Цисатра : инструкция по применению

Один мл раствора содержит:

активное вещество: цисатракурия (в виде цисатракурия безилата) - 2 мг,

вспомогательные вещества: бензолсульфоновая кислота для доведения pH, вода для инъекций.

Прозрачный бесцветный раствор.

Миорелаксанты периферического действия. Прочие четвертичные аммонийные соединения.

Код АТХ М0З АС11

Фармакодинамика

Цисатракурия безилат - недеполяризующий миорелаксант.

Механизм действия

Цисатракурия безилат обладает средней продолжительности действия, является производным бензилизохинолина.

При применении в дозах, в 8 раз превышающих ED95 (средняя доза, необходимая для 95% подавления реакции отводящей мышцы большого пальца в ответ на стимуляцию локтевого нерва), Цисатракурия безилат не вызывает дозозависимое высвобождение гистамина.

Цисатракурия безилат связывается с н-холинорецепторами окончаний двигательных нервов и выступает в роли антагониста ацетилхолина, вызывая конкурентную блокаду нервно-мышечной проводимости, которая может быть быстро устранена антихолинэстеразными средствами типа неостигмина и эдрофония.

ED95 цисатракурия безилата во время опиоидной анестезии (тиопентал/фентанил/мидазолам) составляет 0,05 мг/кг.

ED95 цисатракурия безилата у детей во время галотановой анестезии равняется 0,04 мкг/кг.

Фармакокинетика

Метаболизм

Цисатракурия безилат метаболизируется в организме при физиологических значениях pH и температуры путем элиминации Хофманна (химический процесс) с образованием лауданозина и моночетвертичного акрилатного метаболита. Последний подвергается гидролизу под действием неспецифических эстераз плазмы с образованием моночетвертичного спирта. Метаболиты не обладают миорелаксирующей активностью.

Фармакокинетика у взрослых

При применении препарата в дозе до 400 мкг/кг фармакокинетические параметры цисатракурия безилата не зависят от дозы (8×ED₉₅). Фармакокинетические параметры цисатракурия безилата в дозах более 0,1 мг/кг и 0,2 мкг/кг у взрослых хирургических пациентов представлены в таблице.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурия безилата у лиц молодого и пожилого возраста нет, его плазменный клиренс не изменяется в зависимости от возраста.

Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурия безилата у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности и у здоровых добровольцев не наблюдается. Профиль выведения препарата также не нарушается при почечной недостаточности.

Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурия безилата при печеночной недостаточности и у здоровых добровольцев нет.

Фармакокинетические параметры цисатракурия безилата после введения Цисатры в виде инфузии или болюса сходны.

Фармакокинетика цисатракурия безилата у пациентов в ОИТ, получающих его в виде длительной инфузии, не отличается от таковой при однократном болюсном введении. Выведение препарата после длительного инфузионного введения не зависит от продолжительности инфузии. Концентрация метаболитов выше у тех пациентов в ОИТ, у которых нарушена функция почек и/или печени. Однако эти метаболиты не влияют на нервно-мышечную блокаду.

-     в течение хирургических и других манипуляций у взрослых и детей старше 1 месяца;

-     в качестве дополнительной терапии при общей анестезии или седатации в отделениях интенсивной терапии для расслабления скелетной мускулатуры;

-     для облегчения трахеальной интубации и механической вентиляции легких.

Цисатра должна применяться только под наблюдением медицинского персонала, знакомого с использованием нейромускулярных блокирующих лекарственных средств. В наличии медицинского учреждении должны находиться устройства для трахеальной интубации, вентиляции легких и оксигенации.

Интравенозная болюсная инъекция

Трахеальная интубация.

Рекомендуемая доза Цисатры для болюсного введения составляет 0,15 мг/кг; данная доза обеспечивает оптимальные условия для интубации трахеи через 120 сек после инъекции.

При введении препарата в более высоких дозах нервно-мышечная блокада наступает быстрее.

В таблице приведены средние фармакодинамические показатели Цисатры при введении в дозах от 0,1 до 0,4 мг/кг здоровым взрослым добровольцам во время анестезии опиоидами (тиопентал натрия/фентанил/мидазолам) или пропофолом.

Т1^а - одиночное сокращение, а также первый компонент реакции мышцы, приводящей большой палец руки, на супрамаксимальную электрическую стимуляцию локтевого нерва.

Энфлуран или изофлуран могут удлинять продолжительность блокады, вызванной первоначальной дозой Цисатры, на 15%.

Поддержание

Продолжительность нервно-мышечной блокады может быть увеличена с помощью поддерживающих доз Цисатры. Во время анестезии опиоидами или пропофолом Цисатра в дозе 0,03 мг/кг удлиняет нервно-мышечную блокаду приблизительно на 20 мин. Однако последующее введение поддерживающих доз не приводит к ее прогрессирующему удлинению.

Спонтанное восстановление

После того, как спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости началось, его скорость не зависит от введенной дозы Цисатры. Во время анестезии опиоидами или галотаном среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и с 5% до 95% составляет приблизительно 13 мин и 30 мин соответственно.

Восстановление

Вызванная Цисатрой нервно-мышечная блокада легко устраняется под действием антихолинэстеразных средств в стандартных дозах.

Среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и ее полного восстановления (коэффициент Т₄:Т₁≥0.7) составляют приблизительно 4 мин и 9 мин соответственно после введения антихолинэстеразного препарата в среднем при 10% T_1о от восстановления проводимости.

Дети

Трахеальная интубация.

У детей в возрасте от 1 мес до 12 лет при интубации трахеи начальная доза составляет 0,15 мг/кг, препарат вводят быстро в/в в течение 5-10 сек, что создает оптимальные условия для интубации трахеи в течение 120 сек после инъекции.

Действие Цисатры не изучалось у детей класса III-IV по классификации ASA. Имеются ограниченные данные по применению лекарственного средства у детей до 2 лет в ходе длительных и серьезных хирургических вмешательств. При применении Цисатры у детей в возрасте от 1 мес до 12 лет продолжительность нервно-мышечной блокады уменьшается, а ее спонтанное восстановление происходит быстрее по сравнению со взрослыми при одинаковой анестезии.

Небольшие различия фармакодинамического профиля наблюдались у детей от 1 до 11 месяцев и от 1 до 2 лет (продемонстрировано в таблицах).

Фармакодинамические показатели Цисатры для детей в возрасте 1-11 месяцев.

Фармакодинамические показатели Цисатры для детей в возрасте 1-12 лет.

Если Цисатра не показана при интубации могут быть использованы дозы менее 0,15 мг/кг. Фармакодинамические показатели доз от 0,08 до 0,1 мг/кг для детей 2-12 лет продемонстрированы в таблице ниже.

Фармакодинамические показатели Цисатры для детей в возрасте 2-12 лет.

Применение Цисатры после суксментония у детей не изучалось.

Галотан может увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной Цисатрой, максимально на 20%. Информации об использовании Цисатры у детей во время анестезии другими галогенированными флорокарбоновыми анестетиками, однако можно ожидать, что данные ингаляционные анестетики также способны увеличить продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной Цисатрой.

Поддержание

Продолжительность нервно-мышечной блокады у детей может быть увеличена с помощью введения Цисатры в поддерживающих дозах. При анестезии галотаном введение Цисатры в дозе 20 мкг/кг увеличивает продолжительность нервно-мышечной блокады приблизительно на 9 мин. Последующее введение поддерживающих доз не приводит к ее прогрессирующему удлинению.

Достаточных данных для рекомендаций по поддерживающим дозам у детей до 2 лет не имеется. Однако имеются очень ограниченные данные у детей до 2 лет, которые свидетельствуют, что доза 0,03 мг/кг может увеличивать эффективность нервно-мышечной блокады на время до 25 мин в течение опиоидной анестезии.

Спонтанное восстановление

После того, как спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости началось, его скорость не зависит от введенной дозы Цисатры. Во время анестезии опиоидами или галотаном среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и с 5% до 95% составляет приблизительно 11 мин и 28 мин соответственно.

Восстановление

Вызванная Цисатрой нервно-мышечная блокада легко устраняется под действием антихолинэстеразных средств в стандартных дозах. Среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и ее полного восстановления (коэффициент Т4:Т1≥0.7) после введения антихолинэстеразного препарата в среднем при 13% Т1 восстановления проводимости составляет приблизительно 2 мин и 5 мин соответственно.

Интравенная инфузия

Взрослым и детям в возрасте от 1 мес. до 12 лет для поддержания нервно- мышечной блокады Цисатру можно вводить путем инфузии.

Для стабилизации Т1-блокады проводимости на уровне 89-99% после появления признаков ее спонтанного восстановления рекомендуется начальная скорость инфузии 3 мкг/кг/мин (0,18 мг/кг/ч). После начальной стабилизации нервно-мышечной блокады для ее поддержания на этом уровне у большинства пациентов достаточна скорость инфузии в пределах 1-2 мкг/кг/мин (0.06-0.12 мг/кг/ч).

Во время анестезии изофлураном или энфлураном может потребоваться снижение скорости инфузии Цисатры на 40%.

Скорость инфузии зависит от концентрации цисатракурия безилата в инфузионном растворе, от требуемой глубины нервно-мышечной блокады и массы тела пациента. В таблице приведены рекомендации по скорости инфузионного введения неразведенного раствора Цисатры для инъекций.

Непрерывная инфузия Цисатры с постоянной скоростью не сопровождается прогрессирующим усилением или ослаблением нервно-мышечной блокады. После прекращения инфузии Цисатры спонтанное восстановление нервно- мышечной проводимости происходит со скоростью, сопоставимой с таковой после однократного болюсного введения препарата.

Дети до 1 месяца

Нет достаточных данных о применении лекарственного средства у данной возрастной группы, поэтому применение не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

Для пожилых пациентов коррекции дозы не требуется. Фармакодинамика Цисатры у них сходна с таковой у пациентов молодого возраста, однако действие Цисатры может начаться несколько позже.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Фармакодинамика Цисатры у них сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, однако действие Цисатры может начаться несколько позже.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы у пациентов с терминальной стадией печеночной недостаточности не требуется. Фармакодинамика Цисатры у них сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, однако действие Цисатры может начаться несколько раньше.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Быстрое болюсное введение Цисатры (в течение 5-10 сек) взрослым пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями не сопровождается клинически значимыми реакциями со стороны сердечно-сосудистой системы в пределах всех изученных доз (до 0,4 мг/кг включительно). Однако в отношении доз 0,3 мг/кг имются только ограниченные данные. Лекарственное средство не изучалось у детей, подвергающимся кардио­хирургическим вмешательствам.

Применение в отделениях интенсивной терапии

Взрослым пациентам, находящимся в ОИТ, Цисатру можно вводить внутривенно болюсно и/или инъекционно.

Для взрослых пациентов рекомендуемая начальная скорость инфузии Цисатры составляет 3 мкг/кг/мин (0,18 мкг/кг/ч). Требуемая доза варьирует в широких пределах у разных пациентов и может со временем возрастать или снижаться. При клинических исследованиях средняя скорость инфузии составляла 3 мкг/кг/мин (от 0.5 до 10.2 мкг/кг/мин /от 30 до 600 мкг/кг/ч/).

В таблице ниже приведены рекомендации по введению неразведенного лекарственного средства.

Среднее время до полного спонтанного восстановления проводимости после длительной (до 6 дней) инфузии Цисатры у пациентов в ОИТ составляет приблизительно 50 мин.

Восстановление проводимости после инфузии Цисатры у пациентов в ОИТ не зависит от длительности инфузии.

Правила приготовления, применения и хранения раствора

Разведенный раствор Цисатры для инъекций стабилен в течение 24 ч при температуре 5°-25°С в концентрациях от 1 до 2 мг/мл в следующих Жидкостях для в/в введения (в контейнерах из поливинилхлорида или полипропилена):

-    0.9% раствор натрия хлорида для в/в инфузии;

-    5% раствор глюкозы для в/в инфузии;

-    0,18% раствор натрия хлорида и 4% глюкозы для в/в инфузии; -0,45% раствор натрия хлорида и 2,5% глюкозы для в/в инфузии;

Поскольку препарат не содержит противомикробных консервантов, его разведение следует проводить непосредственно перед применением или хранить приготовленные раствор не более 24 ч при температуре 2°-8°С (если разведение не проводилось в контролируемых и валидированных аспетических условиях).

Цисатра химически нестабильна при разведении в лактатном растворе Рингера и 5 % растворе декстрозы. Поэтому данные растворы не должны применяться для разведения Цисатры.

Цисатра стабильна только в кислых растворах, поэтому его не следует смешивать в одном шприце или вводить одновременно через одну иглу с щелочными растворами (например, с тиопенталом натрия).

Препарат несовместим с кеторолаком, трометамолом или инъекционной эмульсией пропофола.

При введении в условиях, имитирующих инфузионную систему с Y-образным катетером, Цисатра совместим со следующими препаратам, обычно используемыми во время оперативного вмешательства: алфентанил гидрохлорид, дроперидолом, фентанила цитратом, мидазолама гидрохлоридом. При введении других препаратов через ту же иглу или канюлю, через которые вводился Цисатра, иглу и канюлю рекомендуется промывать достаточным количеством совместимого раствора для в/в введения (например, физиологическим раствором) после введения каждого препарата.

Если для инъекции Цисатры используется периферическая вена мелкого калибра, ее следует промыть после введения препарата совместимым раствором для в/в введения (например, физиологическим раствором).

Для установления частоты побочных реакций использовались данные клинических исследований.

Побочные реакции классифицированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Данные клинических исследований

Со стороны сердечно сосудистой системы: брадикардия - часто.

Со стороны сосудистой системы: гипонензия - часто, кожные покраснения - нечасто.

Со стороны респираторной системы и органов средостения: бронхоспазм - нечасто.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд - нечасто.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции - нечасто.

Отмечались анафилактические реакции разной степени тяжести у пациентов, получавших различные нейромускулярные блокирующие лекарственные средства. Тяжелые анафилактические реакции у пациентов, получавших Цисатру в сочетании с одним или несколькими анестетиками, отмечались редко.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: миопатия, мышечная слабость - очень редко.

Имеются данные о мышечной слабости и/или миопатии у пациентов, получавших длительное лечение миорелаксирующими лекарственными средствами в отделениях неотложной терапии. Большинство пациентов получали сопутствующее лечение кортикостероидами. Однако даже данные случаи происходили очень редко и их связь с применением Цисатры не установлена.

Повышенная чувствительность к цисатракурия безилату, атракурия безилату, бензолсульфоновой кислоте.

Симптомы

При передозировке ожидаемые симптомы обусловлены длительным параличом скелетной мускулатуры и его последствиями.

Лечение

Для восстановления адекватного спонтанного дыхания очень важно поддерживать вентиляцию легких и оксигенацию крови. Цисатракурия безилат не влияет на сознание, поэтому пациент должен находиться под воздействием седативных средств. При появлении признаков спонтанного восстановления его можно ускорить путем введения антихолинэстеразных средств.

Цисатракурий парализует дыхательную мускулатуру и другу скелетную мускулатуру, но не оказывает влияния на сознание и болевой порог. Цисатра должна применяться только под наблюдением медицинского персонала, знакомого с использованием нейромускулярных блокирующих лекарственных средств. В наличии медицинского учреждения должны находиться устройства для трахеальной интубации, вентиляции легких и оксигенации.

Особую осторожность следует соблюдать при введении цисатракурия безилата пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности на другие миорелаксанты, поскольку была выявлена высокая частота встречаемости перекрестной чувствительности (более 50%).

Цисатракурия безилат не обладает выраженными ваголитическими или ганглиоблокирующими свойствами, поэтому Цисатра не оказывает клинически значимого эффекта на ЧСС и не влияет на брадикардию, вызываемую многими средствами для анестезии или стимуляцией блуждающего нерва во время операции.

У пациентов с миастенией и другими формами нервно-мышечных заболеваний значительно повышена чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам. Рекомендуемая начальная доза Цисатры у таких пациентов не должна превышать 0,02 мг/кг.

Выраженные нарушения кислотного-щелочного равновесия и/или электролитного обмена могут повысить или снизить чувствительность пациентов к миорелаксантам.

Влияние цисатракурия безилата на пациентов со злокачественной гипертермией в анамнезе не изучалось.

Нет данных по применению Цисатры во время операций на сердце в условиях гипотермии (от 25° до 28°С). Необходимая для поддержания адекватной миорелаксации в этих условиях скорость инфузии Цисатры может быть значительно ниже (как и при использовании других миорелаксантов).

Влияние цисатракурия безилата на пациентов с ожогами также не изучалось. Однако при назначении таким пациентам цисатракурия безилата, как и других недеполяризующих миорелаксантов, необходимо иметь ввиду. большую величину дозы и меньшую продолжительность действия препарата у них. Цисатра является гипотоническим раствором и не должен вводиться в инфузионную систему, через которую осуществляется переливание крови.

Применение у пациентов в отделениях интенсивной терапии

Введение животным лауданозина (метаболита цисатракурия и атракурия) в высоких дозах ассоциировалось с транзиторной артериальной гипотензией и в некоторых случаях - с симптомами возбуждения коры головного мозга. У наиболее чувствительных видов животных симптомы введения лауданозина были схожими с таковыми у пациентов ОИТ после длительной инфузии атракурия.

Имеются отдельные сообщения о развитии судорог у пациентов в ОИТ, которые получали атракурия безилат или другие миорелаксанты. Данные пациенты обычно имели одно или несколько заболеваний, предрасполагающих к появлению судорог (например, черепно-мозговая травма, гипоксическая энцефалопатия, отек мозга, вирусный энцефалит, уремия), поэтому причинная связь развития судорог с лауданозином не установлена.

Данных по применению о беременных женщин нет. Потенциальный риск для людей неизвестен. Цисатра не должна применяться у беременных женщин. Влияние цисатракурия безилата на репродуктивную функцию не изучалось. Неизвестно, выделяется ли цисатракурия безилат или его метаболиты с грудным молоком у человека.

Цисатра всегда применяется в комбинации с анестетическими лекарственными средствами, поэтому в отношении этого пункта применяются общие требования к пациентам, перенесшим общую анестезию.

Многие лекарственные средства оказывают влияние на усиление и/или длительность действия не-поляризующих миорелаксантов, включая нижеприведенные.

Усиление эффекта

При совместном применении усиливают эффект миорелаксантов:

- средства для анестезии (энфлуран, изофлуран и галотан),

-  кетамин,

-  другие недеполяризующие миорелаксанты,

-  антибиотики (в т.ч. аминогликозиды, полимиксины, спектиномицин, тетрациклины, линкомицин и клиндамицин),

-  антиаритмики (включая пропранолол, блокаторы кальциевых каналов, лидокаин, прокаинамид и хинидин),

-  диуретики (в т.ч. фуросемид и, возможно, тиазиды, маннитол и ацетазоламид),

-  соли магния и лития,

-  ганглиоблокаторы (триметафан, гексаметоний).

В редких случаях некоторые препараты могут ухудшать течение или способствовать проявлению латентной миастении, а также вызывать миастенический синдром, и в результате может наблюдаться повышенная чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам. К подобным препаратам относят различные антибиотики, блокаторы бета-адренорецепторов (пропранолол, окспренолол), антиаритмические средства (прокаинамид, хинидин), противоревматические средства (хлорохин, D-пеницилламин), триметафан, хлорпромазин, стероиды, фенитоин и препараты лития.

Введение суксаметония с целью увеличения длительности нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами, может привести к длительной и сложной блокаде, которую бывает трудно устранить с помощью антихолинэстеразных средств.

Ослабление эффекта

Ослабляет эффект миорелаксантов предшествующее длительное применение фенитоина или карбамазепина.

Терапия антихолинэстеразными препаратами, часто использующимися для лечения болезни Альцгеймера, например, донепезилом, может укорачивать длительность нервно-мышечной блокады и ослаблять блокирующий эффект Цисатры.

Отсутствие эффекта

Предварительное введение суксаметония не оказывает влияния на длительность нервно-мышечной блокады, вызванной болюсным введением Цисатры, и не изменяет скорость инфузии препарата.

В защищенном от света месте при температуре 2°С-8°С. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности 2 года

Не применять после истечения срока годности.

По рецепту врача.

По 5 мл лекарственного средства во флаконах из светозащитного стекла класса I, укупореных бромбутиловой резиновой пробкой и обкатанных алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышечками "флип-офф".

По 1 флакону помещают вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку из картона.

Наименование и страна организации производителя

“Темис Медикаре Лимитед», Индия

Адрес места производства

Сектор 6А, Плот No. 16, 17 & 18, IIЕ, СИДКУЛ, Харидвар, Уттараханд - 249403, Индия.

Упаковщик/выпускающий контроль качества

ЗАО "ФАРМАТЕХ”, Республика Беларусь

Владелец регистрационного удостоверения

Медицинская ресурсная компания, Республика Беларусь.

Претензии по качеству принимает

ЗАО ’’ФАРМАТЕХ", Республика Беларусь