Треосульфан : инструкция по применению

ТРЕОСУЛЬФАН, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, один флакон содержит 5 г треосульфана.

После разведения 1 мл раствора содержит 50 мг треосульфана.

Треосульфан показан для паллиативной терапии распространенного эпителиального рака яичников после, по крайней мере, одной линии стандартной терапии.

Треосульфан в комбинации с флударабином показан как часть кондиционирующего лечения перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) у взрослых пациентов со злокачественными и незлокачественными заболеваниями, а также у детей старше одного месяца со злокачественными заболеваниями.

Режим дозирования

Взрослые

Дозировка

При эпителиальном раке яичников

Треосульфан в режиме монотерапии назначают в дозе 5-8 г/м².

Пациентам с такими факторами риска, как предшествующее лечение миелосупрессивными препаратами или лучевая терапия и плохое общее состояние, доза должна быть снижена до 6 г/м² или менее.

Терапия должна повторяться каждые три-четыре недели.

В сочетании с цисплатином Треосульфан следует вводить в дозе 5 г/м² с повторением циклов каждые 3-4 недели.

Продолжительность лечения

Всего проводится 6 курсов лечения треосульфаном.

В случае прогрессирующего заболевания и / или возникновения непереносимых побочных эффектов лечение должно быть прекращено.

Коррекция дозы

При снижении в предыдущем курсе терапии Треосульфаном количества лейкоцитов менее 1000/мкл и/или тромбоцитов менее 25000/мкл следующая доза треосульфана должна быть уменьшена на 1 г/м².

Не следует назначать лечение, если через три недели количество лейкоцитов составляет менее 3500/мкл или количество тромбоцитов менее 100000/мкл. Повторный анализ крови следует проводить через неделю, и лечение может быть возобновлено, если гематологические показатели удовлетворительные.

Если значения после этого все еще остаются неизменными, доза треосульфана должна быть уменьшена до 6 г/м² в случае монотерапии и до 3 г/м² в сочетании с цисплатином. Если во время лечения количество лейкоцитов не падает ниже 3500/мкл и/или количество тромбоцитов не падает ниже 100 000/мкл, доза в следующем курсе лечения может быть увеличена на 1 г/м²

Пожилые пациенты и пациенты с почечной недостаточностью

Треосульфан выводится через почки. У пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек следует проводить тщательный контроль показателей крови и в случае необходимости корректировать дозу.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) Применение Треосульфана должно контролироваться врачом, имеющим опыт проведения режимов кондиционирования с последующей аллоТГСК. Взрослым, со злокачественными заболеваниями, Треосульфан назначается в сочетании с Флударабином.

Рекомендуемая доза и схема:

• Треосульфан в дозе 10 г/м² площади поверхности тела (ППТ) в сутки в виде двухчасовой внутривенной инфузии, в течение трех дней (в -4, -3, -2 день) перед вводом стволовых клеток (день 0). Общая доза треосульфана составляет 30 г / м²;
• Флударабин 30 мг/м²ППТ в сутки в виде 0,5-часовой внутривенной инфузии, в течение пяти дней (в -6, -5, -4, -3, -2 день) перед вводом стволовых клеток (день 0).

Общая доза Флударабина составляет 150 мг/м²;

• Треосульфан следует вводить перед Флударабином в дни -4, -3, -2 (режим FT10).

Взрослые пациенты с доброкачественными заболеваниями

Треосульфан назначается в комбинации с Флударабином и Тиотепа или без Тиотепы. Рекомендуемая доза и схема:

• Треосульфан 14 г/м² площади поверхности тела (ППТ) в сутки в виде двухчасовой внутривенной инфузии, в течение трех дней (в -6, -5, -4 день) перед вводам стволовых клеток (день 0). Общая доза Треосульфана составляет 42 г/м²;
• Флударабин 30 мг/м² ППТ в сутки в виде 0,5-часовой внутривенной инфузии, в течение пяти дней (в -7, -6, -5, -4, -3 день) перед вводом стволовых клеток (день 0).

Общая доза Флударабина составляет 150 мг / м²;

• Треосульфан следует вводить перед Флударабином в дни -6, -5, -4 (режим FT14).
• Тиотепа 5 мг/кг два раза в сутки в день -2 до ввода стволовых клеток (день 0) в виде внутривенных инфузий в течение 2-4 часов.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется для пациентов пожилого возраста.

Почечная и печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется при легких или умеренных нарушениях, но Треосульфан противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты детского возраста

Треосульфан назначается в комбинации с Флударабином, с Тиотепой (усиленный режим; режим FT10-14TT) или без Тиотепы (режим FT10-14).

Рекомендуемая доза и схема:

• Треосульфан 10-14 г/м² площади поверхности тела (ППТ) в сутки в виде двухчасовой внутривенной инфузии, в течение трех дней (день -6, -5, -4) до ввода стволовых клеток (день 0).

Общая доза Треосульфана составляет 30-42 г /м²;

Дозу следует рассчитывать, исходя из ППТ пациента следующим образом.

 Флударабин 30 мг/м² ППТ в сутки в виде 0,5-часовой внутривенной инфузии, в течение пяти дней (в -7, -6, -5, -4, -3 день) перед вводом стволовых клеток (день 0).

Общая доза Флударабина составляет 150 мг/м²;

• Треосульфан следует назначать перед Флударабином;
• Тиотепа (усиленная схема приема 5 мг/кг два раза в сутки), в виде 2-4 часовых внутривенных инфузий в день -2 перед вводом стволовых клеток (день 0).

Безопасность и эффективность Треосульфана у детей в возрасте до 1 месяца не установлены.

Способ применения

При эпителиальном раке яичников

Треосульфан вводится внутривенно инфузионно в течение 15-30 минут.

Перед разведением лекарственного препарата или его введением необходимо принять соответствующие меры предосторожности. Инструкций по разведению лекарственного средства перед введением см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) Треосульфан предназначен для внутривенного введения в виде двухчасовой инфузии.

Перед разведением лекарственного препарата или его введением необходимо принять соответствующие меры предосторожности

При работе с Треосульфаном следует избегать вдыхания, контакта с кожей или слизистыми оболочками. Беременные женщины из медицинского персонала не должны допускаться до работы с цитотоксиками.

Внутривенное введение следует выполнять безопасным способом, чтобы избежать экстравазации (см. Раздел «особые указания и меры предосторожности»)

Инструкция по приготовлению раствора

Чтобы избежать проблем растворимости во время восстановления, следует учитывать следующие аспекты.

1. Растворитель, вода для инъекций, нагревают до 25-30° С (не выше!) с помощью водяной бани.
2. Флакон осторожно встряхивают, чтобы отделить порошок с внутренних стенок флакона. Эта процедура очень важна, поскольку при контакте с водой, порошок, находящийся на стенках флакона, может образовывать слипшуюся массу. В случае если это произошло, флакон нужно долго и энергично встряхивать.
3. Один конец двухсторонней канюли вводят в резиновую пробку флакона с водой. Другой конец канюли вводят во флакон с препаратом, при этом флакон должен быть в положении вверх дном. Затем полученную конструкцию переворачивают, чтобы вода перетекла во флакон с препаратом, затем флакон осторожно встряхивают. Следуя этим инструкциям, вся процедура приготовления раствора должна занимать не более 2 минут.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу.
• Повышенная чувствительность к активному веществу
• Выраженное и продолжительное угнетение костного мозга
• Беременность (см. раздел «фертильность, беременность и лактация»)
• Грудное вскармливание
• Активное неконтролируемое инфекционное
• Тяжелая сопутствующая сердечная, легочная, печеночная и почечная недостаточность
• Анемия Фанкони и другие нарушения системы репарации ДНК
• Применение живой вакцины

Также см. раздел «Особые указания и меры предосторожности».

Риск возникновения инфекций

При лечении Треосульфаном повышается риск развития инфекций (грибковых, вирусных и бактериальных).

Мукозиты

Мукозит полости рта (включая тяжелую степень тяжести) является очень частым осложнением при режиме кондиционирования на основе Треосульфана с последующей аллоТГСК (см. Раздел «нежелательные реакции»). Рекомендуется применять меры профилактики мукозита (например, местные противомикробные препараты, средства барьерной защиты, криотерапия и надлежащая гигиена полости рта).

Изменения со стороны крови и контроль за показателями крови

Миелосупрессия является дозолимитирующим побочным эффектом препарата Треосульфан и обычно является обратимой. Она проявляется снижением количества лейкоцитов и тромбоцитов, а также снижением уровня гемоглобина. Восстановление показателей количества лейкоцитов и тромбоцитов до первоначального уровня обычно происходит через 28 дней.

Поскольку угнетение функции костного мозга является кумулятивным, анализ крови следует проводить с более короткими интервалами, начиная с третьего курса лечения.

Это особенно важно, если треосульфан сочетается с другими видами терапии, которые подавляют функции костного мозга, такими как лучевая терапия.

Миелосупрессия

Глубокая миелосупрессия с панцитопенией - это желаемый терапевтический эффект режима кондиционирования на основе Треосульфана, наблюдаемый у всех пациентов. Поэтому рекомендуется частый контроль уровня эритроцитов до восстановления кроветворной системы. Во время фаз тяжелой нейтропении (средняя продолжительность нейтропенического периода 14-17,5 дней у взрослых и 21-24 дней у детей) повышается риск инфицирования. Поэтому следует рассмотреть возможность профилактического или эмпирического лечения (антибактериального, противовирусного, противогрибкового). Факторы роста (G-CSF, GM-CSF), уровень тромбоцитов и/или эритроцитов должны поддерживаться в соответствии с указаниями.

Риск развития опухолей

В течение длительной пероральной терапии Треосульфаном отмечено развитие острого нелимфоцитарного лейкоза у 8 пациентов (1.4% из 553 пациентов). Риск развития вторичных опухолей зависит от кумулятивной дозы треосульфана. Также сообщалось о единичных случаях миеломной болезни, миелопролиферативных заболеваний и миелодиспластического синдрома.

Риск развития вторичных злокачественных заболеваний

Вторичные злокачественные заболевания являются частыми осложнениями у пацитентов после аллоТГСК. Неизвестно насколько Треосульфан способствует возникновению вторичных злокачественных новообразований. Пациенту следует объяснить возможный риск развития вторичного злокачественного заболевания. На основе клинических данных Треосульфан был классифицирован. Международным агентством по изучению рака (IARC) как канцероген

Сердечно-сосудистая токсичность

Нельзя полностью исключить возможность развития кардиомиопатии на основании сообщения об одном случае данного сердечно-сосудистого осложнения.

Легочная токсичность

В случае развития аллергического альвеолита или легочного фиброза применение препарата Треосульфан следует прекратить.

Риск развития цистита

В связи с возможностью развития геморрагического цистита пациентам рекомендуется обильный прием жидкости в течение 24 ч после внутривенной инфузии.

Почечная недостаточность

Поскольку Треосульфан выводится почками, необходимо тщательно контролировать показатели крови у пациентов с почечной недостаточностью и соответствующим образом корректировать дозу (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Вакцинация живыми вакцинами

Цитотоксическая терапия может повышать риск генерализации инфекции после иммунизации живыми вакцинами. Поэтому вакцинация живыми вакцинами не должна проводиться пациентам, проходящим лечение препаратом Треосульфан.

Не рекомендуется одновременное использование живых аттенуированных вакцин. 

Экстравазация

Во время инфузии необходимо соблюдать осторожность и использовать безукоризненную технику введения, поскольку в результате экстравазации раствора Треосульфана в окружающие ткани могут возникать болезненные воспалительные реакции.

Предохранение от беременности

Женщинам детородного возраста во время лечения и шесть месяцев после окончания терапии треосульфаном следует использовать надежные методы контрацепции, (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»)

Фертильность

Треосульфан может снизить фертильность. Таким образом, мужчинам во время лечения и, как минимум, в течение 6 месяцев после его окончания необходимо применять надежные методы контрацепции, а также проконсультироваться по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за риска необратимого наступления бесплодия в результате лечения Треосульфаном.

Подавление функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы обычно возникают у пациентов женского пола в пременопаузе (см. Раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

Пациенты детского возраста

Судороги

Имеются отдельные сообщения о судорогах у детей (в возрасте <4 месяцев) с первичным иммунодефицитом после лечения Треосульфаном в сочетании с Флударабином или Циклофосфамидом. Поэтому у детей в возрасте до 4 месяцев следует контролировать наличие признаков неврологических побочных эффектов. Хотя не доказано, что причиной таких реакций является Треосульфан, можно рассмотреть возможность использования Клоназепама в качестве профилактических мер у детей младше 1 года.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Была обнаружена значительная связь между возрастом и токсическим поражением органов дыхания у пациентов детского возраста, получавших режим кондиционирования на основе Треосульфана. У детей младше одного года (в основном незлокачественные заболевания, особенно иммунодефицитные) возникало более сильное токсическое поражение органов дыхания III / IV степени, возможно, из-за легочных инфекций, которые уже присутствовали до начала лечения.

Пеленочный дерматит

Пеленочный дерматит может возникнуть у детей младшего возраста из-за выведения Треосульфана с мочой. Поэтому подгузники следует часто менять через 6-8 часов после каждой инфузии Треосульфана.

Экстравазация

Треосульфан рассматривается как раздражающее вещество. Необходимо использовать безукоризненную технику внутривенного введения. При подозрении на экстравазацию следует принять общие меры безопасности. Нет доказательств для рекомендации какая- либо конкретных мер.

Руководство по безопасному обращению с противоопухолевыми средствами:

1. Разведение препарата должно проводиться опытным персоналом.
2. Приготовление раствора должно проводиться в специально отведенном месте.
3. Необходимо использовать соответствующие защитные перчатки, маски и одежду.
4. Следует принять меры предосторожности, чтобы избежать случайного попадания лекарственного средства в глаза. В случае попадания раствора на кожу или в глаза пораженный участок следует промыть большим количеством воды или физиологическим раствором. Для снятия жжения кожи можно использовать мягкий крем. В случае поражения глаз следует обратиться к врачу.
5. Беременные женщины не должны работать с цитотоксическими препаратами.
6. При утилизации предметов (шприцев, игл и т. д.), используемых для разведения цитотоксических лекарственных средств, следует соблюдать надлежащие меры предосторожности.
7. Рабочая поверхность должна быть покрыта одноразовой абсорбирующей бумагой на пластиковой основе.
8. Используйте адаптер с насадкой Луер Лок для всех шприцов и систем. Рекомендуются ширококанальные иглы для минимизации давления и возможного образования аэрозолей. Для этой цели также можно использовать специальные вентиляционные иглы.

Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Как и в случае со всеми цитотоксическими веществами, следует соблюдать соответствующие меры предосторожности при работе с Треосульфаном.

Треосульфан используется для внутривенного вливания после растворения в 100 мл & воды для инъекций.

Разведенный раствор представляет собой прозрачный бесцветный раствор.

Осмотрите визуально перед использованием. Следует использовать только прозрачный раствор, не содержащий частиц.

Любой разведенный раствор, демонстрирующий наличие осадка, не должен использоваться и должен быть ликвидирован с учетом требований законодательства в отношении утилизации опасных отходов (см. ниже).

Только для одноразового, использования, утилизируйте любое неиспользованное содержимое.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

При обращении с Треосульфаном должны быть предприняты все меры предосторожности, необходимые при работе с цитотоксическими препаратами.

Руководство по безопасному обращению с противоопухолевыми средствами:

1. Разведение препарата должно проводиться опытным персоналом.
2. Растворы препарата необходимо готовить в специально предусмотренном для этого месте.
3. Персонал должен использовать подходящую защитную одежду, перчатки и маску.
4. Необходимо предпринять все меры предосторожности, чтобы избежать попадания препарата в глаза. При попадании раствора на кожу или в глаза, пораженную область следует промыть достаточным количеством воды или физиологическим раствором. Для лечения кратковременного жжения кожи можно использовать мягкий крем. В случае поражения глаз следует обратиться к врачу.
5. Беременные женщины не должны работать с цитотоксическими препаратами.
6. При утилизации вспомогательных средств, использованных для приготовления растворов цитотоксических препаратов (шприцы, иглы и др.) должны быть предприняты все необходимые меры предосторожности.
7. Рабочая поверхность должна быть покрыта специальной одноразовой адсорбирующей бумагой на пластиковой основе.
8. Необходимо использовать Луер Лок коннекторы для всех шприцов и систем. Рекомендуется использовать ширококанальные иглы, чтобы снизить давление и предотвратить образование аэрозоля. С этой целью можно также использовать специальные вентиляционные иглы.

У одного пациента наблюдалось снижение эффективности ибупрофена/хлорохина при одновременном приеме с Треосульфаном.

Взаимодействия Треосульфана при высоких дозах химиотерапии не наблюдалось.

Подробные исследования in vitro полностью не исключили потенциального взаимодействия между высокими концентрациями Треосульфана в плазме и субстратами CYP3A4, CYP2C19 или P-gp. Поэтому лекарственные препараты с узким терапевтическим окном (например, Дигоксин), которые являются субстратами для CYP3A4, CYP2C19 или P-gp, не следует назначать во время лечения Треосульфаном. Влияние Треосульфана на фармакокинетику Флударабина не известно.

Беременность

Данные о применении Треосульфана у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных недостаточны в отношении репродуктивной токсичности (см. Раздел «Клиническая эффективность и безопасность»). Треосульфан противопоказан во время беременности (см. Раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли Треосульфан в грудное молоко. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения Треосульфаном.

Женщины детородного возраста

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение первых шести месяцев после лечения.

Фертильность

Треосульфан может снизить фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам следует проконсультироваться по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за риска необратимого наступления бесплодия.

Известно, что Треосульфан как и другие алкилирующие кондиционирующие агенты может вызывать подавление функции яичников и аменорею с симптомами менопаузы у женщин в пременопаузе.

Тошнота и рвота могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Треосульфан оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортным средством и работу с механизмами. Вполне вероятно, что определенные побочные эффеткы вызванные применением Треосульфана, такие как тошнота, рвота или головокружение, могут влиять на способность управлять транспортным средством и работу с механизмами.

Эпителиальный рак яичников

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными эффектами при применении Треосульфана являются миелосупрессия и желудочно-кишечные расстройства. Обычно они носят легкий характер и быстро проходят после прекращения лечения Треосульфаном. Угнетение функции костного мозга является дозолимитирующим побочным эффектом препарата Треосульфан.

Таблица побочных реакций

Частота

Очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

В каждой группе побочные эффекты представлены по убыванию частоты возникновения.

Краткое описание профиля безопасности

Глубокая миелосупрессия / панцитопения является желаемым терапевтическим эффектом кондиционирующей терапии и наблюдается у всех пациентов. Количество эритроцитов обычно восстанавливается после ТГСК. Наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты (взрослые / дети) после режима кондиционирования на основе Треосульфана с последующей аллоТГСК включают инфекции (13,1% / 11,4%), желудочно-кишечные расстройства (тошноту [39,5% / 30,7%], стоматит [36,0% / 69,3%]) , рвота [22,5% / 43,2%], диарею [15,6% / 33,0%], боль в животе [10,4% /17%]), усталость (15,1% / 2,3%), фебрильную нейтропению (11,3% / 1,1%), отек (7,8% / 0%), сыпь (7,2% / 12,5%) и повышение уровня аланинтрансаминазы (ALT [5,1% / 9,1%]), аспартаттрансаминазы (AST [4,4% / 8,0%]), гамма-глутамилтрансферазы (γGT [3,7% / 2,3%]) и билирубина (18,8% / 5,7%).

Взрослые

Список побочных эффектов

Данные по частоте побочных эффектов, указанных в таблице ниже, получены из 5 клинических испытаний (включая в общей сложности 564 пациента), в которых исследовался Треосульфан в сочетании с Флударабином в режиме кондиционирования перед аллоТГСК у взрослых пациентов. Треосульфан вводили в дозе 10-14 г / м2 ППТ в течение 3 дней. Побочные эффекты перечислены ниже в соответствии с классами системных органов и частотой: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (не может быть оценено на основе имеющихся данных). В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

_а Клинически или микробиологически подтвержденная инфекция с нейтропенией 3 или

4 степени (абсолютное количество нейтрофилов [ANC] <1,0 х 10⁹ / л) и сепсис

_b Ацидоз может быть следствием высвобождения метансульфоновой кислоты в результате активации / расщепления Треосульфана в плазме.

_с Отчеты о случаях (> 2) после режима кондиционирования на основе Треосульфана, полученные из других источников

_d Бронзовая пигментация

_е Лихорадка при отсутствии нейтропении, где нейтропения определяется как ANC <1,0

х 10⁹ / л

Описание определенных побочных эффектов

Инфекции

Общая частота инфекций составила 13,1% (74/564). Наиболее частым типом была легочная инфекция (12/74 [16,2%]). Патогены включали бактерии (например, Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), вирусы (например, цитомегаловирус [CMV] вирус Эпштейна-Барра [EBV], герпес), a также грибы (например, Candida). Уровень инфицирования был самым низким у пациентов, получавших режим дозировки 10 г / м² Треосульфана в сутки, с -4 по -2 день (7,7%). Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

У одного из 564 взрослых пациентов (0,2%) развилось вторичное злокачественное новообразование (рак груди). Другими исследователями сообщалось еще о нескольких случаях вторичных злокачественных новообразований после режима кондиционирования на основе Треосульфана. После длительной терапии общепринятыми дозами перорального Треосульфана, у 1,4% из 553 пациентов с солидными опухолями наблюдался острый миелоидный лейкоз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нарушения со стороны крови наблюдались у 67 из 564 взрослых пациентов (11,9%). Наиболее частым побочным эффектом была фебрильная нейтропения (11,3%). Наименьшая частота побочного эффекта была отмечена при дозировке Юг/ м²/сут, с -4 по -2 день (4,1%). Средняя продолжительность нейтропении (25%/75% процентилей) составила 14 (12, 20) дней при дозе Треосульфана 10 г/м² и 17,5 (14,21) дней при дозе Треосульфана 14 г/м².

Нарушение со стороны сердца

Нарушения со стороны сердца наблюдались у 25 пациентов (4,4%). Наиболее частыми побочными эффектами были сердечные аритмии, например, фибрилляция предсердий (1,2%), синусовая тахикардия (0,9%), суправентрикулярная тахикардия (0,4%) и желудочковая экстрасистолия (0,4%). Отмечались единичные случаи остановки сердца, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Наименьшая частота сердечных расстройств наблюдалась при дозировке 10 г/м²/сут, с -4 по -2 день (2,7%).

Желудочно-кишечные расстройства

Желудочно-кишечные расстройства наблюдались у 357 пациентов (63,3%). Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота (39,5%), стоматит (36%), рвота (22,5%), диарея (15,6%) и боль в животе (10,4%). Наименьшая частота этих побочных эффетов наблюдалась при дозировке 10 г / м² в день, с -4 по -2 день (20,4%, 30,3%, 13,1%, 5,0% и 5,5% соответственно).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Общая частота веноокклюзионной болезни печени (ВОБ) составила 0,9% (5/564). ВОБ возникла только при дозировке Треосульфана 14 г / м² / сутки. Ни один из этих случаев не был смертельным или опасным для жизни.

Дети

Список побочных эффектов

Побочные эффекты, указанные в таблице ниже, получены в результате двух клинических испытаний (включая в общей сложности 88 пациентов; средний возраст 8 лет [диапазон 0-17 лет]), в которых Треосульфан в сочетании с Флударабином (и в основном с добавлением Тиотепы) применялся в режиме кондиционирования перед аллоТГСК у детей со злокачественными или доброкачественными заболеваниями. Треосульфан вводили в дозе 10-14 г/м² ППТ в течение трех дней.

Побочные реакции перечислены ниже по классам системных органов и по частоте: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко. (От > 1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

* См. Подробные разделы ниже

_а Сообщения о случаях (> 1) после режима кондиционирования на основе Треосульфана полученные из источников

_b Бронзовая пигментация

_c Лихорадка при отсутствии нейтропении, когда нейтропения определяется как ANC <1,0 х 10⁹/л

Описание отдельных побочных эффектов

Инфекции

Общая частота инфекций у 88 пациентов детского возраста составила 11,4% (10/88) и, таким образом, сравнима с частотой инфекций у взрослых пациентов. Частота была выше в детской возрастной группе 12-17 лет (6/35 [17.1%]) по сравнению с детьми| младшего возраста (4/53 [7,5%]).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая

кисты и полипы)

Другие исследователи сообщали о пяти случаях вторичного злокачественного новообразования (миелодиспластический синдром, острый лимфобластный лейкоз, саркома Юинга) после режима кондиционирования на основе Треосульфана. Все пять

пациентов детского возраста получали аллоТГСК для лечения первичного иммунодефицита, то есть заболеваний с повышенным риском развития неоплазий как таковых.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Средняя продолжительность нейтропении (25% / 75% перцентилей) составила 21 (16,26) дней у пациентов детского возраста со злокачественными заболеваниями и 24 (17, 26) дня у пациентов с доброкачественными заболеваниями.

Расстройства нервной системы

У одного из 88 пациентов детского возраста были зафиксированы судороги, связанные с инфекционным энцефалитом. В отчете из инициативного исследования, проведенного у детей с первичными иммунодефицитами, перечислены четыре случая возникновения судорог, после применения других схем кондиционирования на основе Треосульфана (см. Раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Случаи острой передозировки Треосульфана не известны, но возможно могут возникнуть такие побочные эффекты, как тошнота, рвота и гастрит. Длительное применение препарата или его чрезмерные терапевтические дозы могут вызвать угнетение функции костного мозга, которое иногда бывает необратимым. Лекарственный препарат следует отменить и провести переливание крови, а также провести общие поддерживающие мероприятия.

Основное токсическое действие Треосульфана - глубокая миеломаляция и панцитопения. Кроме того, может возникнуть ацидоз, кожная токсичность, тошнота, рвота и гастрит. В отсутствие трансплантации гемопоэтических стволовых клеток рекомендуемая доза Треосульфана будет представлять собой передозировку. Специфический антидот при передозировке Треосульфана не известен. Следует тщательно контролировать гематологическую картину и принимать интенсивные поддерживающие меры в соответствии с медицинскими показаниями.

Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые средства, алкилирующие вещества, алкилсульфонаты.

Код АТС: LOI АВ02

Механизм действия

Треосульфан является бифункциональным алкилирующим агентом, который продемонстрировал противоопухолевую активность при тестировании на опухолях у животных и в клинических исследованиях. Действие треосульфана in vivo основано на образовании эпоксидных соединений.

В условиях in vitro близких к физиологическим (pH 7.4; 37°С) треосульфан сначала переходит в моноэпоксидную, а затем в диэпоксидную форму (диэпоксибутан) с периодом полувыведения 2,2 ч.

Образующиеся эпоксиды взаимодействуют с нуклеофильными центрами ДНК и оказывают противоопухолевое действие посредством вторичных биологических механизмов. Важно, что в организме уже в моноэпоксидной форме треосульфан способен алкилировать нуклеофильные центры ДНК. Соединение фиксируется к этому центру посредством химической реакции до образования второго эпоксидного кольца.

Фармакодинамический эффект

Треосульфан обладает широкой противоопухолевой и противолейкозной активностью. Противоопухолевая активность была продемонстрирована в отношении трансплантированных лимфом / лейкозов, сарком и гепатом мышей и крыс, опухолевых ксенотрансплантатов человека, биопсий опухолей и клеточных линий человека. Треосульфан эффективен m vivo при внутрибрюшинном, внутривенном, а также пероральном введении.

Клиническая эффективность и безопасность

Эпителиальный рак яичников

Клиническая эффективность Треосульфана в комбинации с Цисплатином у пациентов с раком яичников была продемонстрирована в большом рандомизированном клиническом исследовании. В общей сложности 519 пациентов получали цисплатин (70 мг/м²) в комбинации с либо Треосульфаном (5 г/м²; режим ПТ), либо Циклофосфамидом (1 г/м²; режим ПЦ).

Оба режима назначались с 4-недельными интервалами. После наблюдения в среднем в течение 5 лет 366 пациентов (ПЦ: 179; ПТ: 187) можно было оценить на эффективность, а 290 пациентов (ПЦ: 135; ПТ: 155) - на безопасность.

Среднее время до прогрессирования (первичная конечная точка) было больше при использовании комбинации цисплатин / треосульфан (20,6 по сравнению с 15,1 месяцев); однако это различие не было статистически значимым (Р = 0,3).

Между обеими схемами лечения не было обнаружено никаких различий в показателях ответной реакции.

Общая выживаемость в группах лечения не отличалась (29,4 по сравнению с 33,5 месяцев; Р = 0,8). В группе ПЦ наблюдалось значительное увеличение выпадения волос (Р = 0,0001), в группе ПТ было больше лейкоцитопении (Р = 0,01). Качество жизни было лучше у пациентов, которых лечили по схеме, включавшей Треосульфан.

Эффективность внутривенного введения Треосульфана в качестве монотерапии (5-7 г/м²; каждые 4 недели) была продемонстрирована во время II фазы исследования у 88 пациентов, которые ранее проходили лечение (80 пациентов были доступны для оценки эффективности) по поводу запущенного рака яичников. Было 2 полных и 13 частичных реакций, что дало объективную частоту ответов 19%. Среднее время выживания среди пациентов, давших ответ на лечение, составило 41 месяц. У тридцати четырех процентов пациентов было стабильное заболевание со средней продолжительностью жизни 18 месяцев.

У 48 женщин с прогрессирующим заболеванием можно достичь уровня ответа 19% и стабильного заболевания у 31% в течение 12 месяцев после первичной терапии. Токсичные побочные эффекты были редкими и умеренными по интенсивности. Опасной для жизни миелосупрессии, резистентной к терапии рвоты и алопеции не наблюдалось.

Пациенты детского возраста

Эффективность и безопасность Треосульфана у пациентов детского возраста с опухолями не была установлена.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК)

В базовом исследовании III фазы, взрослые пациенты с острой миелоидной лейкемией (ОМЛ) или миелодиспластическим синдром (МДС) и повышенным риском для применения стандартной кондиционирующей терапии из-за более старшего возраста (> 50 лет) или имеющих сопутствующие заболевания (индекс коморбидности трансплантации гемопоэтических клеток [HCT-CI] оценка> 2) были рандомизированы для получения схемы кондиционирования с 3 Треосульфана в сочетании с Флударабином (FT10; n=220) или схемы с Бусульфаном для внутривенного введения (общая доза 6,4 мг/кг) в сочетании с Флударабином (FBN; n=240) с последующей ТГСК. 64% пациентов имели ОМЛ и 36% МДС. Средний возраст пациентов составлял 60 лет (от 31 до 70 лет); 25% пациентов были старше 65 лет. Первичной конечной точкой этого исследования была бессобытийная выживаемость (EFS) через 2 года. События определялись как рецидив заболевания, отказ трансплантата или смерть. Не меньшая эффективность FT 10 по сравнению с эталонным FB2 была статистически доказана (Рисунок 1).

 _a Скорректировано с учетом типа донора как фактора, и группы риска и центра как страта с использованием регрессионной модели Кокса.

_b Для проверки не меньшей эффективности Треосульфана в сравнении с Бусульфаном.

_c Для проверки превосходства Треосульфана над Бусульфаном.

Анализ EFS через 2 года для различных заранее определенных подгрупп (тип донора, группа риска, заболевание, возрастная группа, показатель HCT-CI, статус ремиссии на момент включения в исследование и различные комбинации этих параметров) всегда были в пользу режима с Треосульфаном (отношение рисков [HR] FT₁₀ по сравнению с FB2 <1), за одним исключением (группа риска I пациенты с МДС; HR 1,14 [95% ДИ 0,48, 2,63]).

Дальнейшие результаты приведены в Таблице 1.

Таблица 1: Результаты лечения за 24 месяца (Полный набор анализов)

Таблица 2: Кумулятивная заболеваемость БТПХ (Полный набор анализов)

Имеется ограниченная информация о режиме кондиционирования на основе Треосульфана (режим FT14 ± Тиотепа; см. Раздел «Способ применения и дозы») у взрослых пациентов с доброкачественными заболеваниями (NMD). Основными показаниями для алло-ТГСК с режимом кондиционирования с Треосульфаном у взрослых пациентов с NMD являются гемоглобинопатии (например, серповидноклеточная анемия, большая талассемия [ТМ]), первичный иммунодефицит, нарушение гемофагоцита, нарушение иммунной дисрегуляции и недостаточность костного мозга).

В одном исследовании 31 пациент с NMD получали лечение по схеме FT₁₄ плюс антитимоцитарный глобулин. Возраст пациентов варьировался от 0,4 до 30,5 лет, и у 29% показатель HCT-CI был> 2. У всех пациентов была проведена трансплантация, среднее время приживления нейтрофилов составило 21 (диапазон 12-46) день. Двухлетняя прогнозируемая общая выживаемость составила 90%. Полная ремиссия наблюдались у 28 пациентов (90%), оценка производилась на основании клинических данных и лабораторных анализов (Burroughs LM et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20 (12): 1996-2003).

Группа из Италии из 60 пациентов с ТМ (возрастной диапазон 1-37 лет, включая 12 влечение взрослых) получала по схеме FT₁₄ плюс Тиотепа. Всем пациентам была проведена трансплантация, кроме одного, который умер на 11-й день; среднее время восстановления нейтрофилов и тромбоцитов составляло 20 дней. При среднем сроке наблюдения 36 месяцев (диапазон 4-73) общая 5-летняя вероятность выживаемости составила 93% (95% ДИ 83-97%). Разницы в результатах между детьми и взрослыми не наблюдалось (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120 (2): 473-6).

Ретроспективное сравнение режима кондиционирования у взрослых пациентов на основе Треосульфана (n=16) и на основе Бусульфана (n=81) показало вполне сопоставимые показатели выживаемости (70,3 ± 15,1% против 69,3 ± 5,5%), в то время как риск острой РТПХ был ниже в группе, получавшей Треосульфан (отношение шансов 0,28; 95% ДИ 0,12-0,67; Р = 0,004) (Caocci G et al.; American Journal of Hematology 2017 92(12): 1303-1310).

Дети

Эффективность и безопасность режима кондиционирования на основе Треосульфана оценивалась у 70 пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ALL), AML, MDS или ювенильным миеломоноцитарным лейкозом (JMML), которые получали режим кондиционирования с Треосульфаном и Флударабином с (n=65) или без (n=5) Тиотепы (см. раздел «Способ применения и дозы»). 37 пациентов (52,9%) были младше 12 лет.

Ни у одного пациента не было первичного отторжения трансплантата, но у одного пациента с ОЛЛ наблюдалось вторичное отторжение трансплантата. Частота полного донорского химеризма составила 94,2% (90% CI 87,2-98,0%) в +28 день визита, 91,3% (90% CI 83,6-96,1%) в +100 день визита и 91,2% (90% CI 82,4-96,5%) в 12 месяца визита. Общая выживаемость через 12 месяцев составила 91,4% (90% CI 83,9-95,5%). В общей сложности 7 из 70 пациентов (10,0%) умерли, два пациента - от рецидива/прогрессирования, три пациента - в связи с трансплантацией и еще два пациента - по другим причинам. Отсутствие связанной с трансплантацией смертности до +100 дня после ТГСК (первичная конечная точка) составляет 98,6% (90% CI 93,4-99,7%), поскольку один из 70 пациентов умер по причине, связанной с трансплантацией / лечением, до +100 дня после ТГСК. Смертность, связанная с трансплантацией, через 12 месяцев составила 2,9% (90% CI 0,9-8,9%). У одиннадцати пациентов был рецидив / прогрессирование. Кумулятивная частота рецидивов / прогрессирования составила 15,7% (90% CI 8,6-22,9%) в +12 месяц.

В физиологических условиях (pH 7,4, температура 37 °C) Треосульфан самопроизвольно (неферментативно) превращается из фармакологически неактивного Треосульфана в активный промежуточный моноэпоксид и, в итоге, в L-диэпоксибутан с периодом полураспада 2,2 часа. Абсорбция

Оральная абсорбция треосульфана превосходна, биологическая доступность приближается к 100%.

После внутривенного введения пиковые уровни в плазме достигаются в конце введения инфузии. Максимальные уровни в плазме (среднее ± стандартное отклонение) у взрослых пациентов после 2-часовой внутривенной инфузии Треосульфана 10, 12 или 14 г / м² составили 306 ± 94 мкг / мл, 461 ± 102 мкг / мл и 494 ±126 мкг / мл. мл соответственно.

Распределение

После внутривенного введения Треосульфан быстро распределяется в организме.

Треосульфан не связывается с белками плазмы. Проникновение Треосульфана через гематоэнцефалический барьер весьма ограничено (см. Раздел «Клиническая эффективность и безопсность»). Объем распределения у взрослых пациентов составляет около 20-30 литров. Никакого накопления дозы при рекомендуемом ежедневном лечении в течение трех дней подряд не наблюдалось.

Биотрансформация

В физиологических условиях (pH 7,4, температура 37 °C) Треосульфан самопроизвольно (неферментативно) превращается из фармакологически неактивного треосульфана в активный промежуточный моноэпоксид и, в итоге, в L-диэпоксибутан.

В концентрациях до 100 рМ, Треосульфан не оказывал однозначного воздействия на активность CYP1А2, 2С9, 2С19, 2D6 или ЗА4 in vitro. Таким образом, маловероятно, что Треосульфан участвует или способствует потенциальным CYP450- опосредованным взаимодействиям in vivo.

Выведение

Концентрация Треосульфана в плазме крови снижается эдэдр^е^циально'о описывается процессом элиминации первого порядка, приведенным двухкомпонентной моделью.

Средний (± SD) конечный период полу выведения (ti/2 в) внутривенно введенного Треосульфана (8 г/м2) составляет 1,94±0,99 часа, при этом совокупная почечная элиминация неизмененного Треосульфана составляет около 25% (диапазон 5-49%).

Конечный период полувыведения (Т₁/₂₈) Треосульфана, вводимого внутривенно (до 47 г/м²), составляет примерно 2 часа. Приблизительно 25-40% дозы Треосульфана выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, почти 90% из которых - в течение первых 6 часов после приема.

Линейность / нелинейность

Регрессионный анализ площади под кривой (AUC₀-_∞) в сравнении с дозой Треосульфана показал линейную корреляцию.

Почечная и печеночная недостаточность

Фармакокинетические исследования Треосульфана у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью не проводились, поскольку такие пациенты обычно исключаются из аллоТГСК. Около 25-40% Треосульфана выводится с мочой; однако влияния функции почек на почечный клиренс Треосульфана не наблюдалось.

Дети

Обычный расчет дозы, основанный на ППТ, приводит к значительно более высокому воздействию (AUC) на детей младшего возраста и младенцев с низкой ППТ по сравнению с подростками или взрослыми. Следовательно, подбор дозы Треосульфана для пациентов детского возраста должно быть адаптировано к ППТ (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Средний очевидный конечный период полувыведения Треосульфана был сопоставим между различными возрастными группами и составлял от 1,3 до 1,6 часа.

Клиническая эффективность Треосульфана в комбинации с цисплатином у пациентов с раком яичников была продемонстрирована в большом рандомизированном клиническом исследовании. В общей сложности 519 пациентов были рандомизированы для получения цисплатина (70 мг/м²) в сочетании с либо треосульфаном (5 г/м²; режим ПТ), либо циклофосфамидом (1 г/м²; режим ПЦ).

Обе схемы лечения давали с 4-недельными интервалами. После медианного наблюдения в течение 5 лет 366 пациентов (ПЦ:179; ПТ: 187) можно было оценить на эффективность и 290 пациентов (ПЦ:135; ПТ: 155) на безопасность.

Медианное время до прогрессирования (первичная конечная точка) было больше при использовании комбинации цисплатин/треосульфан (20,6 в сравнении с 15,1 месяцев); однако это различие не было статистически достоверным (Р=0,3). Никаких различий в показателях ответа не было обнаружено между обеими схемами лечения. Общая выживаемость не отличалась между группами лечения (29,4 в сравнении с 33,5 месяцев; Р=0,8). В группе ПЦ наблюдалось достоверное увеличение выпадения волос (Р=0,0001), в группе ПТ - больше лейкоцитопении (Р=0,01). Качество жизни было лучше для пациентов, получавших схему, содержащую треосульфан. Эффективность внутривенного введения Треосульфана в качестве монотерапии (5-7 г/м²; каждые 4 недели) была продемонстрирована в исследовании II фазы на 88 пациентах, прошедших предварительное лечение (80 для оценки эффективности) с прогрессирующим раком яичников. Было 2 полных и 13 частичных ответа, что дало объективную частоту ответов 19%. Среднее время выживаемости среди пациентов, ответивших на лечение, составило 41 месяц. Тридцать четыре процента пациентов имели стабильное заболевание со средней продолжительностью жизни 18 месяцев. У 48 женщин с прогрессирующим заболеванием в течение 12 месяцев после первичной терапии можно было достичь уровня ответа 19% и стабильного заболевания у 31%. Токсичные побочные эффекты были редкими и умеренными по интенсивности. Опасной для жизни миелосупрессии, рвоты, резистентной к терапии, и алопеции не наблюдалось. Педиатрическая популяция. Эффективность и безопасность препарата Треосульфкй у педиатрических больных опухолями не была установлена.

Данные доклинической безопасности

В связи с алкилирующим механизмом действия, Треосульфан характеризуется как генотоксичное соединение с канцерогенным потенциалом. Специфические исследование токсического действия Треосульфана на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие на животных не проводились. Однако во время испытаний на хроническую токсичность у крыс были значительно нарушены сперматогенез и функция яичников. В опубликованных литературных данных сообщается о гонадотоксичности Треосульфана у самцов и самок мышей в препубертатном и пубертатном возрасте. Опубликованные данные о лечении мышей и крыс L-диэпоксибутаном (продуктом алкилирующего превращения Треосульфана) выявили нарушение фертильности, маточно-яичникового развития и развития спермы.

Исследования на неполовозрелых животных

В исследованиях токсичности на неполовозрелых крысах, Треосульфан вызывал незначительную задержку физического развития и задержку открытия влагалища у самок. У крыс наблюдалось очень низкое проникновение Треосульфана через гематоэнцефалический барьер. Концентрации Треосульфана в ткани мозга были на 95- 98% ниже, чем в плазме. Однако было обнаружено примерно в 3 раза более высокое воздействие в ткани мозга неполовозрелых крыс по сравнению с молодыми особями.

Острая токсичность

У мышей LD50 при пероральном приеме составляет 3360 мг треосульфана/кг массы тела, а при внутривенном введении LD50> 2500 мг Треосульфана / кг массы тела.

У крыс LD50 при пероральном приеме составляет 2575 мг треосульфана/ кг массы тела, а при внутрибрюшинном введении - LD50> 2860 мг Треосульфана/кг массы тела.

Подострая токсичность

У обезьян, получавших подрструю дозу (56-111 мг/кг/день), гематопоэтическая система была повреждена. При более высоких дозах (222-445 мг/кг/день) также отмечались диарея, анорексия и выраженная потеря веса.

Хроническая токсичность

Введение Треосульфана крысам в течение семи месяцев привело к снижению сперматогенеза у самцов и нарушениям цикла у самок. Все остальные органы оставались без изменений.

Канцерогенный и мутагенный потенциал

При длительной терапии пероральными дозами треосульфана у 1,4% пациентов наблюдалась острая нелимфатическая лейкемия.

Треосульфан, как и другие цитостатические агенты с алкилирующими свойствами, обладает мутагенной способностью. Поэтому пациенты детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения.

Репродуктивная токсичность

Треосульфан не был тестирован на репродуктивную токсичность в экспериментах на животных. Однако во время тестирования на хроническую токсичность у крыс определяли задержку сперматогенеза и отсутствие желтых тел, и фолликул.

Несовместимость

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство нельзя сочетать с другими лекарственными средствами.

Срок годности составляет 24 месяца

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Приготовленные растворы следует использовать немедленно.

Не хранить восстановленный или разбавленный продукт в холодильнике (2-8 °C), так как это может вызвать выпадение осадков. Растворы, имеющие любые признаки осадков, не должны использоваться.

По 5 г Треосульфана во флакон из прозрачного стекла вместимостью 100 мл, укупоренный бромбутиловой пробкой диаметром 20 мм, обкатанный обжимным колпачком с отрывной накладкой.

По рецепту.

Держатель регистрационного удостоверения

Emcure Pharmaceuticals Ltd («Эмкюр Фармасьютикалз Лтд»)

Юридический адрес: Эмкюр Хаус, Т-184, Корпорация промышленного развития штата

Махараштра, Бхосари, г. Пуна - 411026, Индия

Телефон: + 912027120084, 30610000, 40700000 Факс: 912030610111

Эл. почта: corporate@emcure.co.in

Веб-сайт:
www.emcure.co.in