно 2 мин и 5 мин соответственно.

Интравенная инфузия

Взрослым и детям в возрасте от 1 мес. до 12 лет для поддержания нервно- мышечной блокады Цисатру можно вводить путем инфузии.

Для стабилизации Т1-блокады проводимости на уровне 89-99% после появления признаков ее спонтанного восстановления рекомендуется начальная скорость инфузии 3 мкг/кг/мин (0,18 мг/кг/ч). После начальной стабилизации нервно-мышечной блокады для ее поддержания на этом уровне у большинства пациентов достаточна скорость инфузии в пределах 1-2 мкг/кг/мин (0.06-0.12 мг/кг/ч).

Во время анестезии изофлураном или энфлураном может потребоваться снижение скорости инфузии Цисатры на 40%.

Скорость инфузии зависит от концентрации цисатракурия безилата в инфузионном растворе, от требуемой глубины нервно-мышечной блокады и массы тела пациента. В таблице приведены рекомендации по скорости инфузионного введения неразведенного раствора Цисатры для инъекций.

Непрерывная инфузия Цисатры с постоянной скоростью не сопровождается прогрессирующим усилением или ослаблением нервно-мышечной блокады. После прекращения инфузии Цисатры спонтанное восстановление нервно- мышечной проводимости происходит со скоростью, сопоставимой с таковой после однократного болюсного введения препарата.

Дети до 1 месяца

Нет достаточных данных о применении лекарственного средства у данной возрастной группы, поэтому применение не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

Для пожилых пациентов коррекции дозы не требуется. Фармакодинамика Цисатры у них сходна с таковой у пациентов молодого возраста, однако действие Цисатры может начаться несколько позже.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Фармакодинамика Цисатры у них сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, однако действие Цисатры может начаться несколько позже.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы у пациентов с терминальной стадией печеночной недостаточности не требуется. Фармакодинамика Цисатры у них сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, однако действие Цисатры может начаться несколько раньше.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Быстрое болюсное введение Цисатры (в течение 5-10 сек) взрослым пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями не сопровождается клинически значимыми реакциями со стороны сердечно-сосудистой системы в пределах всех изученных доз (до 0,4 мг/кг включительно). Однако в отношении доз 0,3 мг/кг имются только ограниченные данные. Лекарственное средство не изучалось у детей, подвергающимся кардио­хирургическим вмешательствам.

Применение в отделениях интенсивной терапии

Взрослым пациентам, находящимся в ОИТ, Цисатру можно вводить внутривенно болюсно и/или инъекционно.

Для взрослых пациентов рекомендуемая начальная скорость инфузии Цисатры составляет 3 мкг/кг/мин (0,18 мкг/кг/ч). Требуемая доза варьирует в широких пределах у разных пациентов и может со временем возрастать или снижаться. При клинических исследованиях средняя скорость инфузии составляла 3 мкг/кг/мин (от 0.5 до 10.2 мкг/кг/мин /от 30 до 600 мкг/кг/ч/).

В таблице ниже приведены рекомендации по введению неразведенного лекарственного средства.

Среднее время до полного спонтанного восстановления проводимости после длительной (до 6 дней) инфузии Цисатры у пациентов в ОИТ составляет приблизительно 50 мин.

Восстановление проводимости после инфузии Цисатры у пациентов в ОИТ не зависит от длительности инфузии.

Правила приготовления, применения и хранения раствора

Разведенный раствор Цисатры для инъекций стабилен в течение 24 ч при температуре 5°-25°С в концентрациях от 1 до 2 мг/мл в следующих Жидкостях для в/в введения (в контейнерах из поливинилхлорида или полипропилена):

-    0.9% раствор натрия хлорида для в/в инфузии;

-    5% раствор глюкозы для в/в инфузии;

-    0,18% раствор натрия хлорида и 4% глюкозы для в/в инфузии; -0,45% раствор натрия хлорида и 2,5% глюкозы для в/в инфузии;

Поскольку препарат не содержит противомикробных консервантов, его разведение следует проводить непосредственно перед применением или хранить приготовленные раствор не более 24 ч при температуре 2°-8°С (если разведение не проводилось в контролируемых и валидированных аспетических условиях).

Цисатра химически нестабильна при разведении в лактатном растворе Рингера и 5 % растворе декстрозы. Поэтому данные растворы не должны применяться для разведения Цисатры.

Цисатра стабильна только в кислых растворах, поэтому его не следует смешивать в одном шприце или вводить одновременно через одну иглу с щелочными растворами (например, с тиопенталом натрия).

Препарат несовместим с кеторолаком, трометамолом или инъекционной эмульсией пропофола.

При введении в условиях, имитирующих инфузионную систему с Y-образным катетером, Цисатра совместим со следующими препаратам, обычно используемыми во время оперативного вмешательства: алфентанил гидрохлорид, дроперидолом, фентанила цитратом, мидазолама гидрохлоридом. При введении других препаратов через ту же иглу или канюлю, через которые вводился Цисатра, иглу и канюлю рекомендуется промывать достаточным количеством совместимого раствора для в/в введения (например, физиологическим раствором) после введения каждого препарата.

Если для инъекции Цисатры используется периферическая вена мелкого калибра, ее следует промыть после введения препарата совместимым раствором для в/в введения (например, физиологическим раствором).

Для установления частоты побочных реакций использовались данные клинических исследований.

Побочные реакции классифицированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Данные клинических исследований

Со стороны сердечно сосудистой системы: брадикардия - часто.

Со стороны сосудистой системы: гипонензия - часто, кожные покраснения - нечасто.

Со стороны респираторной системы и органов средостения: бронхоспазм - нечасто.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд - нечасто.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции - нечасто.

Отмечались анафилактические реакции разной степени тяжести у пациентов, получавших различные нейромускулярные блокирующие лекарственные средства. Тяжелые анафилактические реакции у пациентов, получавших Цисатру в сочетании с одним или несколькими анестетиками, отмечались редко.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: миопатия, мышечная слабость - очень редко.

Имеются данные о мышечной слабости и/или миопатии у пациентов, получавших длительное лечение миорелаксирующими лекарственными средствами в отделениях неотложной терапии. Большинство пациентов получали сопутствующее лечение кортикостероидами. Однако даже данные случаи происходили очень редко и их связь с применением Цисатры не установлена.